1、 第第16章章 制剂新技术制剂新技术n固体分散体技术固体分散体技术n包合技术包合技术n微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术n脂质体的制备技术脂质体的制备技术n纳米乳与亚微乳的制备技术纳米乳与亚微乳的制备技术n纳米囊与纳米球的制备技术纳米囊与纳米球的制备技术 第一节第一节 固体分散体技术固体分散体技术一、概述一、概述n固体分散体（固体分散体（solid dispersion）系指药系指药物以分子、胶体、微晶、无定形等状态物以分子、胶体、微晶、无定形等状态高度分散在某一固体载体材料中所形成高度分散在某一固体载体材料中所形成的分散体系。的分散体系。n将药物制成固体分散体所采用的制剂技将药物制成固
2、体分散体所采用的制剂技术称为术称为固体分散体技术固体分散体技术。固体分散技术的特点：固体分散技术的特点：n增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高药物的吸收和生物利用度；高药物的吸收和生物利用度；n控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；n利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味和刺激性；和刺激性；n使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。二、载体材料二、载体材料（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料（三）肠溶性载体材料
3、（一）、水溶性载体材料（一）、水溶性载体材料 聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）：）：良好的水溶性，较低的良好的水溶性，较低的熔点（熔点（50-63C50-63C），化学性质稳定。常用的），化学性质稳定。常用的有有PEG4000PEG4000、PEG6000PEG6000、PEG12000PEG12000等等。 聚维酮类（聚维酮类（PVPPVP）：）：熔点高，对热稳定，但熔点高，对热稳定，但易吸潮。易吸潮。（二）、难溶性载体材料（二）、难溶性载体材料 纤维素类：纤维素类：乙基纤维素（乙基纤维素（ECEC）广泛应用于缓广泛应用于缓释固体分散体。释固体分散体。ECEC能溶于乙醇等多种有机溶剂，能溶
4、于乙醇等多种有机溶剂，其载药量大、稳定性好、不易老化。其载药量大、稳定性好、不易老化。 聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类： EudragitEudragit（包括胃溶性（包括胃溶性E E、胃肠不溶性胃肠不溶性RLRL和和RSRS等几种）。广泛用于制备缓等几种）。广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入PEGPEG或或PVPPVP等可调节释药速率。等可调节释药速率。其他类：其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等脂质材料、微溶的表面活性剂等（三）、肠溶性载体材料（三）、肠溶性载体材料n纤维素类：纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（醋酸纤维素酞酸酯（CAPC
5、AP）、羟丙）、羟丙甲纤维素酞酸酯（甲纤维素酞酸酯（HPMCPHPMCP）以及以及羧甲乙纤维素羧甲乙纤维素（CMECCMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。利用度高的固体分散体。n聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：常用常用号及号及号聚丙烯酸号聚丙烯酸树脂，前者在树脂，前者在pH6pH6以上的介质中溶解，后者在以上的介质中溶解，后者在pH7pH7以上的介质中溶解，两者联合使用，可制以上的介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。成缓释速率较理想的固体分散
6、体。v简单低共熔混合物：简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中。式分散在载体材料中。v固态溶液：固态溶液：药物在载体材料中以分子状态分散。药物在载体材料中以分子状态分散。 v按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。结构，分为置换型和填充型。v共沉淀物：共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物。药物和载体形成共沉淀无定形物。一、熔融法：一、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热将药物与载体材料混合均匀，加热至
7、熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。二、溶剂法二、溶剂法（共沉淀法）：（共沉淀法）：将药物和载体共同溶将药物和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。共沉淀物。三、溶剂三、溶剂- -熔融法：熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素
8、肝油、维生素A A、D D、E E等）。等）。四、溶剂四、溶剂- -冷冻干燥法：冷冻干燥法：将药物和载体材料共将药物和载体材料共溶于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。溶于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。五、研磨法：五、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散体。体材料以氢键结合，形成固体分散体。n六、双螺旋挤压法：六、双螺旋挤压法：将药将药物与载体材料混合置于双物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经混合、螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无捏制而成固体分散体，无需
9、有机溶剂，同时可用两需有机溶剂，同时可用两种以上载体材料，制备温种以上载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分不易破坏，制得的固体分散体稳定。散体稳定。五、固体分散体的速释和缓释原理五、固体分散体的速释和缓释原理速释：速释：药物高度分散在载体中药物高度分散在载体中，以分子状态、，以分子状态、胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放。以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放。 载体材料提高药物的可润湿性载体材料提高药物的可润湿性，保持药
10、，保持药物的物的高度分散性高度分散性，对药物有，对药物有抑晶作用抑晶作用，从而促，从而促进药物的溶出。进药物的溶出。缓释：缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的载体材料的网状骨架网状骨架扩散，达到缓释目扩散，达到缓释目的。的。 六、固体分散体的物相鉴定六、固体分散体的物相鉴定n 溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率n 热分析法热分析法n 粉末粉末X X射线衍射法射线衍射法n 红外光谱法红外光谱法n 核磁共振谱法核磁共振谱法u定义定
11、义u发展发展 u组成及分类组成及分类u包合原理包合原理u包合材料包合材料一、概述一、概述包合技术：包合技术：系指一种分子被包合于另一种分子系指一种分子被包合于另一种分子 的空穴结构内，形成包合物的过程。的空穴结构内，形成包合物的过程。包合物（包合物（inclusion complexinclusion complex）：）：是一种分子被是一种分子被包合在另一种分子空穴结构内，形成的特殊络合包合在另一种分子空穴结构内，形成的特殊络合物。物。（一）、包合物的组成（一）、包合物的组成v主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子足以将客分子( (药物药物)
12、 )容纳在内，形成分子囊。容纳在内，形成分子囊。主分子（主分子（host moleculehost molecule）客分子（客分子（guest moleculeguest molecule）分子囊分子囊管形包合物管形包合物层状包合物层状包合物笼形包合物笼形包合物二、包合材料二、包合材料 环糊精环糊精（cyclodextrincyclodextrin，CDCD) )：淀粉用嗜碱性淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性白色结晶粉末。白色结晶粉末。 结构为中
13、空圆筒形，空穴开口处为亲水性，结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有内部为疏水性。有、三中三中CDCD，最常用的，最常用的为为-CD-CD。1.1.环糊精的分子结构环糊精的分子结构OOOOOOOOOOOOOOROHOROHOHOHORHOHOROHOHOHOOHOHOHOROHHOHORO实实 例例 照照 片片项项 目目-CD-CD-CD-CD-CD-CD葡萄糖单体数葡萄糖单体数6 67 78 8M Mr r9739731135113512971297分子空洞内径分子空洞内径0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm0.85
14、-1.0nm空隙深度空隙深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积空洞体积17.6nm17.6nm34.6nm34.6nm51.0nm51.0nm2525D D（H H2 2O O）+150.5+150.5+162.5+162.5+177.4+177.4溶解度（溶解度（g/L,25g/L,25）14514518.518.5232232结晶形状（从水中得到）结晶形状（从水中得到）针状针状棱柱状棱柱状梭柱状梭柱状三、包合过程三、包合过程物理过程：物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。主、客分子之间不发生化学反应。形成条
15、件：形成条件：取决于主分子和客分子的立体结取决于主分子和客分子的立体结 构和极性。构和极性。图图 例例两种两种CD包合前列腺素包合前列腺素F2-CYD包合吲哚美辛包合吲哚美辛包合物的特点包合物的特点增加药物的溶解度和溶出度增加药物的溶解度和溶出度u 液体药物粉末化与防挥发液体药物粉末化与防挥发u 掩盖药物的不良臭味和降低刺激性掩盖药物的不良臭味和降低刺激性u 提高药物稳定性提高药物稳定性防氧化防氧化防光分解防光分解防热破坏防热破坏四、包合物的制备四、包合物的制备n饱和水溶液法饱和水溶液法n研磨法研磨法n冷冻干燥法冷冻干燥法n喷雾干燥法喷雾干燥法包合物的制备包合物的制备 （一）、饱和水溶液法：（
16、一）、饱和水溶液法：将将CDCD配成饱和水溶配成饱和水溶液，加入药物，混合液，加入药物，混合30min30min以上，使药物与以上，使药物与CDCD形形成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。即得。 （二）、研磨法：（二）、研磨法：取取CDCD加入加入2-52-5倍量的水混合倍量的水混合，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥即得。适当溶剂洗净，干燥即得。三、冷冻干燥法三、冷冻干燥法: :此法适用于制成包合物后此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。易溶于
17、水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。 四、喷雾干燥法：四、喷雾干燥法：此法适用于难溶于水、疏此法适用于难溶于水、疏水性药物。水性药物。 以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。实验结构判定。五、包合物的验证方法五、包合物的验证方法n（一）（一）X X射线衍射法射线衍射法n（二）红外光谱法（二）红外光谱法n（三）核磁共振谱法（三）核磁共振谱法n（四）荧光光谱法（四）荧光光谱法n（五）圆二
18、色谱法（五）圆二色谱法n（六）热分析法（六）热分析法n（七）薄层色谱法（七）薄层色谱法n（八）紫外分光光度法（八）紫外分光光度法第四节第四节 微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术 微囊（微囊（microcapsulesmicrocapsules）即微型包囊，即微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料作为指利用天然的或者合成的高分子材料作为囊膜，将固态或者液体药物包裹而成的药囊膜，将固态或者液体药物包裹而成的药壳型微囊。壳型微囊。一、概述一、概述药物微囊化的目的：药物微囊化的目的：1 1、掩盖药物的不良味道；、掩盖药物的不良味道；2 2、提高药物稳定性；、提高药物稳定性；3 3、减少对胃的
19、刺激；、减少对胃的刺激；4 4、减少复方药物的配伍变化；、减少复方药物的配伍变化；5 5、使液态药物固体化；、使液态药物固体化；6 6、可制备缓释或者控释制剂；、可制备缓释或者控释制剂；7 7、可使药物浓集于靶区；、可使药物浓集于靶区；8 8、用于生物活性药物包囊。、用于生物活性药物包囊。二、载体材料二、载体材料分三类：分三类：1 1、天然高分子材料：、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐。盐。 壳聚糖壳聚糖： 有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无毒、无抗原性，
20、在体内能被酶解，具有优良的生毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。载体材料载体材料2 2、半合成高分子囊材：、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐(CMC-Na(CMC-Na) )、纤维醋法酯、纤维醋法酯(CAP)(CAP)、乙基纤维素、乙基纤维素(EC)(EC)等。等。3 3、合成高分子囊材：、合成高分子囊材：聚乳酸聚乳酸(PLA)(PLA)、聚氨基酸等。、聚氨基酸等。三、微囊的制备三、微囊的制备（一）、物理化学法：（一）、物理化学法：又称相分离法，是又称相分离法，是在药物与材料的混合物中，加入
21、另一种物在药物与材料的混合物中，加入另一种物质，用以降低材料的溶解度，使材料从溶质，用以降低材料的溶解度，使材料从溶液中凝聚出来而沉积在药物的表面，形成液中凝聚出来而沉积在药物的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。 1.1.微囊化步骤：微囊化步骤：n药物的分散、载体材料的加入、材料的沉积药物的分散、载体材料的加入、材料的沉积和材料的固化四步。和材料的固化四步。2.微囊化方法微囊化方法v单凝聚法单凝聚法v复凝聚法复凝聚法v溶剂溶剂- -非溶剂法非溶剂法v改变温度法改变温度法v液中干燥法液中干燥法原理：原理：将药物分散在明胶溶液中，加入凝聚剂将药物分散
22、在明胶溶液中，加入凝聚剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。经交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可经交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。逆的球形微囊。n（1 1）单凝聚法：）单凝聚法：在高分子材料中加入凝聚剂在高分子材料中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。 固体或液体药物固体或液体药物 3%-5%3%-5%明胶明胶溶液溶液
23、混悬液（乳状液）混悬液（乳状液） 50C50C，加，加10%10%醋酸溶液调节醋酸溶液调节 pH3.5-3.8pH3.5-3.8，加，加60%60%硫酸钠硫酸钠 凝聚囊凝聚囊 加稀释液加稀释液 沉降囊沉降囊 15C15C以下，以下，37%37%甲醛溶液甲醛溶液 （20%NaOH20%NaOH调节调节pH8-9pH8-9） 固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微微 囊囊单凝聚法制备微囊的单凝聚法制备微囊的工艺流程工艺流程流程说明（成囊条件）流程说明（成囊条件）可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时
24、，温一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温度越低，越易凝胶。度越低，越易凝胶。药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成不含药物的空囊。不含药物的空囊。由于明胶中有氨离子，在由于明胶中有氨离子，在pHpH为为3.2-3.83.2-3.8之间，可吸附之间，可吸附较多的水分子降低凝聚囊较多的水分子降低凝聚囊- -水间的界面张力，凝聚囊水间的界面张力，凝聚囊的流动性好，易于分散呈小球形。的流动性好，易于分散呈小球形。由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使化
25、剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使明胶分子互相交联而固化，明胶分子互相交联而固化，其最佳其最佳pHpH范围是范围是8-98-9。2 2、复凝聚法、复凝聚法(complex coacervation(complex coacervation) )n利用两种聚合物在不同利用两种聚合物在不同pHpH时电荷的变化时电荷的变化( (生生成相反的电荷成相反的电荷) )引起相分离引起相分离- -凝聚，称作复凝聚，称作复凝聚法。凝聚法。n复凝聚法是经典的微囊化法，它操作简便，复凝聚法是经典的微囊化法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。n复凝聚法的基本过程
26、：复凝聚法的基本过程：如用阿拉伯胶如用阿拉伯胶( (带负电带负电荷荷) )和明胶和明胶(pH(pH在等电点以上带负电荷，在等电在等电点以上带负电荷，在等电点以下带正电荷点以下带正电荷) )作囊材，药物先与阿拉伯胶作囊材，药物先与阿拉伯胶相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连续相，药物续相，药物( (芯材芯材) )为分散相，在为分散相，在40-6040-60温度温度下与等量明胶溶液混合下与等量明胶溶液混合( (此时明胶带负电荷或此时明胶带负电荷或基本上带负电荷基本上带负电荷) )，然后用稀酸调节，然后用稀酸调节pH4.5pH4.5以下以下使明胶全部带正电
27、荷与带负电荷的阿拉伯胶凝使明胶全部带正电荷与带负电荷的阿拉伯胶凝聚，使药物被包裹。聚，使药物被包裹。n与明胶发生复凝聚作用，带负电荷天然植物与明胶发生复凝聚作用，带负电荷天然植物胶还有：桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等；合胶还有：桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等；合成纤维素有：成纤维素有：CMCCMC、CAPCAP等。等。 n可作复合材料的还有：可作复合材料的还有：海藻酸盐与聚赖氨酸海藻酸盐与聚赖氨酸( (或壳聚糖或壳聚糖) )、白蛋白与海藻酸、白蛋白与海藻酸( (或阿拉伯胶或阿拉伯胶) )。复凝聚法的复凝聚法的工艺流程工艺流程微囊化方法微囊化方法（二）、物理机械法：（二）、物理机械法：在气相中进行微囊化
28、在气相中进行微囊化 喷雾干燥法喷雾干燥法 喷雾凝结法喷雾凝结法 空气悬浮法空气悬浮法 多孔离心法多孔离心法 超临界流体法超临界流体法微囊化方法微囊化方法（三）、化学法：（三）、化学法：在溶液中单体或者高分子通过在溶液中单体或者高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。 界面缩聚法界面缩聚法 辐射交联法辐射交联法四、微球的制备四、微球的制备n微球微球(microspheres(microspheres) )系药物与高分子材系药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架实体。药物料制成的球形或类球形骨架实体。药物溶解或分散于实体中，其大小因使用目溶解或分散于实
29、体中，其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为的而异，通常微球的粒径范围为1-1-250250 m m。 常用的材料常用的材料n天然高分子材料天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等n合成与半合成的材料合成与半合成的材料有聚酯类有聚酯类( (聚乳酸、丙交聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚酯乙交酯共聚物、聚3-3-羟基丁酸酯等羟基丁酸酯等) )、聚丙、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、纤维醋法酯纤维醋法酯(CAP)(CAP)等。等。n磁性微球磁性微球磁性微球磁性微
30、球v首先用共沉淀法制备磁流体。磁流体与材料制首先用共沉淀法制备磁流体。磁流体与材料制备磁性微球。最后吸附药物制备含药磁性微球。备磁性微球。最后吸附药物制备含药磁性微球。v磁性微球可减少用药剂量，增强药物对靶组织磁性微球可减少用药剂量，增强药物对靶组织的特异性，提高疗效，减少不良反应。的特异性，提高疗效，减少不良反应。五、影响微囊、微球粒径的因素五、影响微囊、微球粒径的因素1 1、药物的粒径、药物的粒径n通常如要求微囊粒微约为通常如要求微囊粒微约为10m10m时，囊心物粒径应达时，囊心物粒径应达1-2m1-2m；要求微囊粒微约为；要求微囊粒微约为50m50m时，囊心物粒径应时，囊心物粒径应达在达
31、在6m6m以下。以下。2 2、载体材料的用量、载体材料的用量n一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊膜厚一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊膜厚度相同的微囊，所需材料愈多。度相同的微囊，所需材料愈多。3 3、制备方法、制备方法4 4、制备温度、制备温度n一般温度愈低，粒径愈大。一般温度愈低，粒径愈大。5 5、制备时的搅拌速度、制备时的搅拌速度n在一定程度下高速搅拌，微囊粒径小；低速搅在一定程度下高速搅拌，微囊粒径小；低速搅拌，微囊粒径大。拌，微囊粒径大。n但无限制地提高搅拌速度，微囊可能因碰撞合但无限制地提高搅拌速度，微囊可能因碰撞合并而粒径变大。并而粒径变大。6 6、附加剂的浓度、附加
32、剂的浓度六、微囊中药物的释放六、微囊中药物的释放1.1.释药机制：释药机制：u扩散扩散u囊膜或骨架的溶解囊膜或骨架的溶解u囊膜或骨架的消化与降解囊膜或骨架的消化与降解2.2.影响药物释放速度的因素：影响药物释放速度的因素：u微囊的粒径微囊的粒径u囊膜或骨架的厚度囊膜或骨架的厚度u载体材料的物理化学性质载体材料的物理化学性质u药物的性质药物的性质u工艺条件与剂型工艺条件与剂型u介质的介质的pHpHu介质的离子强度介质的离子强度七、微囊、微球的质量评价七、微囊、微球的质量评价1 1、形态、粒径及其分布、形态、粒径及其分布n可采用光学显微镜、扫描或电子显微镜观赏形可采用光学显微镜、扫描或电子显微镜观
33、赏形态，态，微囊形态微囊形态应为圆整球形或椭圆形的封闭囊应为圆整球形或椭圆形的封闭囊状物，状物，微球应为微球应为圆整球形或椭圆形的实体。圆整球形或椭圆形的实体。n用带目镜测微仪的光学显微镜测定粒径时，至用带目镜测微仪的光学显微镜测定粒径时，至少观察少观察500500个微囊或微球，并将粒径范围划分个微囊或微球，并将粒径范围划分为若干单元为若干单元( (如如5-105-10、10-1510-15、15-2015-20 m m等等) )。n粒径分布可用粒径分布可用跨距跨距(span)(span)表示，跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均匀。愈小分布愈窄，即微囊愈均匀。2.药物的载药量和包封率（1
34、1）药物含量测定）药物含量测定n一般采用溶剂提取法。一般采用溶剂提取法。n溶剂的选择原则：应使药物最大限度溶出而溶剂的选择原则：应使药物最大限度溶出而最少溶出囊材，溶剂本身也不应干扰测定。最少溶出囊材，溶剂本身也不应干扰测定。（2 2）药物的载药量和包封率）药物的载药量和包封率n载药量载药量=(=(微囊（球）内的药量微囊（球）内的药量/ /微囊（球）的总重量微囊（球）的总重量) ) 100%100%n包封率包封率=微囊（球）内的药量微囊（球）内的药量/ (/ (微囊（球）内的药量微囊（球）内的药量+ +介质介质中的药量中的药量) ) 100% 100% n包封产率包封产率= = 微囊（球）内的
35、药量微囊（球）内的药量/ / 投药量投药量) ) 100% 100% n载药量和包封产率的高低取决于采用的工艺，如喷雾干燥法载药量和包封产率的高低取决于采用的工艺，如喷雾干燥法和空气悬浮法可制得包封产率和空气悬浮法可制得包封产率95%95%的微囊，而用相分离法制的微囊，而用相分离法制得的微囊包封产率常为得的微囊包封产率常为20-80%20-80%。n4 4、微囊中药物的释放速度、微囊中药物的释放速度n可采用桨法、试样置薄膜透析管内转篮法和可采用桨法、试样置薄膜透析管内转篮法和流池法等测定。流池法等测定。n5 5、有机溶剂残留量、有机溶剂残留量n参考参考ICHICH规定规定 第六节第六节 脂质体
36、的制备技术脂质体的制备技术n脂质体（脂质体（LiposomesLiposomes）：）：是一种类似生物膜结是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡。构的双分子层微小囊泡。n分类：分类：n单室、多室脂质体单室、多室脂质体n脂质体的组成和结构：脂质体的组成和结构：n脂质体系由脂质体系由磷脂为膜材磷脂为膜材及及附加剂（如胆固醇）附加剂（如胆固醇）组成。磷脂为两性物质，其结构上有亲水及亲组成。磷脂为两性物质，其结构上有亲水及亲油基团。油基团。水溶性药物水溶性药物脂质体靶向给药系统脂质体靶向给药系统亲水基团亲水基团亲油基团亲油基团类脂质双分子层类脂质双分子层脂溶性药物脂溶性药物脂质体常用的膜材脂质体常用的
37、膜材n磷脂类：磷脂类：卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、合成磷卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、合成磷脂如磷脂酰乙醇胺（脂如磷脂酰乙醇胺（PEPE）、合成二棕榈酰）、合成二棕榈酰-DL-DL-磷脂酰胆碱（磷脂酰胆碱（Synthetic dipalmitoyl-Synthetic dipalmitoyl-DLDL-phosphatidyl choline-phosphatidyl choline 简称简称DPPCDPPC）、合）、合成磷脂酰丝氨酸（成磷脂酰丝氨酸（PhosphatidylPhosphatidyl Serine, Serine, PSPS）、磷脂酰肌醇（）、磷脂酰肌醇（Phosphatidyl i
38、nostiolsPhosphatidyl inostiols简称简称PIPI）等）等n胆固醇类：胆固醇类：胆固醇、胆固醇乙酰脂、胆固醇、胆固醇乙酰脂、- -谷甾谷甾醇、牛胆酸钠等醇、牛胆酸钠等单室脂质体的结构图单室脂质体的结构图多室脂质体的结构图多室脂质体的结构图脂质体的性质脂质体的性质n1.1.相变温度相变温度n当升高温度时，脂质双分子层中酰基侧链从有当升高温度时，脂质双分子层中酰基侧链从有序排列变为无序排列，这种变化会引起脂膜物序排列变为无序排列，这种变化会引起脂膜物理性质的一系列变化，可由理性质的一系列变化，可由“胶晶胶晶”态变为态变为“液晶液晶”态，膜的横切面增加，双分子层厚度态，膜的
39、横切面增加，双分子层厚度减小，膜流动性增加，这种转变时的温度称为减小，膜流动性增加，这种转变时的温度称为相变温度（相变温度（phase transition temperaturephase transition temperature）。）。n含酸性脂质，如磷脂酸（含酸性脂质，如磷脂酸（PAPA）和磷脂酰丝氨）和磷脂酰丝氨酸（酸（PSPS）等的脂质体荷负电，含碱基（胺基）等的脂质体荷负电，含碱基（胺基）脂质，例如十八胺等的脂质体荷正电，不含脂质，例如十八胺等的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。脂质体表面电性对离子的脂质体显电中性。脂质体表面电性对其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞其
40、包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用影响较大。作用影响较大。 脂质体的作用特点脂质体的作用特点n1.1.脂质体的靶向性脂质体的靶向性 n（1 1）被动（天然）靶向性：）被动（天然）靶向性：n（2 2）物理和化学靶向性：）物理和化学靶向性：n（3 3）主动靶向性：）主动靶向性：n2.2.脂质体的长效作用（缓释性）脂质体的长效作用（缓释性） n3.3.脂质体降低药物毒性脂质体降低药物毒性 n4.4.脂质体能保护被包封的药物，提高药物稳定性脂质体能保护被包封的药物，提高药物稳定性 n5.5.脂质体的细胞亲和性与组织相容性脂质体的细胞亲和性与组织相容性脂质体作为药物载体的应用脂质体作为药物载体的应
41、用n1.1.抗肿瘤药物的载体抗肿瘤药物的载体 n2.2.抗寄生虫药物载体抗寄生虫药物载体 n3.3.抗菌药物载体抗菌药物载体 n4.4.激素类药物载体激素类药物载体 n5.5.酶的载体酶的载体 n6.6.作为解毒剂的载体作为解毒剂的载体 n7.7.作为免疫激活剂、抗肿瘤转移作为免疫激活剂、抗肿瘤转移 n8.8.抗结核药物的载体抗结核药物的载体 n9.9.脂质体在遗传工程中应用脂质体在遗传工程中应用 n10.10.脂质体作为基因治疗药物的载体脂质体作为基因治疗药物的载体脂质体的制备方法脂质体的制备方法n（一）薄膜分散法（一）薄膜分散法（Thin-film dispersion Thin-film
42、 dispersion methodmethod）n又称干膜（分散）法，系将磷脂等膜材溶于适又称干膜（分散）法，系将磷脂等膜材溶于适量的氯仿或其它有机溶剂中，脂溶性药物可加量的氯仿或其它有机溶剂中，脂溶性药物可加在有机溶剂中，然后在减压旋转下除去溶剂，在有机溶剂中，然后在减压旋转下除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性药使脂质在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性药物的缓冲溶液，进行振摇，则可形成大多层物的缓冲溶液，进行振摇，则可形成大多层（Large multilamellarLarge multilamellar）脂质体，其粒径范）脂质体，其粒径范围约围约1-5m1-5m。（二）逆相蒸
43、发法（二）逆相蒸发法nReverse-phase evaporation methodReverse-phase evaporation method（REVREV）最）最初由初由SzokaSzoka提出，一般的制法系将磷脂等膜材溶提出，一般的制法系将磷脂等膜材溶于有机溶剂，如氯仿、乙醚等，加入待包封药于有机溶剂，如氯仿、乙醚等，加入待包封药物的水溶液（水溶液：有机溶剂物的水溶液（水溶液：有机溶剂=13=131616）进行短时超声，直至形成稳定的进行短时超声，直至形成稳定的W/OW/O乳剂。然后乳剂。然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转
44、帮助器壁上的凝胶脱落，然后在减冲液，旋转帮助器壁上的凝胶脱落，然后在减压下继续蒸发，制得水性混悬液，通过凝胶色压下继续蒸发，制得水性混悬液，通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的药物，即得谱法或超速离心法，除去未包入的药物，即得到大单层脂质体（到大单层脂质体（200-1000nm200-1000nm）。）。（三）二次乳化法（三）二次乳化法ndouble emulsion methoddouble emulsion methodn本法是由本法是由MatsumotoMatsumoto等报道的。指将少量水相等报道的。指将少量水相与较多量的磷脂油相进行乳化（第与较多量的磷脂油相进行乳化（第1 1次）
45、，形次），形成成W/OW/O的反相胶团，减压除去部分溶剂或不除的反相胶团，减压除去部分溶剂或不除去也可，然后加较大量的水相进行（第去也可，然后加较大量的水相进行（第2 2次）次）乳化，形成乳化，形成W/O/WW/O/W复乳，减压蒸发除去有机溶复乳，减压蒸发除去有机溶剂，即得脂质体。此法包封率为剂，即得脂质体。此法包封率为20-80%20-80%。（四）熔融法（四）熔融法n熔融法是将磷脂和表面活性剂加少量水相分熔融法是将磷脂和表面活性剂加少量水相分散，胆固醇熔融后与之混合，然后滴入散，胆固醇熔融后与之混合，然后滴入6565左右的水相溶液中保温制得。该法不使用有左右的水相溶液中保温制得。该法不使用
46、有机溶剂，比较适合于工业化生产。机溶剂，比较适合于工业化生产。（五）注入法（五）注入法n将类脂质和脂溶性药物溶于有机溶剂中（油将类脂质和脂溶性药物溶于有机溶剂中（油相），然后把油相均速注射到恒温在有机溶相），然后把油相均速注射到恒温在有机溶剂沸点以上的水相（含水溶性药物）中，搅剂沸点以上的水相（含水溶性药物）中，搅拌挥尽有机溶剂，再乳匀或超声得到脂质体。拌挥尽有机溶剂，再乳匀或超声得到脂质体。（六）冷冻干燥法（六）冷冻干燥法n该法系将类脂质高度分散在水溶液中，冷冻该法系将类脂质高度分散在水溶液中，冷冻干燥，然后再分散到含药的水性介质中，形干燥，然后再分散到含药的水性介质中，形成脂质体。成脂质体
47、。n冻结保护剂冻结保护剂的选择：甘露醇、葡萄糖等的选择：甘露醇、葡萄糖等脂质体的质量评价脂质体的质量评价n（一）脂质体形态观察、粒径和粒度分布测量（一）脂质体形态观察、粒径和粒度分布测量 n（二）主药含量测定（二）主药含量测定 n（三）体外释放度测定（三）体外释放度测定 n（四）脂质体包封率的测定（四）脂质体包封率的测定n（五）渗漏率测定（五）渗漏率测定 n（六）脂质体体内分布试验（六）脂质体体内分布试验n（七）磷脂的氧化程度（七）磷脂的氧化程度n（八）有机溶剂残留量（八）有机溶剂残留量（四）（四）脂质体包封率的测定脂质体包封率的测定n包封率又称包裹率，包括包封率又称包裹率，包括重量包封率（重量包封率（QwQw）、）、体积包封率（体积包封率（QvQv）、药脂包封比（）、药脂包封比（EwEw）。）。n包封率的测定方法有直接对制剂进行测定和包封率的测定方法有直接对制剂进行测定和分离出脂质体测定，常用的分离方法有：分离出脂质体测定，常用的分离方法有：葡葡聚糖凝胶过滤法（分子筛法）、超滤膜过滤聚糖凝胶过滤法（分子筛法）、超滤膜过滤法、超速离心法、微型柱离心法和透析法等。法、超速离心法、微型柱离心法和透析法等。
