1、乳乳 化化 技技 术术 乳乳 剂剂普普 通通 乳乳复复 乳乳亚亚 微微 乳乳微微 乳乳第一节第一节 乳化技术在新剂型中的应用特点和进展乳化技术在新剂型中的应用特点和进展应用乳化技术制成乳剂作为药物载体的优点：应用乳化技术制成乳剂作为药物载体的优点：1. 水与油可以广泛比例混合，分剂量准确水与油可以广泛比例混合，分剂量准确2. 可控制乳剂的粒径及粒径分布，适应临床的不同要求可控制乳剂的粒径及粒径分布，适应临床的不同要求3. 难溶性药物可溶于油相中，油滴中的药物可减少水解，难溶性药物可溶于油相中，油滴中的药物可减少水解，增加稳定性增加稳定性4. 可改善药物对粘膜、皮肤的渗透性并减少对组织的刺可改善
2、药物对粘膜、皮肤的渗透性并减少对组织的刺激性激性5. 可增加药物吸收，提高生物利用度，减少剂量，降低可增加药物吸收，提高生物利用度，减少剂量，降低毒副作用毒副作用6. 可使药物缓释、控释、延长药效可使药物缓释、控释、延长药效7. 可使药物具有靶向性，提高靶部位浓度，并具有淋巴可使药物具有靶向性，提高靶部位浓度，并具有淋巴亲和性亲和性普普 通通 乳乳复复 乳乳亚亚 微微 乳乳微微 乳乳微粒毫微粒制备过程的乳化技术微粒毫微粒制备过程的乳化技术第二节第二节 乳化作用乳化作用一、乳化理论一、乳化理论乳化作用：乳化剂促进两种互不相溶的液相形成乳化作用：乳化剂促进两种互不相溶的液相形成乳剂的效应。乳剂的效
3、应。（一）普通乳（一）普通乳单层膜理论单层膜理论高分子膜理论高分子膜理论复合凝聚膜理论复合凝聚膜理论固体微粒膜理论固体微粒膜理论液晶相膜理论液晶相膜理论单层膜理论单层膜理论表面活性剂作乳化剂时往往在油、水界面形成单层表面活性剂作乳化剂时往往在油、水界面形成单层膜（膜（monolayer film），），并明显地降低界面张力或界并明显地降低界面张力或界面能，有时可将界面能降低至无乳化剂的面能，有时可将界面能降低至无乳化剂的1/60，从，从而使系统的稳定性大为提高；而使系统的稳定性大为提高；形成的单层膜在乳滴周围起机械性的保护作用，膜形成的单层膜在乳滴周围起机械性的保护作用，膜上有电荷时又有电的斥
4、力，阻止乳滴的聚集合并使上有电荷时又有电的斥力，阻止乳滴的聚集合并使乳剂稳定。乳剂稳定。HLB值值乳化剂分子中亲水基团和亲油基团所起作用的相对强乳化剂分子中亲水基团和亲油基团所起作用的相对强弱可用弱可用HLB值来表示值来表示HLB值是一种相对值，高的亲水性强，低的亲油性强值是一种相对值，高的亲水性强，低的亲油性强将完全无亲水基的石蜡的将完全无亲水基的石蜡的HLB值定为零，将亲水性很值定为零，将亲水性很强的聚乙二醇的强的聚乙二醇的HLB值定为值定为20表面活性剂的表面活性剂的HLB值大小不同，可形成值大小不同，可形成O/W或或W/O型型乳剂乳剂高分子膜理论高分子膜理论天然的亲水高分子化合物在普通
5、乳的油、水界面形成天然的亲水高分子化合物在普通乳的油、水界面形成高分子膜（高分子膜（high-molecular film）其降低界面张力的能力不如小分子的表面活性剂显著其降低界面张力的能力不如小分子的表面活性剂显著一般形成一般形成O/W型普通乳型普通乳这类乳化剂对乳剂的稳定作用主要不是来自界面能的这类乳化剂对乳剂的稳定作用主要不是来自界面能的降低，而是来自在界面上形成的结实的高分子膜可阻降低，而是来自在界面上形成的结实的高分子膜可阻止乳滴的聚集合并。止乳滴的聚集合并。复合凝聚膜理论复合凝聚膜理论使用混合型乳化剂不仅可以调节使用混合型乳化剂不仅可以调节HLB值，也可形成值，也可形成更结实的复合
6、凝聚膜（更结实的复合凝聚膜（complex condensed film）由两种或两种以上的乳化剂组成的密集的界面膜，由两种或两种以上的乳化剂组成的密集的界面膜，这两种乳化剂可以分别处于界面的两边这两种乳化剂可以分别处于界面的两边(a)，也可混也可混合组成界面膜合组成界面膜(b)固体微粒膜理论固体微粒膜理论固体粉末可作为乳化剂，形成固体微粒膜固体粉末可作为乳化剂，形成固体微粒膜条件：条件：固体微粒为细粉（设想为球形），重力很小，不会破坏固体微粒为细粉（设想为球形），重力很小，不会破坏它在界面的平衡，且液它在界面的平衡，且液/液界面与固液界面与固/液界面可形成稳定液界面可形成稳定的接触角的接触角
7、cosABASBS 表示界面张力，脚标表示界面张力，脚标ABS分别表示两液相及固体微粒三分别表示两液相及固体微粒三相，相，表示从表示从A相（较易润湿固体微粒的液相，微粒大部相（较易润湿固体微粒的液相，微粒大部分处在该相中）中测量的两液相界面与固分处在该相中）中测量的两液相界面与固/液界面间的夹液界面间的夹角（角（0.74）的乳剂中，常可观察到复）的乳剂中，常可观察到复乳的存在乳的存在普通乳发生相转变（如普通乳发生相转变（如O/W型转变为型转变为W/O型）的过渡型）的过渡阶段，也可能产生复乳阶段，也可能产生复乳一般的复乳除分为一般的复乳除分为W/O/W型和型和O/W/O型外，型外， W/O/W型
8、型复乳又可分为复乳又可分为3种类型：种类型：A型：型：油滴中基本上只含有一个较大的水珠，这种油油滴中基本上只含有一个较大的水珠，这种油滴较小；滴较小；B型：型：油滴基本上都含数目不太多的微水珠（油滴基本上都含数目不太多的微水珠（ Tween60 Tween40 Tween80聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯蓖麻油缩合物，商品名聚氧乙烯蓖麻油缩合物，商品名Cremophor EL，为为亮黄色的油状液体，其毒性低，亮黄色的油状液体，其毒性低，HLB值值1214，水中，水中的溶解度随温度的升高而减小的溶解度随温度的升高而减小聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物，商品名聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物，商品名
9、Cremophor RH平平加（平平加（Paregal O），），通式为通式为RO(CH2OCH2)nH，非非离子型离子型O/W型乳化剂，为白色膏状物，易溶于水，有型乳化剂，为白色膏状物，易溶于水，有良好的乳化、分散性能。性质稳定，耐酸、碱、热、良好的乳化、分散性能。性质稳定，耐酸、碱、热、硬水、金属盐。其用量一般为油相重量的硬水、金属盐。其用量一般为油相重量的510（一般搅拌）或（一般搅拌）或25（高速搅拌），不宜与某些（高速搅拌），不宜与某些羟基酸或羧酸类药物配伍羟基酸或羧酸类药物配伍烷基酚聚氧乙烯醚类烷基酚聚氧乙烯醚类通式为通式为R-Ph-O(CH2OCH2)nH，常用的是壬烷基酚常用的
10、是壬烷基酚聚氧乙烯醚（聚氧乙烯醚（OP），），为黄色膏状物，易溶于水，为黄色膏状物，易溶于水，乳化力强，用量一般为油相重量的乳化力强，用量一般为油相重量的210，耐，耐酸、碱、盐类、还原剂和氧化剂等，但水溶液中酸、碱、盐类、还原剂和氧化剂等，但水溶液中有大量金属离子时其表面活性降低。有大量金属离子时其表面活性降低。聚氧乙烯聚氧丙稀共聚物聚氧乙烯聚氧丙稀共聚物此类共聚物的疏水基位于两个可以变换的亲水基之间，此类共聚物的疏水基位于两个可以变换的亲水基之间，如果分子中聚氧乙烯部分增加，则其水溶性增加，聚如果分子中聚氧乙烯部分增加，则其水溶性增加，聚氧丙稀部分增加，则其水溶性下降。随聚氧乙烯基和氧丙稀
11、部分增加，则其水溶性下降。随聚氧乙烯基和聚氧丙稀基的聚合度的不同，可以为液态、半固态或聚氧丙稀基的聚合度的不同，可以为液态、半固态或固态，分别用字母固态，分别用字母L、P、F表示这三种状态。表示这三种状态。蔗糖脂肪酸酯类蔗糖脂肪酸酯类简称蔗糖酯（简称蔗糖酯（sugar ester，商品名商品名suges）因脂肪酸的含量不同分为两类：因脂肪酸的含量不同分为两类：1) 蔗糖单脂肪酸酯，亲水性较强，可溶于热水，蔗糖单脂肪酸酯，亲水性较强，可溶于热水，HLB值值5-152) 蔗糖双脂肪酸酯或多脂肪酸酯，亲油性较强，蔗糖双脂肪酸酯或多脂肪酸酯，亲油性较强，难溶于水难溶于水HLB值值2-5因脂肪酸的种类不
12、同，有不同的单脂肪酸酯、双脂因脂肪酸的种类不同，有不同的单脂肪酸酯、双脂肪酸酯和多脂肪酸酯，均为白色固体，毒性低，可肪酸酯和多脂肪酸酯，均为白色固体，毒性低，可供静脉注射用，在体内可降解为脂肪酸与糖，可作供静脉注射用，在体内可降解为脂肪酸与糖，可作为为O/W或或W/O型普通乳或复乳的乳化剂。通常与型普通乳或复乳的乳化剂。通常与Span、Tween或单硬脂酸甘油酯等合用。或单硬脂酸甘油酯等合用。硬脂酸甘油酯硬脂酸甘油酯硬脂酸单甘油酯为乳白色的片状或粉末状腊状固硬脂酸单甘油酯为乳白色的片状或粉末状腊状固体，体，HLB值值3.8，不溶于水，可作为，不溶于水，可作为O/W型或型或W/O型的乳化剂或稳定
13、剂；型的乳化剂或稳定剂；硬脂酸双甘油酯，可制备亚微乳硬脂酸双甘油酯，可制备亚微乳阴离子型乳化剂阴离子型乳化剂常用的有十二烷基硫酸钠（常用的有十二烷基硫酸钠（SDS），），为白色片状或为白色片状或粉状固体，可降低水的表面张力，用于制备内服或粉状固体，可降低水的表面张力，用于制备内服或外用的外用的O/W型乳剂，常用量为型乳剂，常用量为10g/L纤维素衍生物纤维素衍生物属半合成的乳化剂，在界面上的行为与阿拉伯胶或属半合成的乳化剂，在界面上的行为与阿拉伯胶或动物胶相似，但粘弹性不太显著，乳化能力不强，动物胶相似，但粘弹性不太显著，乳化能力不强，常用量为常用量为1015g/L（三）固体乳化剂（三）固体乳
14、化剂分类：分类：I.O/W型固体乳化剂：高岭土、氢氧化铝、膨型固体乳化剂：高岭土、氢氧化铝、膨润土润土II.W/O型固体乳化剂：滑石、硬脂酸镁、甘油型固体乳化剂：滑石、硬脂酸镁、甘油三硬脂酸酯和碳黑三硬脂酸酯和碳黑固体乳化剂可与表面活性剂或与增加粘度的高分子固体乳化剂可与表面活性剂或与增加粘度的高分子物质配合用物质配合用（四）混合型乳化剂（四）混合型乳化剂1.HLB值的计算值的计算（1）Davies的基团常数法：常见基团的基团常数如下：的基团常数法：常见基团的基团常数如下：再由下式计算乳化剂的再由下式计算乳化剂的HLB值：值： HLB所有基团的基团常数和所有基团的基团常数和7上式适用于阴离子型
15、和非离子型表面活性剂，但对聚氧乙上式适用于阴离子型和非离子型表面活性剂，但对聚氧乙烯醚类的计算结果往往偏低。烯醚类的计算结果往往偏低。【例】【例】 试计算非离子型表面活性剂鲸腊醇（试计算非离子型表面活性剂鲸腊醇（C16H33OH）的的HLB值。值。解：解：HLB1.916 （0.475）71.3（2）含有聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的）含有聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的HLB值计算值计算HLB20亲水基重量亲水基重量/（亲水基重量亲油基重量）（亲水基重量亲油基重量）【例】【例】试计算试计算Tx10，分子式分子式C6H17C6H4-O(C2H4O)10的的HLB值。值。短线左方的基团为亲油基
16、团（重量为短线左方的基团为亲油基团（重量为189），），短线右边的基团为亲水基团（重量为短线右边的基团为亲水基团（重量为457），），则：则： HLB20 457/(457+189)=14.1解：解：HLB值值 根据需要，可根据根据需要，可根据HLBHLB值选择合适的表面活性剂。例值选择合适的表面活性剂。例如：如：HLBHLB值在值在2 26 6之间，可作油包水型的乳化剂；之间，可作油包水型的乳化剂；8 81010之之间作润湿剂；间作润湿剂；12121818之间作为水包油型乳化剂。之间作为水包油型乳化剂。HLBHLB值值 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 2 4 6
17、8 10 12 14 16 18 20 | | | | | | 石蜡石蜡 W/O乳化剂乳化剂 润湿剂润湿剂 洗涤剂洗涤剂 增溶剂增溶剂 | | | | | 聚乙二醇聚乙二醇 O/W乳化剂乳化剂2. HLB值的实验测定值的实验测定通常利用表面活性剂溶液的特性和结构特征来测定通常利用表面活性剂溶液的特性和结构特征来测定HLB值值（1）溶解度法（浊度法）溶解度法（浊度法）在室温下将待测的表面活性剂加入水中，根据其分散在室温下将待测的表面活性剂加入水中，根据其分散或溶解的程度，可确定或溶解的程度，可确定HLB近似值。近似值。（2）核磁共振法）核磁共振法 以核磁共振法测非离子型表面活性剂的以核磁共振法测
18、非离子型表面活性剂的HLB值，值，建立求建立求HLB值的方程式：值的方程式：HLB18.24R1.80式中式中RH(w)/H(w)+ H(o)，称为称为亲水性质子的积亲水性质子的积分曲线高度的相对比值分曲线高度的相对比值，而，而H(w)和和 H(o)分别是亲水分别是亲水性基团中亲水质子和亲油性基团中亲油质子的相对积分性基团中亲水质子和亲油性基团中亲油质子的相对积分曲线高度。曲线高度。该法无破坏性，需样品量少。该法无破坏性，需样品量少。3.混合型乳化剂混合型乳化剂HLB值的计算值的计算混合型乳化剂的混合型乳化剂的HLB值具有值具有加和性加和性。将质量为。将质量为Wa的乳化的乳化剂剂a与质量为与质
19、量为Wb的乳化剂的乳化剂b组成混合型乳化剂，则此混合组成混合型乳化剂，则此混合型乳化剂的型乳化剂的HLB值可由下式计算：值可由下式计算：HLBab（HLBaWa HLBbWb ）/(Wa+ Wb)如果混合型乳化剂是由两种以上的乳化剂组成，其如果混合型乳化剂是由两种以上的乳化剂组成，其HLB值亦可由类似上式的方法计算得到，即将各乳化剂的质值亦可由类似上式的方法计算得到，即将各乳化剂的质量分别与其量分别与其HLB值的乘积之和作分子，将各乳化剂的质值的乘积之和作分子，将各乳化剂的质量之和作分母，即得混合型乳化剂的量之和作分母，即得混合型乳化剂的HLB值。值。该法还可配制一定该法还可配制一定HLB值混
20、合型乳化剂，以适应特定乳值混合型乳化剂，以适应特定乳剂的需要剂的需要。【例】【例】制备注射用盐酸川芎嗪制备注射用盐酸川芎嗪W/O/W型复乳时，实验型复乳时，实验测得乳化剂测得乳化剂的的HLB值为值为4.5时，油相为液体石蜡的时，油相为液体石蜡的W/O初乳最为稳定，先将盐酸川芎嗪溶于初乳最为稳定，先将盐酸川芎嗪溶于5g/L明胶水溶明胶水溶液中，以液中，以Span80（HLB值为值为4.3）和）和Tween80（ HLB值值为为15.0）为混合型乳化剂（用量为为混合型乳化剂（用量为100g/L），），试计算：试计算：（1）用于制备用于制备100ml的的W/O型初乳，需取型初乳，需取Span80和和
21、Tween80各多少克？各多少克？（2）取初乳取初乳50ml制备制备W/O/W型复乳型复乳100ml时，需用时，需用HLB值为值为11.0混合型乳化剂混合型乳化剂（用量为（用量为50g/L）时，需取时，需取Span80和和Tween80各多少克？各多少克？解：解：（1）制备制备W/O型初乳所需乳化剂的量为型初乳所需乳化剂的量为0.1L 100g/L10 g设所需设所需Span80的量为的量为x克，则克，则Tween的量为的量为10 x10)10(153 . 45 . 4xxx9.81 g即所需即所需Span80的量为的量为9.81克，则克，则Tween的量为的量为0.19克克（2）制备制备W/
22、O/W型复乳所需乳化剂的量为型复乳所需乳化剂的量为0.1L 50g/L5 g设所需设所需Span80的量为的量为y克，则克，则Tween的量为的量为5y5)5(153 . 40 .11yyy1.87 g即所需即所需Span80的量为的量为1.87克，则克，则Tween的量为的量为3.13克克HLB值指导乳剂制备的局限性：值指导乳剂制备的局限性：1. 在界面上的分子缔合反应，与溶液中其他成分在界面上的分子缔合反应，与溶液中其他成分的络合作用等，会影响乳剂的形成的络合作用等，会影响乳剂的形成2. O/W型乳剂的稳定性随界面膜的粘度和弹性的型乳剂的稳定性随界面膜的粘度和弹性的增加而增大增加而增大3.
23、 动物胶与表面活性剂共用，其降低界面张力的动物胶与表面活性剂共用，其降低界面张力的能力虽不如单独使用表面活性剂，但可在油能力虽不如单独使用表面活性剂，但可在油/水水界面形成界面膜，有利于乳剂的稳定界面形成界面膜，有利于乳剂的稳定4. 卵磷脂和胆固醇这两种乳化剂的比值大于或等卵磷脂和胆固醇这两种乳化剂的比值大于或等于于10.0时，形成时，形成O/W型乳剂，等于或小于型乳剂，等于或小于6.0时，时，形成形成W/O型乳剂，而且型乳剂，而且乳剂类型还与分散相所乳剂类型还与分散相所占的相体积分数有关占的相体积分数有关。三、乳化设备三、乳化设备电动搅拌器：电动搅拌器：1000r/min以下，剪切力不大，普
24、通乳以下，剪切力不大，普通乳粒径范围较宽；粒径范围较宽；胶体磨：胶体磨：依靠转子和定子之间产生的高速剪切力使液依靠转子和定子之间产生的高速剪切力使液滴分散，可用于滴分散，可用于制备比较粘的乳剂制备比较粘的乳剂；超声波乳化器：超声波乳化器：乳化时间短，液滴细而匀；乳化时间短，液滴细而匀；高速搅拌器：高速搅拌器：包括旋桨搅拌器和组织捣碎器，转速可包括旋桨搅拌器和组织捣碎器，转速可达达10005000r/min；高压乳匀机：高压乳匀机：可以一步完成，也可二步完成。可以一步完成，也可二步完成。第三节第三节 乳剂制备技术及影响成乳的因素乳剂制备技术及影响成乳的因素一、普通乳一、普通乳（一）制备：（一）制
25、备：一般可用机械搅拌的方法进行。一般可用机械搅拌的方法进行。（二）影响成乳的因素（二）影响成乳的因素1.乳化剂的性质乳化剂的性质2.乳化剂的用量乳化剂的用量乳化剂用量与分散相的量及乳滴粒径有关，一般乳化剂用量与分散相的量及乳滴粒径有关，一般普通乳剂中的用量为普通乳剂中的用量为5-100g/L3.相体积分数相体积分数乳剂的相体积分数（乳剂的相体积分数（phase volume fraction）：分散分散相占乳剂总体积的分数，常用相占乳剂总体积的分数，常用表示。表示。 一般不超过一般不超过74，在，在4060之间较适宜。之间较适宜。由于小的乳滴可能嵌入大乳滴之间，还由于乳滴可由于小的乳滴可能嵌入
26、大乳滴之间，还由于乳滴可以变形，故相体积分数大于以变形，故相体积分数大于74也是可能的，但通也是可能的，但通常还是常还是把相体积分数把相体积分数74作为乳剂能稳定存在的临作为乳剂能稳定存在的临界值界值。在不超过在不超过74的条件下，的条件下，相体积分数越大，相体积分数越大，乳滴间乳滴间的平均自由途径越小，对乳滴的聚集产生的阻力越的平均自由途径越小，对乳滴的聚集产生的阻力越大，大，越有利于乳剂的稳定越有利于乳剂的稳定。通常相体积分数低于通常相体积分数低于20的乳剂不稳定，而达的乳剂不稳定，而达50（体积比（体积比1:1）的就比较稳定）的就比较稳定，因为接近疏堆积的相，因为接近疏堆积的相体积分数体
27、积分数52在相体积分数一定的条件下，可通过减小乳滴来降在相体积分数一定的条件下，可通过减小乳滴来降低乳滴间的平均自由途径，故较小的乳滴有利于乳低乳滴间的平均自由途径，故较小的乳滴有利于乳剂的稳定。剂的稳定。4.乳化的温度和时间乳化的温度和时间升高温度可降低连续相的粘度，有利于剪切力的传升高温度可降低连续相的粘度，有利于剪切力的传递和乳剂的形成，但升高温度界面膜会膨胀，同时递和乳剂的形成，但升高温度界面膜会膨胀，同时也增大了乳滴的动能，因而乳滴易聚集合并，乳剂也增大了乳滴的动能，因而乳滴易聚集合并，乳剂的稳定性降低。通常乳化温度控制在的稳定性降低。通常乳化温度控制在70C左右。左右。避免乳化时间
28、过长避免乳化时间过长二、亚微乳二、亚微乳静静脉脉注注射射亚亚微微乳乳的的设设计计（一）（一）静注的亚微乳要求：静注的亚微乳要求：无菌、等张、无热源、无毒、可无菌、等张、无热源、无毒、可生物降解、生物相容、理化性质稳定等。生物降解、生物相容、理化性质稳定等。原辅料中应主要考虑原辅料中应主要考虑油相油相和和乳化剂乳化剂油相：油相：植物来源的植物来源的长链甘油三酯长链甘油三酯，如大豆油、藏红花油，如大豆油、藏红花油（safflower）、）、玉米油等玉米油等中链甘油三酯中链甘油三酯（由椰子油水解而得的游离脂肪酸分离（由椰子油水解而得的游离脂肪酸分离得所需的脂肪酸，再与甘油酯化而得）得所需的脂肪酸，再
29、与甘油酯化而得）乳化剂：乳化剂：常用的乳化剂是常用的乳化剂是卵磷脂卵磷脂、大豆磷脂大豆磷脂和和poloxamer，有时也用有时也用乙酸单甘油酯乙酸单甘油酯附加剂：附加剂：常用常用盐酸盐酸或或氢氧化钠氢氧化钠调节调节pH值至值至78，甘油甘油作等张剂作等张剂（二）亚微乳的制备技术（二）亚微乳的制备技术制备步骤：制备步骤：1. 将药物和将药物和/或乳化剂溶入水相或油相或乳化剂溶入水相或油相2. 将油相及水相于将油相及水相于7080C用组织捣碎机制得粗用组织捣碎机制得粗乳乳3. 将粗乳迅速冷却至将粗乳迅速冷却至20C以下，再用两步高压乳以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳匀机乳化，即得细
30、分散的亚微乳4. 调节调节pH，过滤除粗乳滴和碎片，可进一步保证过滤除粗乳滴和碎片，可进一步保证亚微乳的质量亚微乳的质量三、复乳三、复乳（一）复乳的制备技术（一）复乳的制备技术1. 一步乳化法一步乳化法如处方中含有两种药物，一为脂溶性、一为水溶性，如处方中含有两种药物，一为脂溶性、一为水溶性，可先分别配成油溶液和水溶液，一次加入适当的水可先分别配成油溶液和水溶液，一次加入适当的水溶性和油溶性乳化剂，一步乳化制得复乳。溶性和油溶性乳化剂，一步乳化制得复乳。2. 二步乳化法二步乳化法用油溶性的非离子型乳化剂用油溶性的非离子型乳化剂 先制得先制得W/O初乳，初乳，再用水溶性的非离子型乳化剂再用水溶性
31、的非离子型乳化剂的水溶液与初乳制的水溶液与初乳制得得W/O/W型复乳。型复乳。（二）影响成乳的因素（二）影响成乳的因素1. 油相的选择油相的选择在药剂中常用的油均可用于制备复乳在药剂中常用的油均可用于制备复乳油相的粘度对复乳的稳定性及释药特性关系很大，油相的粘度对复乳的稳定性及释药特性关系很大，油的粘度在油的粘度在0.050.12Pas范围内可制得粒径适范围内可制得粒径适宜、具塑性流体性质、稳定性高的复乳宜、具塑性流体性质、稳定性高的复乳采用在体温下才熔化的固态油相制备采用在体温下才熔化的固态油相制备W/O/W型型复乳，可能使复乳乳滴在室温呈固态很稳定，在复乳，可能使复乳乳滴在室温呈固态很稳定
32、，在体温可融化释放药物体温可融化释放药物2. 乳化剂的影响乳化剂的影响（1）HLB值的影响值的影响（2）复乳乳滴的结构）复乳乳滴的结构W/O/W型复乳乳滴结构取决于乳化剂型复乳乳滴结构取决于乳化剂的性质的性质通常通常B型复乳的稳定性大于型复乳的稳定性大于A型及型及C型型（3）乳化剂的用量）乳化剂的用量所用乳化剂在该相中一般是所用乳化剂在该相中一般是110乳化剂的用量除可由三元相图确定外，也可从复乳化剂的用量除可由三元相图确定外，也可从复乳产率与乳化剂用量的关系考虑。乳产率与乳化剂用量的关系考虑。在固定油相种类和相体积分数的条件下，可绘制水乳在固定油相种类和相体积分数的条件下，可绘制水乳化剂化剂
33、 乳化剂乳化剂三元相图，初步确定乳化剂用量。三元相图，初步确定乳化剂用量。3.相体积分数相体积分数内水相在初乳中可占内水相在初乳中可占575，最好的范围是，最好的范围是25504.搅拌速率和搅拌时间搅拌速率和搅拌时间采用二步乳化法制备采用二步乳化法制备W/O/W型复乳，成乳时应注意搅拌型复乳，成乳时应注意搅拌速率及搅拌时间。第一步加入溶液宜慢，搅拌速率应稍大速率及搅拌时间。第一步加入溶液宜慢，搅拌速率应稍大于第二步，但也不应激烈，否则会引起乳滴的破裂。于第二步，但也不应激烈，否则会引起乳滴的破裂。5.超声的影响超声的影响超声处理容易破坏复乳，通常仅可用于制备初乳。超声处理容易破坏复乳，通常仅可
34、用于制备初乳。6.被包封药物的性质被包封药物的性质表面活性的或能与表面活性剂反应的药物可降低复乳的稳表面活性的或能与表面活性剂反应的药物可降低复乳的稳定性；药物还可能引起内外水相间的渗透压差，从而影响定性；药物还可能引起内外水相间的渗透压差，从而影响乳剂的稳定性。乳剂的稳定性。（三）复乳产率的测定（三）复乳产率的测定1.电导法电导法2.透析法透析法内水相中用葡萄糖（也可用内水相中用葡萄糖（也可用NaCl）作指示物，制得作指示物，制得W/O/W型复乳后，立即将一定量复乳对一定量纯水型复乳后，立即将一定量复乳对一定量纯水进行透析直到达到平衡。对透析液中的指示物定量得进行透析直到达到平衡。对透析液中
35、的指示物定量得C（g/L），），如原内水相中有指示物如原内水相中有指示物W（g），），复乳中复乳中已外溢的内水相体积、外水相体积和透析用的纯水体已外溢的内水相体积、外水相体积和透析用的纯水体积分别为积分别为V1、V2、V3(L)，则复乳的产率为：则复乳的产率为：Y（）（）100-100C/W/(V1+V2+V3)因已知配制时内水相得体积因已知配制时内水相得体积Vi，则已外溢得内水相体则已外溢得内水相体积积V1为为 V1C(V2+V3)/(W/ViC)Y（）（）100S1-20(S2-S3)/4.75/S1（四）提高复乳稳定性的措施（四）提高复乳稳定性的措施1.稳定剂的应用稳定剂的应用在外水相中
36、在外水相中加入加入PVP溶液，或加入增稠剂聚乙二醇，溶液，或加入增稠剂聚乙二醇，或表面活性剂或表面活性剂Poloxamer，可使复乳的可使复乳的粘度增大粘度增大，降低复乳乳滴的流动性，有利于减少降低复乳乳滴的流动性，有利于减少W/O/W型复乳型复乳的分层的分层在在W/O/W型复乳的型复乳的内水相中内水相中加入亲水的高分子，如加入亲水的高分子，如明胶溶液或蛋白质溶液，可增强油水界面膜的机械明胶溶液或蛋白质溶液，可增强油水界面膜的机械强度，提高复乳的稳定性强度，提高复乳的稳定性2. 形成聚合凝胶与聚合膜形成聚合凝胶与聚合膜（1）聚合凝胶：）聚合凝胶：在内水相或外水相中形成聚合凝在内水相或外水相中形
37、成聚合凝胶（胶（S）以提高复乳的稳定性；（丙烯酰胺）以提高复乳的稳定性；（丙烯酰胺）（2）聚合膜：）聚合膜：通过内水相中的蛋白质或聚丙烯酰通过内水相中的蛋白质或聚丙烯酰胺与油相中的疏水性胺与油相中的疏水性Poloxamer在界面作用，再用在界面作用，再用射线辐射，在界面形成聚合膜提高复乳的稳定性。射线辐射，在界面形成聚合膜提高复乳的稳定性。3. 形成液晶相膜形成液晶相膜四、微乳四、微乳（一）微乳的制备（一）微乳的制备油、乳化剂和助乳剂油、乳化剂和助乳剂确定之后，可通过三确定之后，可通过三元相图找出微乳区域，元相图找出微乳区域，从而确定它们的用量。从而确定它们的用量。一般可把乳化剂及其一般可把乳
38、化剂及其用量固定，水、油、用量固定，水、油、助乳剂三个组分作三助乳剂三个组分作三角形相图角形相图。从相图确定合适的处方后，将各成分按比例混合即可从相图确定合适的处方后，将各成分按比例混合即可制得微乳，制得微乳，且与各成分加入的次序无关且与各成分加入的次序无关。通常制备通常制备W/O型微乳比型微乳比O/W型微乳容易。型微乳容易。1) 制备制备W/O型微乳：先将亲水性乳化剂同助乳剂按型微乳：先将亲水性乳化剂同助乳剂按要求的比例混合，在一定温度下搅拌，再加一定要求的比例混合，在一定温度下搅拌，再加一定量的油相，混合搅拌后，用量的油相，混合搅拌后，用水滴定此混浊液至澄水滴定此混浊液至澄清清，即得。，即
39、得。2) 制备制备O/W型微乳：可将选定的型微乳：可将选定的溶于油相的乳化剂溶于油相的乳化剂以以1020的量溶于油相中，再将此油相在搅的量溶于油相中，再将此油相在搅拌下加入到适量的水相中去，最后根据相图计算拌下加入到适量的水相中去，最后根据相图计算得知的助乳化剂量加入到以上混合物中，可得得知的助乳化剂量加入到以上混合物中，可得透透明的明的O/W型微乳型微乳。制备制备O/W型微乳的基本步骤：型微乳的基本步骤：1. 选择油相及亲油性乳化剂，将该乳化剂溶于选择油相及亲油性乳化剂，将该乳化剂溶于油相中油相中2. 在搅拌下将有乳化剂的油相加入水相中，如在搅拌下将有乳化剂的油相加入水相中，如已知助乳化剂的
40、用量，则可将其加入水相中已知助乳化剂的用量，则可将其加入水相中3. 如不知助乳化剂的用量，可用助乳化剂滴定如不知助乳化剂的用量，可用助乳化剂滴定油水混合物，至形成透明的油水混合物，至形成透明的O/W型微乳为止。型微乳为止。（二）影响成乳的因素（二）影响成乳的因素微乳的处方在组成上的一个特点是通常必须有助乳微乳的处方在组成上的一个特点是通常必须有助乳化剂。但少数离子型表面活性剂和非离子型表面活化剂。但少数离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂能使界面张力降到性剂能使界面张力降到临界值临界值，不加助乳化剂也可，不加助乳化剂也可形成形成O/W型微乳型微乳助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中，助乳化剂可插入到
41、乳化剂界面膜中，形成复合凝聚形成复合凝聚膜膜，提高膜的牢固性和柔顺性，微小的乳滴才易形，提高膜的牢固性和柔顺性，微小的乳滴才易形成。成。1. 助乳化剂的影响助乳化剂的影响助乳化剂可调节乳化剂的助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，使与油相的值，使与油相的要求符合，以利于微乳的形成。要求符合，以利于微乳的形成。制备制备W/O型微乳时，大体要求乳化剂的型微乳时，大体要求乳化剂的HLB值值为为36，制备，制备O/W型微乳需用型微乳需用HLB值为值为818的的乳化剂。乳化剂。助乳化剂对界面能和乳滴粒径也有影响。助乳化剂对界面能和乳滴粒径也有影响。2. 乳化剂的修饰乳化剂的修饰修饰后的乳化剂使微乳稳定性提高。
42、修饰后的乳化剂使微乳稳定性提高。第四节第四节 乳剂的性质乳剂的性质一、流变性一、流变性乳剂的流变性对乳剂的制备和使用的意义：乳剂的流变性对乳剂的制备和使用的意义：1) 大规模生产中使用各种机械操作时所用的液体须大规模生产中使用各种机械操作时所用的液体须有一定的流动性；有一定的流动性；2) 口服乳剂须易于从容器中倾出；口服乳剂须易于从容器中倾出；3) 皮肤用药要有适宜的铺展性；皮肤用药要有适宜的铺展性；4) 注射剂要求乳剂能顺利通过针头。注射剂要求乳剂能顺利通过针头。影响乳剂粘度的因素影响乳剂粘度的因素分散相的相体积分数分散相的相体积分数分散介质的粘度分散介质的粘度乳化剂的性质和用量乳化剂的性质
43、和用量乳滴的大小和粒径分布乳滴的大小和粒径分布二、液晶相与膜的结构与性质二、液晶相与膜的结构与性质液晶相：随着乳剂中乳化剂浓度的增加，乳剂的稳液晶相：随着乳剂中乳化剂浓度的增加，乳剂的稳定性会突然上升，并有定性会突然上升，并有油、水以外的第三相油、水以外的第三相出现。出现。液晶相多为乳化剂和水组成，它在乳化剂、油和水液晶相多为乳化剂和水组成，它在乳化剂、油和水分子的相互作用下，形成分子的相互作用下，形成粘度很大粘度很大的、的、远程有序的远程有序的缔合结构缔合结构液晶相结构可用液晶相结构可用X射线衍射测定射线衍射测定液晶相的出现，液晶相的出现，乳剂的稳定性突然增大乳剂的稳定性突然增大改变油相的成
44、分，液晶相的形成会受影响，普通乳改变油相的成分，液晶相的形成会受影响，普通乳的稳定性也会改变的稳定性也会改变液晶相使乳剂稳定的机制：液晶相使乳剂稳定的机制：液晶围绕乳滴形成的多液晶围绕乳滴形成的多层结构是很稳定的薄膜，可阻止乳滴的合并。层结构是很稳定的薄膜，可阻止乳滴的合并。三、乳滴表面的电学性质三、乳滴表面的电学性质用离子型乳化剂制备乳剂，由于乳化剂带电荷的基团用离子型乳化剂制备乳剂，由于乳化剂带电荷的基团在乳滴表面的定向排列，乳滴周围可形成在乳滴表面的定向排列，乳滴周围可形成双电层双电层。电势是影响乳剂稳定性的重要因素，乳滴间的斥力电势是影响乳剂稳定性的重要因素，乳滴间的斥力势能为势能为V
45、B2。斥力势能从斥力角度反映出离子型斥力势能从斥力角度反映出离子型表面活性剂对表面活性剂对O/W型乳剂的稳定作用。型乳剂的稳定作用。对较浓的乳剂，乳滴带电对稳定性的影响不如乳化剂对较浓的乳剂，乳滴带电对稳定性的影响不如乳化剂膜的粘弹性重要。膜的粘弹性重要。对对W/O型乳剂，由于连续相是油相，不会提供足够的型乳剂，由于连续相是油相，不会提供足够的反离子，电势梯度必然很弱，反离子，电势梯度必然很弱，双电层的斥力对稳定性双电层的斥力对稳定性影响通常很小影响通常很小。四、稳定性四、稳定性乳剂的稳定性乳剂的稳定性化学稳定性化学稳定性物理稳定性物理稳定性分层分层破裂破裂絮凝絮凝相转变相转变合并合并（一）物
46、理稳定性破坏的表现（一）物理稳定性破坏的表现分层：分层：分散相乳滴集中或靠近分散相乳滴集中或靠近絮凝：絮凝：分散相集中在一起呈疏松团块的现象分散相集中在一起呈疏松团块的现象合并、破裂：合并、破裂：不同于分层和絮凝，是不同于分层和絮凝，是不可逆的不可逆的变换变换，此时乳滴的膜已被破坏或改组，乳滴已，此时乳滴的膜已被破坏或改组，乳滴已合并变大，直至分出透明的油滴或油层。合并变大，直至分出透明的油滴或油层。相转变：相转变：由由O/W型转变为型转变为W/O型或相反的变化。型或相反的变化。乳滴小而均匀，可以得到很稳定的乳剂，但并乳滴小而均匀，可以得到很稳定的乳剂，但并不是粒径愈小的乳滴愈稳定。不是粒径愈
47、小的乳滴愈稳定。（二）复乳的稳定性（二）复乳的稳定性A型复乳容易转变为普通乳（油型复乳容易转变为普通乳（油滴中的微水珠逐渐消失），而滴中的微水珠逐渐消失），而B型的变化缓慢型的变化缓慢如如内水相含电解质内水相含电解质，用，用水稀释水稀释复乳时，复乳时，A型及型及B型的比较稳定，型的比较稳定，而而C型的发生内水相的合并及外型的发生内水相的合并及外溢溢内水相为水内水相为水，而用，而用电解质溶液电解质溶液稀释稀释复乳，复乳，A型及型及C型油膜破裂，型油膜破裂，内水相外溢，而内水相外溢，而B型仅内微水珠型仅内微水珠变小变小内外渗透压差内外渗透压差W/O/W型复乳破坏的可能途径型复乳破坏的可能途径五、释
48、药特性、吸收与靶向性五、释药特性、吸收与靶向性（一）释药机制（一）释药机制1.透过油相的扩散透过油相的扩散对药物溶于水相的对药物溶于水相的W/O型乳剂，其释药符合型乳剂，其释药符合一级反应一级反应速率：速率：)exp(0ktkCkCdtdCC0为水相中药物的初浓度，为水相中药物的初浓度，k为乳剂中药物的消除速为乳剂中药物的消除速率常数，且：率常数，且：VhADPk/其中，其中，A为水滴的总表面积，为水滴的总表面积，D是药物在油相中的扩散系是药物在油相中的扩散系数，数，P是药物的油水分配系数，是药物的油水分配系数，V是水相的体积，是水相的体积，h是油是油相的厚度。相的厚度。如药物在如药物在W/O
49、/W型复乳型复乳内水相、油相（膜）及外水相中内水相、油相（膜）及外水相中的浓度分别为的浓度分别为Ci、Co、Ce，药物透过膜的扩散符合一级药物透过膜的扩散符合一级动力学和动力学和Fick定律：定律：hCCDAdtdCio/ )(0因为因为 CeCo/P，则则hDACPCPdtdCPdtdCiooe/)(1 ()1 (式中式中D为药物在油相中的扩散系数，为药物在油相中的扩散系数，A为油膜与外水相间为油膜与外水相间的界面积，的界面积，h为油膜厚度，为油膜厚度，P为药物在油相与外相间的分为药物在油相与外相间的分配系数，配系数，t为时间。为时间。2.载体传递转运载体传递转运载体使亲水物质变为疏水性，从
50、而可透过油膜，如载体使亲水物质变为疏水性，从而可透过油膜，如用仅溶在油中的用仅溶在油中的硬脂酸（硬脂酸（HSt）作载体，可通过以作载体，可通过以下反应使下反应使外水相中外水相中的的Cu2+透过油膜进入含酸性缓冲透过油膜进入含酸性缓冲系统的系统的内水相内水相：Cu2+2HSt2H+CuSt2外水相开始转走了外水相开始转走了Cu2+而交换得而交换得2H+，当当CuSt2透过油透过油膜而到达内水相时，发生逆反应，将膜而到达内水相时，发生逆反应，将Cu2+交予内水相交予内水相而将水相的而将水相的2H+带入油相（形成带入油相（形成2HSt），而内水相的），而内水相的酸性缓冲溶液可提供相当量的酸性缓冲溶液
