1、.人类疾病的动物模型及应用人类疾病的动物模型及应用南方医科大学实验动物中心南方医科大学实验动物中心王玉珏王玉珏.一、人类疾病动物模型概念一、人类疾病动物模型概念 animal model of human diseases 指医学科学研究中所建立的具有人类疾病模指医学科学研究中所建立的具有人类疾病模拟性表现的动物实验对象和材料。拟性表现的动物实验对象和材料。 人类疾病动物模型是现代生物医学研究中极人类疾病动物模型是现代生物医学研究中极为重要的实验方法和手段。通过各种动物的生物为重要的实验方法和手段。通过各种动物的生物特征和疾病特点与人类疾病进行比较研究，有助特征和疾病特点与人类疾病进行比较研究
2、，有助于更方便、更有效地认识人类疾病的发生、发展于更方便、更有效地认识人类疾病的发生、发展规律和研究防治措施。规律和研究防治措施。.二、动物模型的现实意义二、动物模型的现实意义1. 1. 动物作为人类的替难者动物作为人类的替难者2. 2. 临床上少见的疾病可随时进行复制临床上少见的疾病可随时进行复制 3. 3. 缩短研究周期缩短研究周期, ,加速研究成果的出现加速研究成果的出现, ,减少患者的痛苦减少患者的痛苦 4. 4. 可以严格控制实验条件，实验结果可可以严格控制实验条件，实验结果可比性强比性强 5. 5. 可根据需要随时采集样品可根据需要随时采集样品 6. 6. 有助于全面认识疾病的本质
3、有助于全面认识疾病的本质 .二、动物模型的现实意义二、动物模型的现实意义1. 动物作为人类的替难者动物作为人类的替难者 三氯乙烯职业危害三氯乙烯职业危害 动物模型主要用于实验生理学、实验病理学动物模型主要用于实验生理学、实验病理学和实验治疗学（包括新药筛选）研究。和实验治疗学（包括新药筛选）研究。 .二、动物模型的现实意义二、动物模型的现实意义2. 临床上少见的疾病可随时进行复制临床上少见的疾病可随时进行复制 白化病白化病白血病白血病1010岁岁 2.28/102.28/10万万 全世界全世界 1/11/1万万遗遗 传传 病病 传传 染染 病病 代谢性疾病代谢性疾病内分泌疾病内分泌疾病血液性疾
4、病血液性疾病.二、动物模型的现实意义二、动物模型的现实意义3. 3. 缩短研究周期缩短研究周期, ,加速研究成果的出现加速研究成果的出现, ,减少减少患者的痛苦患者的痛苦 临床上发病率低、潜伏期长和病程长的疾病临床上发病率低、潜伏期长和病程长的疾病 4. 4. 可以严格控制实验条件，实验结果可比性强可以严格控制实验条件，实验结果可比性强 5. 5. 可根据需要随时采集样品可根据需要随时采集样品 6. 6. 有助于全面认识疾病的本质有助于全面认识疾病的本质 疾病的复杂性，病人的多样性疾病的复杂性，病人的多样性.三、动物模型的设计原则三、动物模型的设计原则 (一）相似性一）相似性 （二）重复性（二
5、）重复性（三）可靠性（三）可靠性 （四）适用性和可控性（四）适用性和可控性 （五）易行性和经济性（五）易行性和经济性.三、动物模型的设计原则三、动物模型的设计原则（一）相似性（一）相似性 复制人类疾病模型目的在于从中找出可以外推复制人类疾病模型目的在于从中找出可以外推, ,得得到可以应用于病人的有关规律。所以，复制的模型应尽到可以应用于病人的有关规律。所以，复制的模型应尽可能近似于人类疾病的情况。尽量寻找与人类疾病相同可能近似于人类疾病的情况。尽量寻找与人类疾病相同的动物自发性疾病。的动物自发性疾病。 自发性疾病动物模型种类有限，因此疾病动物模型自发性疾病动物模型种类有限，因此疾病动物模型需要
6、加以复制。必需选择合适的动物。需要加以复制。必需选择合适的动物。 . （二）重复性（二）重复性 理想的动物模型应该是规范化的，能够准确重复再现。理想的动物模型应该是规范化的，能够准确重复再现。 为了增强动物模型复制时的重复性，必须在动物品种、品系、为了增强动物模型复制时的重复性，必须在动物品种、品系、年龄、性别、体重、健康情况；实验方法步骤；药品生产厂家、年龄、性别、体重、健康情况；实验方法步骤；药品生产厂家、批号、纯度规格、给药剂型、剂量、途径、方法；麻醉、镇静、批号、纯度规格、给药剂型、剂量、途径、方法；麻醉、镇静、镇痛等用药情况；仪器型号、灵敏度、精确度；实验者操作技术镇痛等用药情况；仪
7、器型号、灵敏度、精确度；实验者操作技术熟练程度等等方面保持一致，因为一致性是重现性的可靠保证。熟练程度等等方面保持一致，因为一致性是重现性的可靠保证。 三、动物模型的设计原则三、动物模型的设计原则 （三）可靠性（三）可靠性 复制的动物模型要求可靠地反映人类疾病，即可特异地、可靠复制的动物模型要求可靠地反映人类疾病，即可特异地、可靠地反映某种疾病或某种机能、代谢、结构变化，具备该种疾病的主地反映某种疾病或某种机能、代谢、结构变化，具备该种疾病的主要症状和体征，经一系列方法得到证实。要症状和体征，经一系列方法得到证实。.（四）适用性和可控性（四）适用性和可控性 复制时应尽量考虑到今后临床应用和便于
8、控制其疾病的发展，复制时应尽量考虑到今后临床应用和便于控制其疾病的发展，以利于研究的开展。以利于研究的开展。 三、动物模型的设计原则三、动物模型的设计原则（五）易行性和经济性（五）易行性和经济性 灵长类动物与人在许多方面最相似灵长类动物与人在许多方面最相似 ，疾病动物模型效果，疾病动物模型效果好，但其来源较困难，且价格昂贵。好，但其来源较困难，且价格昂贵。 小鼠、大鼠等遗传背景明确，微生物等级可控，模型性状小鼠、大鼠等遗传背景明确，微生物等级可控，模型性状显著且稳定，年龄、性别、体重容易保持一致，价格低来源数显著且稳定，年龄、性别、体重容易保持一致，价格低来源数量有保证，便于饲养管理等优点，故
9、应尽量选用。量有保证，便于饲养管理等优点，故应尽量选用。 .四、动物模型的设计的注意事项四、动物模型的设计的注意事项( (一一) )注意模型要尽可能再现所要求的人类疾病注意模型要尽可能再现所要求的人类疾病 （二）注意所选用动物的实用价值（二）注意所选用动物的实用价值 （三）注意环境因素对模型动物的影响（三）注意环境因素对模型动物的影响( (四四) )不能盲目地使用近交系动物不能盲目地使用近交系动物, ,不然会导致不能不然会导致不能控制的因素进入实验控制的因素进入实验 （五）动物进化程度高并不意味着所有器官和功（五）动物进化程度高并不意味着所有器官和功能接近于人的程度能接近于人的程度 （六）正确
10、地评估动物疾病模型（六）正确地评估动物疾病模型 .四、动物模型的设计的注意事项四、动物模型的设计的注意事项( (一一) )注意模型要尽可能再现所要求的人类疾病注意模型要尽可能再现所要求的人类疾病 从研究目的出发从研究目的出发, ,充分了解所需动物模型的全部信息充分了解所需动物模型的全部信息: :诱发条诱发条件、宿主特征、疾病表现和发病机制，由此分析是否得到预件、宿主特征、疾病表现和发病机制，由此分析是否得到预期的结果。期的结果。 诱发动脉粥样硬化时，草食类动物兔需要的胆固醇剂量比人高得多，诱发动脉粥样硬化时，草食类动物兔需要的胆固醇剂量比人高得多，而且病变部位不出现在主动脉弓。病理表现为纤维组
11、织和平滑肌增生为而且病变部位不出现在主动脉弓。病理表现为纤维组织和平滑肌增生为主，可有大量泡沫样细胞形成斑块，这与人类的情况差距较大。主，可有大量泡沫样细胞形成斑块，这与人类的情况差距较大。 要避免选用与人类对应器官相似性很小的动物疾病作为要避免选用与人类对应器官相似性很小的动物疾病作为模型材料。模型材料。为了增加所复制动物疾病模型与人类疾病的相似性，应尽为了增加所复制动物疾病模型与人类疾病的相似性，应尽量选用各种敏感动物与人类疾病相应的动物模型。量选用各种敏感动物与人类疾病相应的动物模型。 .四、动物模型的设计的注意事项四、动物模型的设计的注意事项（二）注意所选用动物的实用价值（二）注意所选
12、用动物的实用价值 模型应适用于使用，容易复制，实验中便于操作和采集模型应适用于使用，容易复制，实验中便于操作和采集各种标本。同时首选较熟悉而便于饲养的动物作研究对各种标本。同时首选较熟悉而便于饲养的动物作研究对象，这样无需特殊的饲养设施和转运条件，经济上和技象，这样无需特殊的饲养设施和转运条件，经济上和技术上容易得到保证。术上容易得到保证。 动物来源必须充足，选用多胎分娩的动物对扩大样本和动物来源必须充足，选用多胎分娩的动物对扩大样本和重复实验是有益的。尤其对慢性疾病模型来说，动物须重复实验是有益的。尤其对慢性疾病模型来说，动物须有一定的生存期，便于长期观察使用，有一定的生存期，便于长期观察使
13、用，以免模型完成时以免模型完成时动物已频于死亡或毙于并发症。动物已频于死亡或毙于并发症。 复制模型时必须注意动物种群的选择，复制模型时必须注意动物种群的选择，要了解各类动物要了解各类动物种群的特点和对复制动物的影响。种群的特点和对复制动物的影响。 .四、动物模型的设计的注意事项四、动物模型的设计的注意事项（三）注意环境因素对模型动物的影响（三）注意环境因素对模型动物的影响 复制模型的成败往往与环境的改变有密切关系。拥挤、复制模型的成败往往与环境的改变有密切关系。拥挤、饮食改变、过度光照、噪音、屏障系统的破坏等，任何一项被饮食改变、过度光照、噪音、屏障系统的破坏等，任何一项被忽视都可能给模型动物
14、带来严重影响。除此以外，复制过程中忽视都可能给模型动物带来严重影响。除此以外，复制过程中固定、出血、麻醉、手术、药物和并发症等处理不当，同样会固定、出血、麻醉、手术、药物和并发症等处理不当，同样会产生难以估量的恶果。因此，要求尽可能使模型动物处于最小产生难以估量的恶果。因此，要求尽可能使模型动物处于最小的变动和最少的干扰之中。的变动和最少的干扰之中。 氨气增多，引起氨气增多，引起呼吸道疾病、鼻呼吸道疾病、鼻炎、中耳炎等。炎、中耳炎等。动物机体生理现动物机体生理现象周期发生改变象周期发生改变产仔率产仔率，泌乳量，泌乳量，或听，或听源性痉挛源性痉挛.国外常用两种近交系的杂交一代（国外常用两种近交系
15、的杂交一代（F1F1）作为模型。）作为模型。 优点：个体间均一性好，实验的耐受性强，弥补了近交优点：个体间均一性好，实验的耐受性强，弥补了近交系的不足；系的不足； 缺点：不一定保持原近交系所有的特性。缺点：不一定保持原近交系所有的特性。 除近交系、杂交一代外，封闭群动物（远交系）的遗传除近交系、杂交一代外，封闭群动物（远交系）的遗传特性及反应性也相对稳定特性及反应性也相对稳定, ,其生活力强其生活力强, ,繁殖率高、抗病力强、繁殖率高、抗病力强、可以大量生产，但个体间的重复性和一致性没有近交系和可以大量生产，但个体间的重复性和一致性没有近交系和F1F1代动物好。代动物好。四、动物模型的设计的注
16、意事项四、动物模型的设计的注意事项( (四四) )不能盲目地使用近交系动物不能盲目地使用近交系动物,不然会导致不能控制不然会导致不能控制 的因素进入实验的因素进入实验 近交系特点近交系特点: :遗传物质纯合度高，稳定。遗传物质纯合度高，稳定。.四、动物模型的设计的注意事项四、动物模型的设计的注意事项（五）动物进化程度高并不意味着所有器官和功（五）动物进化程度高并不意味着所有器官和功能接近于人的程度能接近于人的程度 复制动物模型时，在条件允许的情况下，应尽量考虑选用与复制动物模型时，在条件允许的情况下，应尽量考虑选用与人相似、进化程度高的动物作模型。但不能因此就认为进化程度人相似、进化程度高的动
17、物作模型。但不能因此就认为进化程度越高等的动物其所有器官和功能越接近于人。越高等的动物其所有器官和功能越接近于人。 例如，非人灵长类诱发动脉粥样硬化时，病变部位经常在小例如，非人灵长类诱发动脉粥样硬化时，病变部位经常在小动脉、即使出现在大动脉也与人类分布不同动脉、即使出现在大动脉也与人类分布不同。而有报道用鸽作。而有报道用鸽作这这类模型时，胸主动脉出现的黄斑面积可达类模型时，胸主动脉出现的黄斑面积可达10%，镜下变化与人，镜下变化与人也也比较相似，因此也广泛被研究者使用。比较相似，因此也广泛被研究者使用。 .四、动物模型的设计的注意事项四、动物模型的设计的注意事项（六）正确地评估动物疾病模型（
18、六）正确地评估动物疾病模型 1.1.没有一种动物模型能完全复制人类疾病真实情况，没有一种动物模型能完全复制人类疾病真实情况，动物毕竟不是人体的缩影。动物毕竟不是人体的缩影。2.2.模型实验只是一种间接性研究，只可能在一个局部模型实验只是一种间接性研究，只可能在一个局部或几个方面与人类疾病相似。因此，模型实验结论的或几个方面与人类疾病相似。因此，模型实验结论的正确性只是相对的，最终必须在人体身上得到验证。正确性只是相对的，最终必须在人体身上得到验证。3.3.复制过程中一旦出现与人类疾病复制过程中一旦出现与人类疾病不同的情况，必须不同的情况，必须分析其分岐范围和程度，找到相平分析其分岐范围和程度，
19、找到相平行的共同点，正确行的共同点，正确评估哪些是有价值的。评估哪些是有价值的。 .五、疾病模型复制前的准备工作五、疾病模型复制前的准备工作1 1、提前预定实验动物。购买的动物必须符合实验要求、提前预定实验动物。购买的动物必须符合实验要求 （品种、品系、性别、年龄、体重和数量等）。（品种、品系、性别、年龄、体重和数量等）。2 2、必须留出必要的检疫期以确定动物的健康状况。、必须留出必要的检疫期以确定动物的健康状况。3 3、实验前要做充分的准备：如试剂的购买，实验技术、实验前要做充分的准备：如试剂的购买，实验技术 联系，预实验等。联系，预实验等。.不同物种不同给药途径下常用给药量不同物种不同给药
20、途径下常用给药量(最大给药体积最大给药体积)皮下皮下腹腔腹腔大鼠大鼠小鼠小鼠猕猴猕猴 绒绒(美洲产小型长尾猴美洲产小型长尾猴) .不同物种重复静脉给药体积不同物种重复静脉给药体积( (最大给药体积最大给药体积) ).实验动物循环血量实验动物循环血量取血量上限及恢复时间取血量上限及恢复时间.不同实验动物血液总量表不同实验动物血液总量表不同实验动物多次采血方法举例不同实验动物多次采血方法举例食蟹猴食蟹猴颈静脉颈静脉股动脉股动脉前肢外前肢外侧静脉侧静脉.六、动物模型的分类六、动物模型的分类按产生原因分类按产生原因分类 自发性动物模型（自发性动物模型（Spontaneous animal modelS
21、pontaneous animal model） 诱发性动物模型（诱发性动物模型（experimental animal modelexperimental animal model） 阴性动物模型（阴性动物模型（negative animal modelnegative animal model） 孤立动物模型（孤立动物模型（orphan animal modelorphan animal model） 按系统范围分类按系统范围分类 疾病的基本病理过程动物模型疾病的基本病理过程动物模型 各系统疾病动物模型各系统疾病动物模型 按模型种类分类按模型种类分类 按中医药体系分类按中医药体系分类 .
22、指实验动物未经任何人工处置，在自然条件下所发生的疾指实验动物未经任何人工处置，在自然条件下所发生的疾病或由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物疾病或由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物疾病模型。自发性动物模型以肿瘤和遗传疾病居多。病模型。自发性动物模型以肿瘤和遗传疾病居多。 自发性动物模型自发性动物模型概念：概念：优点：优点： 疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，均是在自疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，均是在自然条件下发生的疾病，应用价值很高。然条件下发生的疾病，应用价值很高。 举例：举例：自发性高血压大鼠自发性高血压大鼠 中国地鼠自发性真性糖尿病中国地鼠自发
23、性真性糖尿病小鼠各种自发性肿瘤小鼠各种自发性肿瘤 山羊家族性甲状腺肿山羊家族性甲状腺肿 .诱发性动物模型（一）诱发性动物模型（一） 指用物理的、化学的或生物的致病因素作用于动物指用物理的、化学的或生物的致病因素作用于动物, ,造成造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病引起的功能、代谢或形态结构方面的病变，即人为地诱发动引起的功能、代谢或形态结构方面的病变，即人为地诱发动物产生类似人类某种疾病。物产生类似人类某种疾病。 概念：概念：优点：优点： 制作方法简便制作方法简便, ,实验条件比较简单实验条件比较简单, ,其它因素容易控
24、制其它因素容易控制, ,在在短时间内可以复制大量的动物模型。短时间内可以复制大量的动物模型。缺点：缺点：诱发动物模型与人类自然产生的疾病在某些方面存在差异。诱发动物模型与人类自然产生的疾病在某些方面存在差异。.生物因素生物因素物理因素物理因素化学因素化学因素用细菌、细胞、病毒和寄生虫等作为致病原。用细菌、细胞、病毒和寄生虫等作为致病原。了解动物与人在疾病易感性和临床表现方面了解动物与人在疾病易感性和临床表现方面的差异。的差异。通过机械力、气压变动、温度变化或放射通过机械力、气压变动、温度变化或放射线复制相应动物模型。线复制相应动物模型。参照模型设计要求，注意不同对象应采用参照模型设计要求，注意
25、不同对象应采用不同刺激强度、频率和作用时间。不同刺激强度、频率和作用时间。采用直接或间接方法致动物组织器官或全采用直接或间接方法致动物组织器官或全身损害。身损害。诱发性动物模型（二）诱发性动物模型（二）.诱发性动物模型（三）诱发性动物模型（三）烧伤动物模型烧伤动物模型制作方法：制作方法：选用选用5kW5kW的溴钨的溴钨灯，直径灯，直径15cm15cm的聚焦镜，灯的聚焦镜，灯心与烧伤部位距离心与烧伤部位距离70cm70cm，使，使用犬或大鼠烧伤时，烧前先用犬或大鼠烧伤时，烧前先预热灯丝预热灯丝20s20s，然后再进行，然后再进行烧伤。注意再预热期间需要烧伤。注意再预热期间需要石棉板屏蔽烧伤野，烧
26、伤完石棉板屏蔽烧伤野，烧伤完毕 后 立 即 去 掉 石 棉 板 。毕 后 立 即 去 掉 石 棉 板 。原原 理：理：利用溴钨灯焦点热源，模拟核爆炸情况下利用溴钨灯焦点热源，模拟核爆炸情况下 的光辐射烧伤。的光辐射烧伤。.闪光灯闪光灯作用时作用时间（间（s） 光冲量光冲量 （J）烧伤程度烧伤程度病理变化和转归病理变化和转归358.78614.225I度烧伤度烧伤伤及表皮层，局部红斑，无水肿，软，无伤及表皮层，局部红斑，无水肿，软，无痂皮形成。痂皮形成。46天红斑消失而痊愈。天红斑消失而痊愈。5714.22520.88浅浅II度烧伤度烧伤伤及真皮浅层，形成白色透红的痂皮，软，伤及真皮浅层，形成白
27、色透红的痂皮，软，有水肿，无水泡，有水肿，无水泡，4天内水肿消退，天内水肿消退，6天开天开始痂皮溃破脱落，液体渗出，创面淡红湿始痂皮溃破脱落，液体渗出，创面淡红湿润呈细筛状，润呈细筛状，9天出现新生上皮生长，天出现新生上皮生长，15天左右痊愈。天左右痊愈。101528.4543.09深深II度烧伤度烧伤伤及真皮深层，痂皮为黄白色，牛皮纸样伤及真皮深层，痂皮为黄白色，牛皮纸样感，明显水肿。感，明显水肿。23天水肿消退，天水肿消退，8天出天出现小脓炮，现小脓炮，10天痂皮开始溃破脱落，创面天痂皮开始溃破脱落，创面鲜红湿润呈粗筛状，鲜红湿润呈粗筛状，18天左右创缘长出新天左右创缘长出新生上皮。生上皮
28、。153043.0985.77III度烧伤度烧伤伤及真皮深层，焦痂为灰黄或灰黑色，呈伤及真皮深层，焦痂为灰黄或灰黑色，呈皮革样感，痂下水肿明显，皮革样感，痂下水肿明显， 10天痂皮开天痂皮开始溃破脱落，创面呈淡红。始溃破脱落，创面呈淡红。可观察到烧伤皮肤可观察到烧伤皮肤收缩现象收缩现象不同烧伤程度动物模型制作的方法的比较不同烧伤程度动物模型制作的方法的比较.阴性动物模型（阴性动物模型（negative animal modelnegative animal model） 指不指不能复制某些疾病的动物品系或品种。也就是说一能复制某些疾病的动物品系或品种。也就是说一定的刺激或处理对一些实验动物产生
29、效应，但对定的刺激或处理对一些实验动物产生效应，但对另外的实验动物却没有反应，这些对刺激或处理另外的实验动物却没有反应，这些对刺激或处理不起反应的动物称为阴性动物模型。在某些研究不起反应的动物称为阴性动物模型。在某些研究领域，这种非致敏机制很具有试验和研究价值。领域，这种非致敏机制很具有试验和研究价值。 孤立动物模型（孤立动物模型（orphan animal modelorphan animal model） 指某种指某种疾病最初在一些动物身上发现并被研究，但到目疾病最初在一些动物身上发现并被研究，但到目前为止在人类体内无法证实。前为止在人类体内无法证实。 如哺乳动物上皮乳头瘤和如哺乳动物上皮
30、乳头瘤和MareksMareks病病 .按中医药体系分类按中医药体系分类 独特的理论体系：独特的理论体系：“辨证论治辨证论治”；独特的评价标准：证、病、症；独特的评价标准：证、病、症；独特的处置措施：中药、针灸、养生措施；独特的处置措施：中药、针灸、养生措施；独特的观察指标：舌、脉、汗、神、色；独特的观察指标：舌、脉、汗、神、色；独特的认识特色：审证求因。独特的认识特色：审证求因。 自然病态性动物模型或证候纯系动物模型自然病态性动物模型或证候纯系动物模型 自然衰老肾虚状态模型等。自然衰老肾虚状态模型等。单纯的中医证候动物模型单纯的中医证候动物模型 脾虚证动物模型、肾阳虚证动物模型、血瘀证动物模
31、型等。脾虚证动物模型、肾阳虚证动物模型、血瘀证动物模型等。病证结合的动物模型病证结合的动物模型 肝郁型胃溃疡动物模型、肾血管性高血压血瘀证动物模型、肝郁型胃溃疡动物模型、肾血管性高血压血瘀证动物模型、溃疡性结肠炎脾虚证动物模型等。溃疡性结肠炎脾虚证动物模型等。状态反应性动物模型状态反应性动物模型 中医中医“怒伤肝怒伤肝”动物模型、动物模型、“恐伤胃恐伤胃”动物模动物模型型.非啮齿类动物非啮齿类动物啮齿类动物啮齿类动物.常见的动物模型常见的动物模型心肌梗塞动物模型心肌梗塞动物模型 高血压病动物模型高血压病动物模型高血脂和动脉粥样硬化动物模型高血脂和动脉粥样硬化动物模型 支气管哮喘动物模型支气管哮
32、喘动物模型糖尿病动物模型糖尿病动物模型肺水肿动物模型肺水肿动物模型.心肌梗塞动物模型心肌梗塞动物模型 正常人心脏示意图正常人心脏示意图心肌梗塞后心脏示意图心肌梗塞后心脏示意图原原 理理 心肌梗塞的范围取决于阻塞动脉的大小和侧支循环的状况。一般来说，左心肌梗塞的范围取决于阻塞动脉的大小和侧支循环的状况。一般来说，左冠状动脉阻塞引起左室侧壁和近心尖的左室前壁、心室间隔前部和前外乳头肌冠状动脉阻塞引起左室侧壁和近心尖的左室前壁、心室间隔前部和前外乳头肌的梗塞；左回旋支的阻塞引起左室侧壁和近心底部左室后壁的梗塞；右冠状动的梗塞；左回旋支的阻塞引起左室侧壁和近心底部左室后壁的梗塞；右冠状动脉的阻塞引起心
33、室后底部、心室间隔后部和房室结的梗塞。脉的阻塞引起心室后底部、心室间隔后部和房室结的梗塞。 .心肌梗塞动物模型心肌梗塞动物模型 方法种类方法种类动物要求动物要求优缺点优缺点结扎法结扎法 成年犬成年犬家兔家兔 能确切闭塞冠脉，缺血部位和面积及其表现，与人类发病情况很类似。能确切闭塞冠脉，缺血部位和面积及其表现，与人类发病情况很类似。适用于急性心肌梗塞发展和转归，常用于心泵衰竭的发生；心源性休适用于急性心肌梗塞发展和转归，常用于心泵衰竭的发生；心源性休克的发生发展；心律失常的出现；缩小梗塞范围的药物治疗；外科手克的发生发展；心律失常的出现；缩小梗塞范围的药物治疗；外科手术治疗心肌梗塞；局部心肌的代
34、谢、血流、心电变化和心肌力学等研术治疗心肌梗塞；局部心肌的代谢、血流、心电变化和心肌力学等研究。究。堵堵塞塞法法 微珠堵塞法微珠堵塞法 家犬家犬 克服开胸结扎法造成创伤大、死亡率高的缺点，方法简便，手术创伤克服开胸结扎法造成创伤大、死亡率高的缺点，方法简便，手术创伤少，定位也十分准确，动物处于较少的生理扰乱下，实验动物恢复迅少，定位也十分准确，动物处于较少的生理扰乱下，实验动物恢复迅速，死亡率少于速，死亡率少于10%10%。能在阻断冠状动脉的同时，便可根据实验要求。能在阻断冠状动脉的同时，便可根据实验要求立即进行各种实验。气囊堵塞法还可满足缺血立即进行各种实验。气囊堵塞法还可满足缺血- -再灌
35、注的要求。再灌注的要求。 汞堵塞法汞堵塞法 气囊堵塞法气囊堵塞法 药物法药物法（异丙基肾上（异丙基肾上腺素腺素 ）家兔家兔 用药量愈大病变愈明显，用药量愈大病变愈明显，10mg/kg10mg/kg体重体重iviv或或20mg/kg20mg/kg体重体重ipip可造成明显可造成明显的心肌病变，有利于物理及药物治疗后病变恢复的形态学、组织化学、的心肌病变，有利于物理及药物治疗后病变恢复的形态学、组织化学、心电图和酶学指标观察。所致家兔实验性心肌损害多为弥漫性，以心心电图和酶学指标观察。所致家兔实验性心肌损害多为弥漫性，以心内膜下病变为主，故心电图内膜下病变为主，故心电图Q Q波缺如，仅表现波缺如，
36、仅表现R R波波幅进行性下降，波波幅进行性下降，T T波倒置但缺少急性心内膜下梗塞的深倒置，双肢对称顶点变锐并呈箭波倒置但缺少急性心内膜下梗塞的深倒置，双肢对称顶点变锐并呈箭头状的头状的T T波。静脉用药较腹腔用药的动物，波。静脉用药较腹腔用药的动物，R R波波幅及波波幅及T T波改变明显。波改变明显。同样给药途径，剂量愈大，上述改变愈明显。同样给药途径，剂量愈大，上述改变愈明显。血栓形成法血栓形成法 犬犬用钢丝破坏冠脉内膜，冠脉腔内放置钢丝和使冠脉局部狭窄以形成湍用钢丝破坏冠脉内膜，冠脉腔内放置钢丝和使冠脉局部狭窄以形成湍流三种手段同时使用，使血小板激活，聚集增高，并大量合成和释放流三种手段
37、同时使用，使血小板激活，聚集增高，并大量合成和释放血栓素血栓素A2A2（TXA2TXA2），使冠脉血栓迅速形成，最后发生急性心肌梗塞。），使冠脉血栓迅速形成，最后发生急性心肌梗塞。最常用最常用同时结扎几处冠脉分支，同时结扎几处冠脉分支，避免结扎冠状动脉主干避免结扎冠状动脉主干造成死亡率增高造成死亡率增高 .高血压病动物模型（高血压病动物模型（animal model of hypertensionanimal model of hypertension） 种类种类机理机理特点特点肾动脉狭肾动脉狭窄性高血窄性高血压模型压模型 肾动脉狭窄肾动脉狭窄肾脏缺血肾脏缺血肾小球旁器肾小球旁器分泌肾素分泌肾
38、素血管紧张素血管紧张素全身小全身小动脉的痉挛，血压持续增高动脉的痉挛，血压持续增高血压升高明显、持久而恒定，较易反映出药物血压升高明显、持久而恒定，较易反映出药物的降压作用；形成高血压所需时间较短，工作的降压作用；形成高血压所需时间较短，工作量较小量较小. . 肾外 包 扎肾外 包 扎性高 血 压性高 血 压模型模型肾外异物包扎肾外异物包扎肾周围炎肾周围炎 肾外形成肾外形成纤维素性鞘膜，压迫肾实质造成肾组纤维素性鞘膜，压迫肾实质造成肾组织缺血织缺血术后术后20d20d有有70%70%以上大鼠出现高血压。大鼠收缩以上大鼠出现高血压。大鼠收缩压在压在30d30d内均比原血压值高内均比原血压值高4.
39、0kPa4.0kPa以上时，即可以上时，即可认为引起了稳定性高血压。认为引起了稳定性高血压。听源性高听源性高血压模型血压模型 听源性紧张诱发的神经源性高血压听源性紧张诱发的神经源性高血压 大灰鼠正常平均收缩压大灰鼠正常平均收缩压标准差为（标准差为（15151.11.1）kPakPa，噪音刺激，噪音刺激3 3个月后升高为个月后升高为17.317.318.7kPa18.7kPa，有有40%40%动物收缩压可高达动物收缩压可高达21.3kPa21.3kPa。 神经内分神经内分泌型高血泌型高血压模型压模型 电刺激和铃声结合刺激，使动物高度电刺激和铃声结合刺激，使动物高度紧张状态，血压上升；附加垂体后叶
40、紧张状态，血压上升；附加垂体后叶素肌肉注射，可促进动物高血压发展素肌肉注射，可促进动物高血压发展与巩固与巩固 利用利用6V6V感应电极板引出的导线进行刺激；刺激感应电极板引出的导线进行刺激；刺激强度依动物反应而异，通常以引起动物颤抖、强度依动物反应而异，通常以引起动物颤抖、逃跑、跳跃、低声叫为止。垂体后叶素肌肉注逃跑、跳跃、低声叫为止。垂体后叶素肌肉注射剂量为：犬和家兔射剂量为：犬和家兔0.1u/kg0.1u/kg体重，大鼠体重，大鼠0.30.30.5u/1600.5u/160240g240g体重；每天注射体重；每天注射1 1次，每周次，每周6 6次，次，即配合电刺激进行。即配合电刺激进行。
41、原发性高原发性高血压模型血压模型 自发性高血压大鼠自发性高血压大鼠 (SHR )(SHR )SHRSHR在在2 2个月龄前几乎全部动物的血压值都在个月龄前几乎全部动物的血压值都在20kPa20kPa（150mmHg150mmHg）以上。）以上。4 45 5个月龄时达到高个月龄时达到高峰、血压为峰、血压为242428kPa28kPa（180180210mmHg210mmHg） 120150g大鼠大鼠 应用最广泛应用最广泛病理生理不完全病理生理不完全相同相同,根据实验根据实验要求进行选择要求进行选择.在高血压发病期（在高血压发病期（1.51.52 2个月龄）时，末梢动脉变得狭窄、个月龄）时，末梢动
42、脉变得狭窄、弯曲，心脏渐渐肥大。以心脏重量和体重比率的增加最为显弯曲，心脏渐渐肥大。以心脏重量和体重比率的增加最为显著。著。 出生出生6 6个月后可发生脑卒中病变（出血或梗死）、心肌梗死个月后可发生脑卒中病变（出血或梗死）、心肌梗死和纤维化、肾硬化症、细小动脉肥厚或坏死（多发生于肾及和纤维化、肾硬化症、细小动脉肥厚或坏死（多发生于肾及睾丸）。在血压达睾丸）。在血压达242425.3kPa25.3kPa（180180190mmHg190mmHg）时这些病）时这些病变的发生率分别为变的发生率分别为8%8%、19%19%、17%17%和和37%37%。血压上升到。血压上升到26.726.730.7k
43、Pa30.7kPa（200200230mmHg230mmHg）时上述病变也随之上升到）时上述病变也随之上升到12%12%、72%72%、40%40%和和70%70%。SHR(SHR(Spontaneou hypertensive rat ) )大鼠高血压发病特点（一）大鼠高血压发病特点（一）.SHRSHR大鼠高血压的程度和病变的程度会因种种刺激（如背位绑大鼠高血压的程度和病变的程度会因种种刺激（如背位绑缚、声音、电刺激）和过多摄入食盐而明显恶化。缚、声音、电刺激）和过多摄入食盐而明显恶化。SHRSHR大鼠中枢和末梢自主神经系统都发生了异常变化，特别是大鼠中枢和末梢自主神经系统都发生了异常变化，
44、特别是交感神经功能出现亢进，肾上腺髓质的去甲肾上腺素升高，交感神经功能出现亢进，肾上腺髓质的去甲肾上腺素升高，约为正常大鼠的约为正常大鼠的2 2倍，并以易于释放的形式存在。倍，并以易于释放的形式存在。SHR(SHR(Spontaneou hypertensive rat ) )大鼠高血压发病特点（二）大鼠高血压发病特点（二）在新生期大鼠的侧脑室注入在新生期大鼠的侧脑室注入6-6-羟多巴胺破坏中枢神经的单胺能羟多巴胺破坏中枢神经的单胺能神经结构可阻止高血压的形成。因此，不论是破坏中枢神经还神经结构可阻止高血压的形成。因此，不论是破坏中枢神经还是破坏外周单胺能通路都可预防是破坏外周单胺能通路都可预
45、防SHRSHR大鼠高血压综合征的发生。大鼠高血压综合征的发生。.高血脂和动脉粥样硬化动物模型高血脂和动脉粥样硬化动物模型 喂养法喂养法非喂养法非喂养法免疫诱发模型免疫诱发模型 儿茶酚胺诱发模型儿茶酚胺诱发模型 半胱氨酸诱发模型半胱氨酸诱发模型 表面活化剂诱发模型表面活化剂诱发模型 胆固醇胆固醇- -脂肪乳剂诱发模型脂肪乳剂诱发模型 .高血脂和动脉粥样硬化动物模型高血脂和动脉粥样硬化动物模型 动物动物特点特点喂喂养养法法小型猪小型猪形成动脉粥样硬化病变特点及分布都与人类相似形成动脉粥样硬化病变特点及分布都与人类相似 。猴猴胆固醇代谢、血浆脂蛋白组成及高脂血症与人相似，是较理想的模型胆固醇代谢、血
46、浆脂蛋白组成及高脂血症与人相似，是较理想的模型 。兔兔最常用的造模动物。对喂饲胆固醇非常敏感，在短期内便能出现明显的病变，在饲最常用的造模动物。对喂饲胆固醇非常敏感，在短期内便能出现明显的病变，在饲料里加入高脂肪和高胆固醇后，可使主动脉斑块发生率达料里加入高脂肪和高胆固醇后，可使主动脉斑块发生率达100%。 主要表现为血源性泡沫细胞增多，且病变分布与人的病变也有差异：兔的病变部位主要表现为血源性泡沫细胞增多，且病变分布与人的病变也有差异：兔的病变部位主要在胸主动脉弓部和心肌内冠状动脉，而人的病变部位主要在腹主动脉和心肌外主要在胸主动脉弓部和心肌内冠状动脉，而人的病变部位主要在腹主动脉和心肌外冠
47、状动脉。冠状动脉。 大鼠大鼠饲养方便、抵抗力强饲养方便、抵抗力强 。病理改变与人早期者相似，但不易形成类似于人后期的病。病理改变与人早期者相似，但不易形成类似于人后期的病变，较易形成血栓变，较易形成血栓 。小鼠小鼠实验成本低实验成本低 。取血不便，难做动态观察，所以较少采用。取血不便，难做动态观察，所以较少采用 。鸡鸡食物品种接近人，仅在普通饲料中加入胆固醇，就可形成动脉粥样硬化斑块。病变食物品种接近人，仅在普通饲料中加入胆固醇，就可形成动脉粥样硬化斑块。病变发生较快，在斑块中有时伴有钙化和形成溃疡。发生较快，在斑块中有时伴有钙化和形成溃疡。 鸽鸽饲养简单，在饲料中加入胆固醇即易产生主动脉粥样
48、硬化斑块，并可发生心肌梗死。饲养简单，在饲料中加入胆固醇即易产生主动脉粥样硬化斑块，并可发生心肌梗死。如鸽的品种不同，动粥样硬化斑块的性质有很大差异，可能是个体之间脂肪酶的活如鸽的品种不同，动粥样硬化斑块的性质有很大差异，可能是个体之间脂肪酶的活性不同所致。性不同所致。 国外：国外：Gottigen系小型猪系小型猪我国：西藏小型猪、五指山小型猪或贵州小型猪我国：西藏小型猪、五指山小型猪或贵州小型猪.支气管哮喘动物模型支气管哮喘动物模型 （animal model of bronchial asthmaanimal model of bronchial asthma）卵白蛋白激发哮喘模型卵白蛋白
49、激发哮喘模型甲苯二异氰酸甲酯（甲苯二异氰酸甲酯（TDITDI）导致的哮喘模型）导致的哮喘模型 邻苯二甲酸酐（邻苯二甲酸酐（PAPA）致变应性哮喘模型）致变应性哮喘模型 血小板活性因子（血小板活性因子（PAFPAF）诱发哮喘模型）诱发哮喘模型.支气管哮喘动物模型支气管哮喘动物模型方方法法 实验动物实验动物 /体体 重重 特特 点点卵卵白白蛋蛋白白激激发发哮哮喘喘模模型型 BALB/c小鼠小鼠20g左右左右优点；较易产生气道高反应，用卵白蛋白易致敏，可产生高滴度优点；较易产生气道高反应，用卵白蛋白易致敏，可产生高滴度IgE。缺点；缺点；1.不出现人类哮喘特征性的粘膜炎症及上皮层嗜酸性细胞浸润；不出
50、现人类哮喘特征性的粘膜炎症及上皮层嗜酸性细胞浸润； 2. 模型制作时为短时间吸入抗原进行激发（模型制作时为短时间吸入抗原进行激发（2w），不出现人类哮），不出现人类哮 喘典型的慢性气道炎症和上皮变化；喘典型的慢性气道炎症和上皮变化； 3.大多数模型出现过敏性肺泡炎和超敏性肺炎，掩盖了气道的炎症损大多数模型出现过敏性肺泡炎和超敏性肺炎，掩盖了气道的炎症损 害。害。 SD大鼠大鼠300500g 对抗原反应较为一致，能出现与人类哮喘类似的迟发相反应，有嗜酸性对抗原反应较为一致，能出现与人类哮喘类似的迟发相反应，有嗜酸性粒细胞浸润和气道反应性增加，激发后粒细胞浸润和气道反应性增加，激发后35min产生
