1、 子子 宫宫 颈颈 上上 皮皮 内内 瘤瘤 样样 病病 变变 (Cervical Intraepithelial Neoplasia,CIN） 宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率居全宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率居全球女性恶性肿瘤第二位。每年约有球女性恶性肿瘤第二位。每年约有5050万宫颈癌新发病例，万宫颈癌新发病例，其中其中8080的病例发生在发展中国家。我国每年仍有新发的病例发生在发展中国家。我国每年仍有新发病例约病例约13131515万例，占世界宫颈癌新发病例总数的万例，占世界宫颈癌新发病例总数的28288 8。近年来，有研究发现宫颈癌的年轻病例数有逐。近年来，有研究发现宫颈
2、癌的年轻病例数有逐年增加的趋势，发病年龄呈年轻化趋势；而宫颈癌的早期年增加的趋势，发病年龄呈年轻化趋势；而宫颈癌的早期发现和早期治疗是降低宫颈癌发病率和提高疗效的关键。发现和早期治疗是降低宫颈癌发病率和提高疗效的关键。 一是确立了高危型人乳头瘤病毒（一是确立了高危型人乳头瘤病毒（HPVHPV）感染是宫颈癌发生的必要条）感染是宫颈癌发生的必要条件，其相对危险度或比值比高达件，其相对危险度或比值比高达250250；二是宫颈癌二是宫颈癌PapsmearPapsmear筛查方法的突破筛查方法的突破目前新发展的薄层液基细目前新发展的薄层液基细胞学和检测胞学和检测HPV DNAHPV DNA的新技术，提高
3、识别高度病变的敏感度的新技术，提高识别高度病变的敏感度15153030，大大降低了假阴性，可用于粗筛高风险人群，如果合理运用，大大降低了假阴性，可用于粗筛高风险人群，如果合理运用可查出可查出9898以上的早期病人以上的早期病人；三是三是HPVHPV预防性疫苗已获准进行临床验证，正进行三期临床试验。预防性疫苗已获准进行临床验证，正进行三期临床试验。宫颈癌有望成为人类通过多种方法来全面预防和根除的第一个恶性肿瘤宫颈癌有望成为人类通过多种方法来全面预防和根除的第一个恶性肿瘤。 高危型人乳头瘤病毒（高危型人乳头瘤病毒（HPVHPV）感染是宫颈癌发生的必）感染是宫颈癌发生的必要条件要条件, ,且从且从H
4、PVHPV感染到发展为宫颈癌前病变，甚至浸润感染到发展为宫颈癌前病变，甚至浸润癌有一相当长的时间，约需癌有一相当长的时间，约需1010至至2020年不等。这就给临床年不等。这就给临床医生提供了一个干预疾病发生发展的机会。医生提供了一个干预疾病发生发展的机会。 加之现阶段诊断加之现阶段诊断CINCIN及早期癌的水平较以前明显提高，及早期癌的水平较以前明显提高，子宫颈不典型增生约有子宫颈不典型增生约有20205050能发生逆转。能发生逆转。 引用美国医学妇女协会（由女性医生和医科学生组引用美国医学妇女协会（由女性医生和医科学生组成的一个全国性机构）的说法，如果能及时发现子宫颈癌成的一个全国性机构）
5、的说法，如果能及时发现子宫颈癌前病变，子宫颈癌是前病变，子宫颈癌是100%100%可以治愈的。可以治愈的。定义：定义：子宫颈上皮细胞部分或大部分被不同程度的异形细胞子宫颈上皮细胞部分或大部分被不同程度的异形细胞所替代，异形细胞起于基底膜向鳞状上皮表面延伸。病变所替代，异形细胞起于基底膜向鳞状上皮表面延伸。病变局限于宫颈上皮，可累及腺体。局限于宫颈上皮，可累及腺体。组织学分级大细胞角化形大细胞非角化形小细胞形临床症状白带增多接触性出血子宫颈糜烂型无典型的临床特征 与妇科的其他部位肿瘤相比，子宫颈与外界相通，子宫颈病与妇科的其他部位肿瘤相比，子宫颈与外界相通，子宫颈病变可通过对病灶直接观察或取样得
6、以早期筛查诊断，使子宫颈癌成为变可通过对病灶直接观察或取样得以早期筛查诊断，使子宫颈癌成为可以早期诊断早期治疗的肿瘤。可以早期诊断早期治疗的肿瘤。 子宫颈细胞学检查一直是早期筛查子宫颈病变的方法，已经子宫颈细胞学检查一直是早期筛查子宫颈病变的方法，已经应用应用5050多年的历史，在多年的历史，在9090年代又有了技术的改良，出现液基细胞学年代又有了技术的改良，出现液基细胞学检查。检查。 随着宫颈癌病因学的深入研究，高危型随着宫颈癌病因学的深入研究，高危型HPV DNAHPV DNA检测已被引检测已被引入到宫颈癌的筛查中。入到宫颈癌的筛查中。 阴道镜对病变部位的直接观察，镜下定位活检可提高诊断的
7、阴道镜对病变部位的直接观察，镜下定位活检可提高诊断的准确性，这些检测手段的合理和灵活应用，是提高早期诊断的途径。准确性，这些检测手段的合理和灵活应用，是提高早期诊断的途径。 1 1细胞学检查：细胞学检查：（1 1）传统的宫颈巴氏涂片）传统的宫颈巴氏涂片 二十世纪四十年代二十世纪四十年代george papanicolaou george papanicolaou 的细胞涂的细胞涂片巴氏染色法诞生了，持续了片巴氏染色法诞生了，持续了4040年的巴氏年的巴氏5 5级分类法使子级分类法使子宫颈癌的发病率降低了宫颈癌的发病率降低了70-80%70-80%。人们又发现传统的宫颈。人们又发现传统的宫颈巴氏
8、巴氏5 5级分类法细胞学有较高的假阴性率和局限性，假阴级分类法细胞学有较高的假阴性率和局限性，假阴性率约为性率约为15-40%15-40%不等。不等。19881988年伯塞斯达系统（年伯塞斯达系统（The The Bzthesda system TBSBzthesda system TBS）诞生了，并正逐渐取代传统的）诞生了，并正逐渐取代传统的宫颈巴氏宫颈巴氏5 5级分类法。级分类法。（2 2）液基细胞学检查）液基细胞学检查 传统的宫颈巴氏涂片的假阴性率大约有传统的宫颈巴氏涂片的假阴性率大约有50-60%50-60%是由是由于制片误差所致，于制片误差所致，19961996年美国的年美国的FDA
9、FDA批准了改善制片质批准了改善制片质量的技术量的技术薄层液基细胞学技术。此法在制片的过程中去薄层液基细胞学技术。此法在制片的过程中去除了血液、粘液及过多的炎症细胞的干扰，避免了细胞的除了血液、粘液及过多的炎症细胞的干扰，避免了细胞的过度重叠，使得不正常的细胞易于观察，有助于鉴别诊断，过度重叠，使得不正常的细胞易于观察，有助于鉴别诊断，识别细胞高度病变的灵敏度和特异度分别为识别细胞高度病变的灵敏度和特异度分别为85%85%和和90%90%左左右。使发现低度和高度病变的敏感度提高了右。使发现低度和高度病变的敏感度提高了10-15%10-15%。且。且可发现约可发现约10%10%左右的亚临床型左右
10、的亚临床型HPVHPV感染的形态学特征。先感染的形态学特征。先进的制片技术和进的制片技术和TBSTBS的施行大大增加了对子宫颈癌前病变的施行大大增加了对子宫颈癌前病变的检出率。的检出率。2. 2. 肉眼观察（简称肉眼观察（简称VIAVIA：visual inspection with acetic visual inspection with acetic acid acid ） 位于美国马里兰州巴尔的摩市位于美国马里兰州巴尔的摩市(Baltimore)(Baltimore)约翰斯霍普金斯大学约翰斯霍普金斯大学(The Johns Hopkins University)(The Johns H
11、opkins University)与津巴布韦哈拉雷市与津巴布韦哈拉雷市(Harare)(Harare)的的 津津巴布韦大学巴布韦大学(University of Zimbabwe)(University of Zimbabwe)的研究人员用醋酸溶液（食醋）的研究人员用醋酸溶液（食醋）擦拭子宫颈，然后用肉眼观察，即可发现宫颈组织癌前病变其阳性率擦拭子宫颈，然后用肉眼观察，即可发现宫颈组织癌前病变其阳性率大于大于75%75%。若较有经验的临床医师观察则敏感度、特异度和准确性等。若较有经验的临床医师观察则敏感度、特异度和准确性等都较高，如中美两国专家对山西省襄阳县作的宫颈癌筛查结果分别为都较高，如
12、中美两国专家对山西省襄阳县作的宫颈癌筛查结果分别为70.9%70.9%、74.3%74.3%和和74.2%74.2%。此法的优点是易于培训、费用低廉、快速。此法的优点是易于培训、费用低廉、快速可行，适用于大批人群的筛查。但其缺点是灵敏度和特异度均较低，可行，适用于大批人群的筛查。但其缺点是灵敏度和特异度均较低，分别为分别为50%-70%50%-70%左右。左右。3.3.高危型高危型HPV DNAHPV DNA检测检测 杂交捕获试验杂交捕获试验(HC-2) (HC-2) 是用于检测是用于检测HPV DNAHPV DNA的新技术，已获的新技术，已获FDAFDA批准上市。其原理是利用化学发光对抗体捕
13、获的信号加以放大，批准上市。其原理是利用化学发光对抗体捕获的信号加以放大，可同时检测可同时检测1313种高危型种高危型HPVHPV（1616，1818，3131，3333，3535，3939，4545，5151，5252，5656，5858，5959及及6868）。目前该法已经得到世界范围的认可，）。目前该法已经得到世界范围的认可，广泛地用于子宫颈癌的筛查和随诊。广泛地用于子宫颈癌的筛查和随诊。HPV DNAHPV DNA检测检测(HC-2) (HC-2) 发现子宫发现子宫颈高度以上病变的灵敏度为颈高度以上病变的灵敏度为95%95%左右，明显优于液基细胞学，但特异左右，明显优于液基细胞学，但特
14、异度为度为85%85%左右，略低于液基细胞学。检测左右，略低于液基细胞学。检测HPV DNAHPV DNA有如下意义有如下意义: :(1) (1) 高危型高危型HPV DNAHPV DNA检测可有效地、极大地减少细胞学检检测可有效地、极大地减少细胞学检查的假阴性结果。查的假阴性结果。HPVHPV检测作为初筛手段可浓缩高风险人检测作为初筛手段可浓缩高风险人群，比通常采用的细胞学检测更有效。可根据感染的群，比通常采用的细胞学检测更有效。可根据感染的HPVHPV类型预测受检者的发病风险度，决定其筛查间隔。杂交捕类型预测受检者的发病风险度，决定其筛查间隔。杂交捕获法获法HC2HC2对高危型对高危型HP
15、VHPV检测的阴性预测值达检测的阴性预测值达99.7%99.7%，可减，可减低或消除由于巴氏涂片假阴性所造成的漏诊。细胞学阴性低或消除由于巴氏涂片假阴性所造成的漏诊。细胞学阴性而高危型而高危型HPVHPV阳性者，发病风险度较高，应定期随访。阳性者，发病风险度较高，应定期随访。(2) (2) 作为对细胞学检查提示不典型鳞状细胞作为对细胞学检查提示不典型鳞状细胞(ASCUS)(ASCUS)和低度鳞状上皮内和低度鳞状上皮内病变病变(LSIL)(LSIL)的随访分流，减少阴道镜检查及病理活检率。在宫颈细胞的随访分流，减少阴道镜检查及病理活检率。在宫颈细胞学检查中存在不确定结果，如学检查中存在不确定结果
16、，如ASCUSASCUS，大量的研究结果显示，大量的研究结果显示ASCUSASCUS可能是反应性变化，也可能隐藏着可能是反应性变化，也可能隐藏着CINCIN，对，对ASCUSASCUS患者应患者应4-64-6月后重月后重复细胞学检查，连续复细胞学检查，连续3 3次正常后改为每年定期复查，若细胞学结果阳次正常后改为每年定期复查，若细胞学结果阳性立即阴道镜和病理活检。这其中大约只有性立即阴道镜和病理活检。这其中大约只有10%-20%10%-20%转变成转变成CIN3CIN3，大部分妇女在复查等待中承受着严重的焦虑及精神压力。美国一项涉大部分妇女在复查等待中承受着严重的焦虑及精神压力。美国一项涉及及
17、34883488例例ASCUSASCUS的多中心随机试验结果显示，对于的多中心随机试验结果显示，对于ASCUSASCUS的妇女，的妇女，杂交捕获试验杂交捕获试验HC2HC2是一种很好的选择，与单纯重复细胞学检查方法比是一种很好的选择，与单纯重复细胞学检查方法比较，对于发现较，对于发现CIN3CIN3或宫颈癌有更高的敏感度和特异性，其检出或宫颈癌有更高的敏感度和特异性，其检出CIN3CIN3的敏感度比单纯巴氏涂片复查法要高的敏感度比单纯巴氏涂片复查法要高10%-15%10%-15%，且特异性没有降低，且特异性没有降低，这将大大减少复查巴氏涂片和阴道镜检查的数量。这将大大减少复查巴氏涂片和阴道镜检
18、查的数量。 (3) HPV DNA(3) HPV DNA检测与细胞学检查联合进行宫颈癌及宫颈上检测与细胞学检查联合进行宫颈癌及宫颈上皮内瘤变的筛查，其筛查效率高于单独使用细胞学检查。皮内瘤变的筛查，其筛查效率高于单独使用细胞学检查。研究结果提示联合两种方法的检测率几乎可达研究结果提示联合两种方法的检测率几乎可达100%100%，且，且可延长筛查间隔，在子宫颈癌高危人群中进行大规模的初可延长筛查间隔，在子宫颈癌高危人群中进行大规模的初筛更具价值，开辟了子宫颈癌筛查方法的新途径。美国筛更具价值，开辟了子宫颈癌筛查方法的新途径。美国FDAFDA已经允许在已经允许在3030岁以上妇女的宫颈癌筛查中使用
19、高危岁以上妇女的宫颈癌筛查中使用高危型型HPV DNAHPV DNA检测联合细胞学检查。检测联合细胞学检查。 (4) (4) 作为宫颈病变治疗后的随访指标。由于作为宫颈病变治疗后的随访指标。由于HPVHPV是是CINCIN的主要病因，利的主要病因，利用用HPV DNAHPV DNA监测治疗效果、评价不同治疗方法是可行的。研究表明监测治疗效果、评价不同治疗方法是可行的。研究表明子宫颈锥切后应用子宫颈锥切后应用HPV DNAHPV DNA检测可预测残余检测可预测残余CINCIN，并具很高的灵敏，并具很高的灵敏度和阴性预测值，术后度和阴性预测值，术后6 6月的月的HPVHPV阳性率比细胞学异常结果更
20、具预测阳性率比细胞学异常结果更具预测价值。价值。 4 4阴道镜检查阴道镜检查 国内外大量的研究发现，细胞学检查结果是国内外大量的研究发现，细胞学检查结果是“细胞学细胞学结果不明确的不典型鳞状细胞（结果不明确的不典型鳞状细胞（ASCUSASCUS）”的病例时，的病例时，需作阴道镜检查。阴道镜检查与需作阴道镜检查。阴道镜检查与HPVHPV检测或细胞学合用可检测或细胞学合用可大大减少假阴性率的发生。文献报道阴道镜诊断的敏感度大大减少假阴性率的发生。文献报道阴道镜诊断的敏感度和组织学的符合率优于传统的细胞学。但也有学者研究发和组织学的符合率优于传统的细胞学。但也有学者研究发现其敏感度和特异度低于薄层液
21、基细胞学。尤其低于宫颈现其敏感度和特异度低于薄层液基细胞学。尤其低于宫颈鳞柱交界内移的患者。鳞柱交界内移的患者。5 5子宫颈活组织检查子宫颈活组织检查 子宫颈活组织检查是子宫颈癌前病变诊断的金标准。子宫颈活组织检查是子宫颈癌前病变诊断的金标准。但如何作活检，是肉眼下常规取活检，还是阴道镜下异常但如何作活检，是肉眼下常规取活检，还是阴道镜下异常部位取活检，这直接影响到诊断结果，我国在山西省的宫部位取活检，这直接影响到诊断结果，我国在山西省的宫颈癌筛查研究中发现，阴道镜下活检诊断灵敏度、特异度、颈癌筛查研究中发现，阴道镜下活检诊断灵敏度、特异度、准确度分别为准确度分别为81.4%81.4%、76.5%76.5%和和76.7%76.7%。研究同时指出对。研究同时指出对阴道镜下无异常图象的患者，除在子宫颈上常规取活检标阴道镜下无异常图象的患者，除在子宫颈上常规取活检标本外，刮取颈管细胞（本外，刮取颈管细胞（ECCECC）一起送检尤为重要。）一起送检尤为重要。ASC-US的处理的处理
