1、2010 GMP第四章第四章硬件设施的管理硬件设施的管理2010GMP2主要内容主要内容厂房的管理厂房的管理 设施设施 设备管理设备管理制药用水制药用水2010GMP3一、一、 厂房与设施厂房与设施v主要内容：v厂区的选择、设计v厂房与设施的维护管理；v必要的通风、照明、温度、湿度和通风设施的设计、安装和运行维护；v厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置；v生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能。2010GMP4v增加厂房与设施的总的原则增加厂房与设施的总的原则最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错v根据不同区域需求规定基本要求根据不同区域需求规定基本要求生产厂房的共用厂房、设施、设备
2、的评估明确药品与非药用产品的生产厂房共用限制要求v关键的洁净设施的设计原则的变化关键的洁净设施的设计原则的变化洁净等级的变化，采用ISO 14644标准没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求不同洁净等级直接的压差为10Pa捕尘装置硬性规定的取消2010GMP5 v 明确对厂房选址的要求，第38、39条v 对厂房、生产区温湿度、静压差、照明等条件的要求第40条、42条、48条 10帕压差v 第43条 增加对防昆虫设施的要求v 第45条 保存竣工图纸v 第49条 同98版第11条对比：范围、“弧形”v 第50条 “尽可能在生产区外部对其进行维护”v 第51条 “防倒灌” “避免明沟排水” “明沟宜浅
3、”v 第52条 增加 通常在称量室进行v 对仓储区的要求增加6条2010GMP6（一）原则（一）原则厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。污染。应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。 企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应
4、当对企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。便于清洁、操作和维护。2010GMP7原则原则应当保存厂房、公用
5、设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。2010GMP8（二）厂址的选择（二）厂址的选择v 基本要求：天时、地利、
6、人和。主要考虑：基本要求：天时、地利、人和。主要考虑：v1.周围环境周围环境v2.交通情况交通情况v3.政策优惠政策优惠v 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。维护。2010GMP9（三）（三）厂房的总体设计与要求厂房的总体设计与要求v 药品生产企业必须有整洁的生产环境，生产区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染。2010GMP101.厂区规划布置厂区规划布置v
7、生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得妨碍。v 厂房应按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局。同一厂房和邻近厂房进行的各项生产操作不得相互妨碍。（1）在建厂或改造时，应将厂区总平面按建筑物的使用性质进行全厂性的归类分区布置（按生产、行政、生活和辅助区划分）。（2）厂区规划要考虑主、辅车间分开，人流、物流分开、消防安全要求及公用工程等要求。 （3）洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积。2010GMP11v （4）厂房应有防止昆虫和其他动物进行的设施；厂房建筑布局应考虑风向的影响。 v （5）厂房在设计和施工时，应考虑便于进行清洁工作。v （6）生产区和储存区就有与生产规模相适应的面
8、积和空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。 2010GMP122.厂房建筑要求工艺布局厂房建筑要求工艺布局v 工艺布局遵循“人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调”的原则。v 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。v 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应有一定的压差。 v 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 2010GMP13v产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、产尘操作间（如干燥物料或产品
9、的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。洁。 v用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。线，应当有隔离措施。2010GMP14（四）洁净室内的（四）洁净室内的室内装修 v 1.洁净厂房应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能。洁净厂房应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能。厂房变形缝应避
10、免穿过洁净区。厂房变形缝应避免穿过洁净区。2.对材料的要求对材料的要求（1）主体结构：应在温湿度变化和震动时不易引起变形，）主体结构：应在温湿度变化和震动时不易引起变形，以防止生产裂缝和间隙；发尘少不易产生及积存粒子；无吸以防止生产裂缝和间隙；发尘少不易产生及积存粒子；无吸湿性，且不易产生细菌；为保持室内所要求的温、湿度，要湿性，且不易产生细菌；为保持室内所要求的温、湿度，要有良好的绝缘性。有良好的绝缘性。 （2） 地面：不剥离，不易产生裂缝；强度较高，耐磨损、地面：不剥离，不易产生裂缝；强度较高，耐磨损、耐冲击、耐酸碱腐蚀；光滑、平整、不积聚静电，易除尘清耐冲击、耐酸碱腐蚀；光滑、平整、不积
11、聚静电，易除尘清洗。洗。2010GMP15v（3）天花板、内墙面：光滑、平整、不易剥离；）天花板、内墙面：光滑、平整、不易剥离；无裂缝，不积灰尘；耐磨损，耐冲击，易除尘清洗；无裂缝，不积灰尘；耐磨损，耐冲击，易除尘清洗；减少凹凸面；内墙面不能使用瓷砖。减少凹凸面；内墙面不能使用瓷砖。v（4）洁净室内的色彩宜浅雅柔和。）洁净室内的色彩宜浅雅柔和。v（5） 洁净室内禁用壁纸、壁布；禁止挂窗帘；禁洁净室内禁用壁纸、壁布；禁止挂窗帘；禁止铺地毯。止铺地毯。2010GMP16其他施工要求其他施工要求v 1.外窗应采用双层玻璃金属窗，玻璃四周应密封，尽量不设外窗应采用双层玻璃金属窗，玻璃四周应密封，尽量不
12、设窗。窗。v 2.不同洁净级别的房间之间的门密封性要好，并向洁净度高不同洁净级别的房间之间的门密封性要好，并向洁净度高的方向开启。的方向开启。v 3.洁净室内应避免使用木制品。洁净室内应避免使用木制品。v 4. 洁净厂房的耐火等级不应低于二级。洁净厂房的耐火等级不应低于二级。v 5. 在洁净区内为便于在发生事故时迅速疏散。在洁净区内为便于在发生事故时迅速疏散。 从生产地点从生产地点到安全出口不用经过人员净化道路。到安全出口不用经过人员净化道路。6.有防爆要求的洁净室宜靠外墙布置。有防爆要求的洁净室宜靠外墙布置。2010GMP17（五）生产区（五）生产区洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区洁净区
13、与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。间）之间也应当保持适当的压差梯度。药品生产厂房不得用于生产对药品质量有药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。不利影响的非药用产品。应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。产品共用的可行性，并有相应评估报告。 2010GMP18生产区
14、生产区排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。各种管道、照明设施、风口和其他公用设各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。维护。 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱
15、落，避免积尘，便于有效清洁，必要物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。时应当进行消毒。2010GMP19生产区生产区生产区内可设中间控制区域，但中间控制生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。操作不得给药品带来质量风险。 生产区应当有适度的照明，目视操作区域生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。的照明应当满足操作要求。 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、
16、避免交叉污染并便于清洁。、避免交叉污染并便于清洁。 2010GMP20（六）辅助用房（六）辅助用房1.1.辅助用房设置辅助用房设置（1）仓贮区，外包装清洁场所及取样室的设置；（2）备料室的设置；（3）检验室、实验室等设置。应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。（4）休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。（5）更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。（6）维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。2010GMP212.生产辅助用室的布置要求生
17、产辅助用室的布置要求v（1）称量室：宜靠近原辅料室，其空气洁净度等级宜同生产区，要有捕、吸尘装置。（2）设备及容器具清洗、存放室：应设置与生产区洁净级别相同的设备及容器具清洗、存放室。地漏应加密封。并应设纯化水供应设施。无菌制剂还需增加灭菌设备。v（3）清洁工具洗涤、存放室：为方便操作、使用，避免污染在不同洁净区内应设置相应级别的卫生洁具室，作为储存、清洁卫生洁具用。 2010GMP22v（4）洁净工作服的洗涤室、整衣室：清洗、整衣场所应与穿用生产区洁净级别相同。三十万级的洁净服也可在一般区洗涤，但不可与一般区工作服用同一台设备洗涤。2010GMP233.仓储区仓储区仓储区仓储区仓储区应当有足
18、够的空间，确保有序存放待验、仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通风和设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。并进行检查和监控。接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品接收、发放和发运区域应当
19、能够保护物料、产品免受外界天气的影响。接收区的布局和设施应当免受外界天气的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。行必要的清洁。2010GMP24仓储区仓储区仓储区仓储区如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。 通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净
20、度级别应与生产要求一致。如在其他区域或采净度级别应与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应能够防止污染或交叉污染。用其他方式取样，应能够防止污染或交叉污染。 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。于安全的区域。 2010GMP254.质控区质控区实验室的设计应当确保其适用于预定的用实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。考察样品的存放以及记录的保存。 必要时
21、，应当设置专门的仪器室，使灵敏必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。外界因素的干扰。质量控制实验室通常应当与生产区分开。质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。室还应当彼此分开。质控区质控区2010GMP265.其他辅助区其他辅助区 休息室的设置不应当对生产区、仓储区和休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。质量控制区造成不良影响。更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使
22、用人数相适应。盥洗室不得与生产区和使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。仓储区直接相通。 维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。专门的房间或工具柜中。2010GMP27二、洁净区（无菌药品）空调净化二、洁净区（无菌药品）空调净化 系统设计与实施系统设计与实施2010GMP28（一）新版（一）新版GMP对洁净区主要变化对洁净区主要变化v 洁净区级别划分洁净区级别划分 静态-动态的变更，送风量加大 A级区风速：国际上已统一为0.45米/秒20% 无菌生产区：
23、将无菌万级修改为A/B；v 洁净区功能的调整洁净区功能的调整 冻干半压塞瓶传输(B+A)；轧盖(C+A，欧盟最低：D+A) 可能时，将更衣间进、出分开，避免交叉v 无菌药品生产的监控要求无菌药品生产的监控要求 对C、D级，按质量风险管理监测v 受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针2010GMP29GMP在在HVAC上的变化上的变化v空调净化系统必须通过设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）v保持压力梯度v在线监控v动态“符合”v报警限度和纠偏限度v在验证周期等2010GMP30HVAC-洁净区控制参数洁净区控制参数v
24、GMP-98v 换气次数：换气次数：v 自净时间：自净时间：v 压差：对外压差：对外10；区间；区间5帕帕v 洁净度洁净度/级别：级别：100、1万、万、10万、万、30万万v 微生物微生物 浮游菌： 沉降菌： 表面微生物：v GMP新版新版v 换气次数：换气次数：v 自净时间：自净时间：10-15分钟分钟v 压差：压差：10-15 Pav 洁净度洁净度/级别：级别：A/B/C/Dv 微生物微生物 浮游菌: 沉降菌: 表面微生物: 2010GMP311 悬浮粒子和微生物悬浮粒子和微生物：主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度。2 温度和相对湿度温度和相对湿度：主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件
25、、由操作舒适度带来的对产品质量的影响。3 换气次数换气次数：影响洁净度和人员舒适度。4 工作面截面风速工作面截面风速：影响洁净度和人员舒适度。5 静压差静压差：影响洁净度。6 照度照度：影响产品的工艺条件。7 噪声噪声：影响人员舒适度。8 新风量新风量：影响人员舒适度。9 自净时间自净时间：代表系统的“恢复能力”。（二）（二）HVAC-洁净区控制参数及影响洁净区控制参数及影响2010GMP32（三）洁净级别与监测（三）洁净级别与监测高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用
26、单向流操作口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域须均匀送台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域须均匀送风，风速为风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的指导值）。应有数据证明单向流的状态并经验证。在密闭的隔离器或手套箱内，可使用较低的风速。状态并经验证。在密闭的隔离器或手套箱内，可使用较低的风速。物料应当由指定人员签名批准放行物料应当由指定人员签名批准放行 指无菌配制和灌装等高风险操作指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。级洁净区所处的背景区域。指无菌药品生产过程中重要程
27、度较低操作步骤的洁净区。指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。2010GMP33空气悬浮粒子的标准空气悬浮粒子的标准洁净度级洁净度级别别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/立方米立方米静态静态动态动态0.5m5.0m0.5m5.0mA级级352020352020 B级级3520293520002900C级级352000290029000D级级29000不作规定不作规定不作规定不作规定2010GMP34微生物监测的动态标准微生物监测的动态标准 洁净洁净度级度级别别浮游菌浮游菌cfu/
28、m沉降菌沉降菌（ 90mm）cfu /4小时小时表面微生物表面微生物接触（接触（ 55mm）cfu /碟碟5指手套指手套cfu /手套手套A级级 1 1 1 1B级级10555C级级1005025D级级200100502010GMP35v洁净室洁净室(区区)应根据生产要求提供足够的照度。洁净应根据生产要求提供足够的照度。洁净室室(区区)的照明光源宜采用荧光灯。主要工作室照明的照明光源宜采用荧光灯。主要工作室照明的照度为的照度为300lx(勒克斯勒克斯)；辅助工作室、走廊、气；辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化用室可低于闸室、人员净化用室可低于300lx，但不低于，但不低于150lx。对照度有特
29、殊要求的生产区域可设置局部。对照度有特殊要求的生产区域可设置局部照明照明 。2010GMP36（四）无菌药品空调净化系统设计与实施（四）无菌药品空调净化系统设计与实施n 设计原则 n 布局原则n 厂房和工艺设计 n 厂房和设计中可能出现的问题n 无菌生产核心区（参考）n 无菌操作关键区 n 无菌操作区举例n HVAC系统图2010GMP371.HVAC1.HVAC的设计原则的设计原则v 生产工艺一般由设施内部或邻近区域其它功能辅助支持。包括仓储，办公室和实验室。v 生产设施的每个因素设计都应有助于最小化污染风险。例如，外来污染通过采用人员更衣制度或组分的前处理达到最小化。生产环境通过空气过滤，
30、空气流和加压方式控制。封闭环境通过物理隔离如墙等达到。v 人员和物料从一个区域进入另一个区域，同时要保持产品受到要求的保护，设计时必须将设施作为一个整体考虑而不是单独分离个体。2010GMP38无菌生产线无菌生产线D/M空调净化系统空调净化系统/公用系统公用系统偏差处理偏差处理/环境趋势控制环境趋势控制消毒程序消毒程序/操作操作无菌生产时需要介质灌装试验无菌生产时需要介质灌装试验厂房设施厂房设施D/MQA/QC人员人员工艺工艺l人流人流l物流物流l布局布局HVAC的设计原则的设计原则2010GMP392.HVAC的布局原则的布局原则v洁净房间一般被设计成有特殊目的的功能性单元。 洁净房间应由容
31、易清洁和消毒的材料制成。洁净房间而且应该不含有不必要的专制和固定设备、物料。v地漏不应该出现在无菌房间内。v如果可行，设备应该被设计能够灭菌。在关键区域，设备不应该阻隔气流。2010GMP40HVAC 的布局原则的布局原则当房间完整性很关键时，应最小化设备与建筑材料当房间完整性很关键时，应最小化设备与建筑材料/ /涂料的接触面。涂料的接触面。当不能避免时，设备的位置应保证可以从设备四周轻易接触设备，当不能避免时，设备的位置应保证可以从设备四周轻易接触设备，以方便设备在密封房间内安装，清洁和保养。以方便设备在密封房间内安装，清洁和保养。如可能，功能分布和管道应位于洁净室外，如可能，功能分布和管道
32、应位于洁净室外，设备在邻近独立辅助房内以便于保养维修。设备在邻近独立辅助房内以便于保养维修。设备可交换性也应和日常设备可交换性也应和日常/ /长期保养长期保养/ /替换问题一起被说明，替换问题一起被说明，如可能应将接触要求也加入设计中。如可能应将接触要求也加入设计中。2010GMP41HVAC的布局原则的布局原则建筑内部的一般管道和功能分布应通过水平和垂直分布区分配阐明。HVAC产生的气流模式应与设备分布比较，确保不符合要求的乱流或死角在关键区不存在，且气流应位于产品接触面可能被污染的区域。隔断隔离技术的采用会严重影响隔断隔离装置内物流以及人员的接近。在无菌中心区应避免平坦表面，以防止对层流造
33、成不必要的干扰。无菌加工区不允许有水槽。2010GMP423.厂房和工艺设计厂房和工艺设计v强调良好的厂房与工艺设计对于控制污染风险的重要性强调良好的厂房与工艺设计对于控制污染风险的重要性p空气洁净度/单向流（用烟雾测试来评价是否有来自于相邻低级别洁净区的空气乱流和涡流）p关键区和储罐应保持正压防止微生物进入p物流、生产设备、人流和产品的良好设计p考虑操作人员数量以及影响p设备的设计应防止低洁净度级别的空气进入关键区p有监测系统发现偏差2010GMP43厂房和工艺设计厂房和工艺设计v过时的技术过时的技术p 更多的污染机会v现代无菌工艺技术现代无菌工艺技术p 隔离器p 特殊屏障（附带适宜的严格控
34、制程序）p 现代吹灌封一体机技术p 机器人系统2010GMP44生产用隔离器生产用隔离器2010GMP454.厂房和设计中可能出现的问题厂房和设计中可能出现的问题n 层流不足（单向流较差）n 不恰当的洁净房间设计增加了人为干预n 工艺流程中人为干预因素极大n 同一楼面其它的房间在施工，增加了厂房内的空气污染n 无菌连接设计很差n 更衣程序设计差：增加了新的硬质塑料眼罩，却发现是一个污染源n 层流罩内敞口的西林瓶转盘处，发现保护幕帘被打开2010GMP465.无菌生产核心区（参考）无菌生产核心区（参考）v 无菌药品的分装/灌装区v 灭菌后的小瓶/胶塞进入无菌操作的区域v 产品/容器在无菌操作区内
35、暴露的区域v 任何与产品容器相连接的区域v 灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域v 采用热力灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操作区内的冷却区域v 容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区v 无菌过滤器的连接、打开和组装v 灭菌后的设备的组装2010GMP47清洗设备蒸汽灭菌干热灭菌水预处理纯蒸汽发生器高风险操作区域混合灌装其他VHP,EO发生器冻干机最终灭菌蒸馏水机无菌药品生产工艺流程示意图无菌药品生产工艺流程示意图2010GMP486.无菌关键操作区无菌关键操作区MMSCIPSCIP灭菌灭菌直接包材直接包材接触部接触部0.450.45
36、20% m/s20% m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能进操作者不能进入入Grade”A”区域区域。 。使之不受使之不受操作者的操作者的呼吸影响呼吸影响。 。关键点关键点2010GMP497.无菌操作区举例无菌操作区举例 2010GMP50防虫滤防虫滤器器 新风新风 高湿排风高湿排风 除湿干燥风除湿干燥风 化学转轮除湿机化学转轮除湿机 初效初效 中效中效 多叶调节阀多叶调节阀送风机送风机新风新风送风管送风管表冷器加热器表冷器加热器排风排风熏蒸排气熏蒸排气铝板网风口铝板网风口回风回风表冷器表冷器高高 效效过滤器过滤器高效过滤高效过滤中效过滤中效过滤低噪音风机低噪音风机循环回风循环回
37、风帘帘膜膜A级区级区B级区级区=无菌控制无菌控制 C级区级区回风回风 D级区级区HHCCCCA级区级区D区：清洗区区：清洗区欧盟、欧盟、WHO级区示意级区示意8.HVAC系统图系统图2010GMP51关键参数关键参数2010GMP52过滤器过滤器2010GMP53高效过滤器袋式初(中)效过滤器空气净化空气净化过滤过滤2010GMP54洁净系统控制洁净系统控制-温湿度温湿度Temperature and Relative Humidity/温度和相对湿度Cleanness/洁净度洁净度Temperature/温度温度Relative humidity/相对湿度相对湿度Grade BS:22W:2
38、055Grade C, Grad DS:24W:2055此数值用于设计，参数可根据需要进行调整2010GMP55洁净系统控制洁净系统控制-压差压差 Adjacent rooms of different grades should have a pressure differential of 10 - 15 pascals (guidance values). 相邻洁净区房间之间的压差应为10-15帕斯卡（指导值）。 -EUcGMP 洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。 -中国新版GM
39、P 相邻洁净区房间之间的压差应为12.5帕斯卡 -FDAPressure Differential/压差2010GMP56关于换气次数关于换气次数设计设计620次次/h（Grade D）2040次次/h（Grade C）4060次次/h（Grade B）气流流速和气流流型一样重要气流流速和气流流型一样重要ISPE HVAC 设计原则（2009）2010GMP57单向流流型单向流流型2010GMP58v单向流气流的净化原理是活塞和挤压原理，把灰尘从一端向另一端挤压出去，用洁净气流置换污染气流。包括有垂直单向流和水平单向流。v垂直单向流是气流以一定的速度从顶棚流向地坪的气流流型。v水平单向流是气流
40、以一定的速度从一面墙流向对面的墙的气流流型。单向流净化原理单向流净化原理2010GMP59v设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计v每小时送风量相当的换气次数： 0.45米/秒3600秒1米2=1620米3 1620m3(1m22.5m)=648次/时vB级：一般40-60次/小时（ISPE），应根据生产实际情况调节vLVP层流故障，影响无菌保证！ 单向流的保护作用单向流的保护作用1米米2.5米米工作面工作面0.45米米/秒秒2010GMP60v非单向流气流的净化原理是稀释原理。一般型式为高效过滤器送风口顶部送风；回风的型式有下部回风、侧下部
41、回风和顶部回风等。依不同送风换气次数，实现不同的净化级别，其初投资和运行费用也不同。 非单向流净化原理非单向流净化原理2010GMP61非单向流流型非单向流流型2010GMP62（三）（三）HVACHVAC设计确认（设计确认（DQDQ）v厂房与设施厂房与设施 布局 洁净分区 人流/物流v关于隔离关于隔离 物理隔离 静态隔离（压差隔离） 动态隔离（流动气流隔离）2010GMP63物理隔离物理隔离2010GMP64压差隔离压差隔离2010GMP65流动气流隔离流动气流隔离2010GMP66气锁室气锁室2010GMP67气锁室气锁室2010GMP68HVACHVAC设计确认（设计确认（DQDQ）v系
42、统设置系统设置 独立系统 内酰胺结构类药物、青霉素等强致敏性药物、避孕药、放射性药物、抗肿瘤类药物、强毒微生物及芽孢杆菌制品、其他特别需要防范的有菌有毒操作区、产尘量大的工序、生产无菌制剂的产品暴露位置如分装口和压塞、轧盖应有单向流5级洁净空气保护。 不宜使用循环风的系统 产生易爆易燃气体或粉尘的场合、产生有剧毒、有严重危害物质的场合、有可能通过系统混药并有严重后果的场合、有可能通过系统交叉污染的场合等。2010GMP69HVACHVAC设计确认（设计确认（DQDQ）v负压系统负压系统 青霉素等高致敏性药品的精制、干燥特别是分装车间。 强毒、致病微生物及芽孢制品车间。 产尘量大对相邻环境洁净度
43、构成威胁的，如口服固体制剂的配料、制粒和压片等操作室。2010GMP70（四）（四）HVAC系统的运行成本系统的运行成本HVAC系统设计会影响生产设施的运行成本，尤其因为通常要求系统设计会影响生产设施的运行成本，尤其因为通常要求24小时运作。设计师可以通过在设计过程中考虑以下因素而影响运行成小时运作。设计师可以通过在设计过程中考虑以下因素而影响运行成本：本：v最优换气次数v适合设施运行性质的最优投资回报周期v最优化压差v空气过滤安排以最大化HEPA过滤器的使用寿命v所有设计中使用同样尺寸的HEPA过滤器，减少零部件投入v良好的保养检测规程设计v使用循环空气或热量回收使用，如果交叉污染问题能解决
44、v良好的工艺/设备确认和设施检验以及试车应符合工程质量管理规范（GEP）v规划布局的最小化成本2010GMP71空调净化系统的节能运行 通过合理使用变频器降低能耗通过二次回风节约空调冷量通过热交换回收排出的冷(热)量系统处于值班状态时降低转速系统阻力低时降低转速用于室内热负荷小的空调系统用于要求相对湿度小的系统用于系统排风量大的系统用于相对送风量大的系统设计要点设计要点节能环保节能环保2010GMP72不同洁净级别洁净厂房的送风量、不同洁净级别洁净厂房的送风量、冷量投资耗电的指标冷量投资耗电的指标 气流流型洁净级别（级）送风量（m/s）（次/h）耗冷指标（W/m2）投资指标（元/ m2）耗电指
45、标（W/m2）单向流垂直10100A0.25m/s1300150010000130001.251.35水平100A0.3m/s8001000500060000.91.0非单向流10005060次/h 600700280030000.250.3310000C2530次/h500600200022000.220.26100000D1520次/h350400140016000.130.162010GMP73（五）无菌生产工艺中的几个指标（五）无菌生产工艺中的几个指标Selected items in aseptic processv空气的洁净级别空气的洁净级别Air Classificationv人
46、员人员Personnelv监控监控Monitoringv验证验证Validation2010GMP741.空气洁净级别（空气洁净级别（FDA CGMP 2004/9）Air classificationv在静态条件下进行验收和最终房间级别确定在静态条件下进行验收和最终房间级别确定在动态条件下进行（有人员参与，操作在进在动态条件下进行（有人员参与，操作在进行中）行中）v在线监控在线监控2010GMP752.人员人员Personnelv只有通过穿衣验证和相关质量要求的人员才只有通过穿衣验证和相关质量要求的人员才能进入无菌灌装区域能进入无菌灌装区域v无菌衣应该覆盖所有的皮肤和毛发（面罩，无菌衣应该覆
47、盖所有的皮肤和毛发（面罩，兜缝，手套，洁净房穿的靴子）兜缝，手套，洁净房穿的靴子）2010GMP76好的无菌操作好的无菌操作v接触无菌物料时只能用无菌的工具接触无菌物料时只能用无菌的工具 （例如：镊子）（例如：镊子）v动作缓慢，从容不迫动作缓慢，从容不迫v保持良好的穿衣规范保持良好的穿衣规范v操作人员周围的气流应保持畅通无阻、操作人员周围的气流应保持畅通无阻、v保持良好的生产操作规范，讲话时应远离产保持良好的生产操作规范，讲话时应远离产品，以免产品受到污染品，以免产品受到污染2010GMP773.HVAC系统验证的测试项目系统验证的测试项目v气溶胶对HEPA的检漏v自净时间、恢复测试v动态的重
48、现性v核心区的控制、换气次数、粒子、微生物、压力梯度等v其它常规项目的测试v验证评价v再验证ISO14644.2等v风险管理-FMEA等2010GMP784.浮游菌/沉降菌/表面接触菌测试v浮游菌浮游菌 测试前应检查采样器培养皿等 消毒 气流速度和采样时间v沉降菌沉降菌 测试前的检查 采样的步骤 真菌的采样v表面接触菌表面接触菌2010GMP79微粒数量测量微粒数量测量2010GMP80无菌测试无菌测试2010GMP81浮游菌采样仪浮游菌采样仪2010GMP82洁净室围护结构-墙板密胺树脂面层的墙体板材/Melamine skin panel : 彩钢板面层的墙体板材/Steel skin p
49、anel2010GMP83洁净室围护结构洁净室围护结构-顶板顶板2010GMP84洁净室围护结构洁净室围护结构-门门需要考虑：需要考虑：电子互锁电子互锁 窗窗 门锁门锁 应急推杆应急推杆 磁力锁磁力锁 自动闭门器自动闭门器 （带合页（带合页）2010GMP85洁净室围护结构洁净室围护结构-窗窗2010GMP86洁净室围护结构洁净室围护结构-地面地面PVC环氧自流坪2010GMP87洁净室围护结构洁净室围护结构-附件附件上检修洁净灯上检修洁净灯2010GMP88洁净室围护结构洁净室围护结构-附件附件内部通风的整体更衣柜内部通风的整体更衣柜2010GMP892010GMP90清洁外包一更一更过道整
50、衣洗衣外包换鞋更衣 更衣2010GMP912010GMP922010GMP93v三、设备管理三、设备管理2010GMP94v 设计与安装v 维修与维护v 使用和清洁v 校准v 制药用水2010GMP95v强化了设备的设计、安装与维护的要求强化了设备的设计、安装与维护的要求v强化了计量校验的管理强化了计量校验的管理 校准的概念提出 失效、失准的计量仪表的控制v对制药用水的设计、安装与运行控制和监测对制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求措施进行了具体要求 注射水贮存方式的变化（70以上保温循环） 水系统的日常监测与趋势分析2010GMP96（一）设备的设计、选型与安装（一）设备的
