1、药物合成工艺路线的药物合成工艺路线的优化优化v 化学合成途径简洁；化学合成途径简洁；v 所需原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；所需原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；v 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；v 反应在易于控制的条件下进行，安全、无毒；反应在易于控制的条件下进行，安全、无毒；v 设备条件要求不苛刻；设备条件要求不苛刻；v “三废三废”少且易于治理；少且易于治理；v 操作简便，经分离、纯化后易达到药用标准；操作简便，经分离、纯化后易达到药用标准；v 收率最佳、成本最低、经济效益最好。收率最佳、成本
2、最低、经济效益最好。理想的药物工艺路线的要求：第一节第一节 药物合成工艺路线的选择药物合成工艺路线的选择一、药物合成工艺路线的选择一、药物合成工艺路线的选择2药物合成工艺路线的优化v 一个药物或中间体可以有一个药物或中间体可以有多条合成路线多条合成路线，但并不是每条路，但并不是每条路线都可工业化生产的，必须根据各种因素（如原辅料的采购、线都可工业化生产的，必须根据各种因素（如原辅料的采购、价格、操作等）综合比较，论证，选择价格、操作等）综合比较，论证，选择最为合理最为合理的合成方法。的合成方法。v 工艺路线设计的好坏直接影响到工艺路线设计的好坏直接影响到产品的工业化生产的可能产品的工业化生产的
3、可能性及原料成本、劳动强度、产品质量、环境影响性及原料成本、劳动强度、产品质量、环境影响。第一节第一节 药物合成工艺路线的选择药物合成工艺路线的选择一、药物合成工艺路线的选择一、药物合成工艺路线的选择3药物合成工艺路线的优化以布洛芬的合成为例：以布洛芬的合成为例： 非甾体抗炎镇痛药布洛芬（非甾体抗炎镇痛药布洛芬（22）的合成以异丁基苯或）的合成以异丁基苯或4位取代的异丁基苯为原料，以形成位取代的异丁基苯为原料，以形成4位的位的2-丙酸为中心任务，丙酸为中心任务，按照原料不同，可将布洛芬的合成路线归纳为按照原料不同，可将布洛芬的合成路线归纳为5 类类27 条。条。布洛芬布洛芬4药物合成工艺路线的
4、优化(1) 4-(1) 4-异丁基异丁基苯乙酮为原苯乙酮为原料料CH3OH3CCH3(2-100)H3CCH3CH3COOH(2-2)5药物合成工艺路线的优化(2) (2) 异丁基苯为原料异丁基苯为原料H3CCH3(2-101)H3CCH3CH3COOH(2-2)6药物合成工艺路线的优化(3) 4-(3) 4-异丁基苯丙酮为原料异丁基苯丙酮为原料 该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。7药物合成工艺路线的优化(4) 4-(4) 4-溴代异丁基苯为原料溴代异丁基苯为原料H3CCH3(2-103)BrH3CCH3CH3COOH(2-2)该路线采用了一些特殊试剂
5、，无实用价值。该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。8药物合成工艺路线的优化(5) 4-(5) 4-异丁基苯甲醛和异丁基苯甲醛和4-4-异丁基甲苯为原料异丁基甲苯为原料9药物合成工艺路线的优化工艺路线的评价结果工艺路线的评价结果:v最简洁的路线：最简洁的路线：(2-101)H3CCH3CH3COOH(2-2)H3COH3CCH3H3CCH3CH3OHOv工业生产应用最广泛的路线：工业生产应用最广泛的路线：(2-100)H3CCH3CH3COOH(2-2)H3CCH3OClCH2CO2C2H5/(CH3)2CHONaH3CCH3OCOOC2H51. NaOH2. HCl,加热H3CCH3CH3C
6、HOO氧化反应氧化反应达参反应达参反应水解反应水解反应10药物合成工艺路线的优化二、药物合成工艺路线的选择二、药物合成工艺路线的选择 一个药物有多条合成路线，他们各有特点，必须仔细分析并一个药物有多条合成路线，他们各有特点，必须仔细分析并加以选择，从如下加以选择，从如下几个方面考虑几个方面考虑：v 一、一、 化学反应类型的选择化学反应类型的选择 v 二、二、 合成步骤和总收率合成步骤和总收率 v 三、三、 原辅材料供应原辅材料供应v 四、四、 单元反应的次序安排单元反应的次序安排v 五、安全生产和环境保护五、安全生产和环境保护v 六、反应条件与设备六、反应条件与设备11药物合成工艺路线的优化
7、如在芳环上引入醛基，就有下列诸多反应可供采用：v1. Gattermann reaction v2. Gattermann-Koch reaction v3. Friedel-Crafts reactionArH+CO+HClAlCl3ArCHOArH+HCOClBF3ArCHO5078%ArH+Zn(CN)2+HClZnCl2ArCH=NH HClH2OArCHO（一）（一） 化学反应类型的选择化学反应类型的选择12药物合成工艺路线的优化4.ArCH+Cl2CHOCH3二氯甲基醚AlCl3F-C反应ArCHO+CH3Cl+HCl60%ArH+HCON(CH3)2ArCHO7080%5. Vi
8、lsmeier reaction6应用三氯乙醛甲酰化反应应用三氯乙醛甲酰化反应产物易聚合，产物易聚合，3035%13药物合成工艺路线的优化7Duff反应反应p说明在含有不同取代基的苯环上引入同一个功能基，各有说明在含有不同取代基的苯环上引入同一个功能基，各有不同的取代方式。不同的取代方式。p相同的苯取代化合物引入同一个功能基可有不同的方法。相同的苯取代化合物引入同一个功能基可有不同的方法。15-20%14药物合成工艺路线的优化v反应类型的选择反应类型的选择平顶型平顶型尖顶型尖顶型Duff反应合成香兰醛反应合成香兰醛Gattermann-Koch反应反应ArH+CO+HClAlCl3ArCHOC
9、HOOHOCH315药物合成工艺路线的优化v相同的母核，引入基团时可选用不同的反应类型。相同的母核，引入基团时可选用不同的反应类型。v“平顶型平顶型”反应：反应：最佳收率时，反应条件稍有波动对收率影响不大的反应。v“尖顶型尖顶型”反应：反应：最佳收率时，反应条件稍有波动，对收率的影响明显的反应。v平顶型反应：易控制、易实现、副反应少平顶型反应：易控制、易实现、副反应少v尖顶型反应：难控制、条件苛刻、副反应多尖顶型反应：难控制、条件苛刻、副反应多v在选择工艺路线时，一般选用平顶型反应平顶型反应。16药物合成工艺路线的优化l如上述例（如上述例（6），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反应时间），应用三
10、氯乙醛在苯酚上引入醛基，反应时间需需20 h以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，生成大量树以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。脂状物，增加后处理的难度。l例（例（7）应用）应用Duff反应合成香兰醛，这是工业生产香兰醛的方反应合成香兰醛，这是工业生产香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个法之一，反应条件易于控制，这是一个“平顶型平顶型”反应的例反应的例子。子。 17药物合成工艺路线的优化l因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设计极端性或破坏有时还需要设计极端性或破坏性实验，性实验，以阐明化学反应类型
11、到底属于“平顶型”还是属于“尖顶型”，为工艺设备设计积累必要的实验数据。l l当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型”反应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现精密自动控制予以实现。例（2）Gattermann-Koch反应，属“尖顶型”反应类型，且应用高毒原料，设备要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制，已为工业生产所采用。 l氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型”反应，也已成功地用于工业生产。 18药物合成工艺路线的优化19药物合成工艺路线的优化( (二二) ) 合成步骤和总收率合成步骤和总收率v 理想的药物合成工艺路线应具备
12、理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高设备要求低，各步收率较高等特点。等特点。v 了解了解反应步骤数量反应步骤数量和计算和计算反应总收率反应总收率是衡量不同合成路线是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。效率的最直接的方法。p 药物合成有药物合成有“直线方式直线方式”和和“汇聚方式汇聚方式”两种方式。两种方式。直线方式（直线方式（linear synthesis 或或 sequential approach）：）：20药物合成工艺路线的优化l由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100 %，总收，
13、总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤多的直线方式，率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤多的直线方式，必然要求大量的起始原料必然要求大量的起始原料A。当。当A接上分子量相似的接上分子量相似的B得到得到产物产物A-B时，即使用重量收率表示虽有所增加，但越到后来，时，即使用重量收率表示虽有所增加，但越到后来，当当A-B-C-D的分子量变得比要接上的的分子量变得比要接上的E、F、G大得多大得多时，时，产品的重量收率也就将惊人地下降产品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得，致使最终产品得量非常少。量非常少。l另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的加入，另一方面，在直线方式装配中，随着每一
14、个单元的加入，产物产物AJ将会变得愈来愈珍贵。将会变得愈来愈珍贵。 l因此，通常倾向于采用另一种装配方式即因此，通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方式汇聚方式”（convergent synthesis或或 parallel approach） 。21药物合成工艺路线的优化v汇聚方式（汇聚方式（convergent synthesis 或 parallel Approach）22药物合成工艺路线的优化汇聚方式的优势汇聚方式的优势： 可以有效地缩短直线连续反应的步骤。可以有效地缩短直线连续反应的步骤。 在反应步骤相同的情况下，可以将一个分子分块组装在反应步骤相同的情况下，可以将一个分子分块组装
15、 尽可能在最后阶段组装，比直线式的合成路线有利尽可能在最后阶段组装，比直线式的合成路线有利 可以把收率高的步骤放在最后，提高昂贵中间体的质量可以把收率高的步骤放在最后，提高昂贵中间体的质量收率。收率。 某一单元如偶尔失误，不会影响到其他单元。某一单元如偶尔失误，不会影响到其他单元。23药物合成工艺路线的优化24药物合成工艺路线的优化 选择工艺路线，首先应考虑每一条合成路线所用的各种选择工艺路线，首先应考虑每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、利用率高、价廉易得、安全性价廉易得、安全性。v 利用率（原子有效性）利
16、用率（原子有效性） ：化学结构中骨架和功能基的利：化学结构中骨架和功能基的利用程度，取决于原辅材料的化学结构，性质以及所进行的反应用程度，取决于原辅材料的化学结构，性质以及所进行的反应等。等。( (三三) ) 原辅材料供应原辅材料供应例如：甲氧苄啶的重要中间体例如：甲氧苄啶的重要中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛三甲氧基苯甲醛(TMB) ，按，按其原辅材料供应可有两种方案。其原辅材料供应可有两种方案。H3COOCH3OCH3CHO25药物合成工艺路线的优化(1) 以鞣酸为原料以鞣酸为原料OCH2ORHORHHORORHHOROHOOHCOCOOHOHOHR=或类似物(CH3)2SO4, NaOH
17、水解OCH3OCH3H3COCOOCH3(1) H2NNH2 H2O(2) K3Fe(CN)6OCH3H3COOCH3CHO957626药物合成工艺路线的优化（2）以香兰醛为原料）以香兰醛为原料达夫反应达夫反应27药物合成工艺路线的优化v从原辅料角度选择工艺路线应考虑如下几点：v（1）合成路线中各种原料来源和供应情况。v（2）熟悉各种原辅料的物理性质、是否有毒、易燃、易爆等。v（3）生产中对原材料的利用率要高。28药物合成工艺路线的优化（四）单元反应的次序安排（四）单元反应的次序安排v药物合成工艺路线中，除工序多少对收率及成本有影响外，工序的先后次序先后次序也会对成本及收率产生影响。v单元反应
18、的次序安排：单元反应的次序安排： （1）从收率的角度看，收率低的单元反应在前，收率高的放在后面。 （2）价格贵的原料放在最后使用。 （3）具体情况具体分析。v目的：目的：提高产品质量，降低成本。29药物合成工艺路线的优化（四）单元反应的次序安排（四）单元反应的次序安排v 例1：对硝基苯甲酸为起始原料合成局部麻醉药盐酸普鲁卡因时，两种单元反应排列方式 ：A路线先还原后酯化，B B路路线线先酯化后还原，收率比A路线高25.9%。NO2COOHHOCH2CH2N(CH3)2NO2COOCH2CH2N(CH3)2NH2COOH1.HO(CH2)2N(CH3)22. HClNH2COOCH2CH2N(C
19、H3)2.HCl1. Fe/HCl2. HCl还原酯化还原A路线缺点：（路线缺点：（1）铁粉还原中间体为固体，使产物与铁泥不易分开。（）铁粉还原中间体为固体，使产物与铁泥不易分开。（2）催化氢化）催化氢化成本提高。（成本提高。（3）氨基降低酸性，影响酯化收率。）氨基降低酸性，影响酯化收率。硝基为吸电子基，反应活性大硝基为吸电子基，反应活性大B（掌握）（掌握）A30药物合成工艺路线的优化（四）单元反应的次序安排（四）单元反应的次序安排v例2：氯苯为起始原料合成苦味酸时，两种单元反应排列方式 ：C C路线路线（掌握）（掌握）氯苯经硝化、水解、再硝化，D路线经硝化、再硝化、水解(P26)31药物合成
20、工艺路线的优化课堂作业：课堂作业： 1、简述“平顶型”“尖顶型”反应的定义及其特点？ 2、简述药物合成的两种方式？汇聚方式的优势？ 3、书写普鲁卡因、苦味酸的优选路线（反应方程式表达）32药物合成工艺路线的优化（五）安全生产和环境保护（五）安全生产和环境保护v在设计和选择工艺路线时，除要考虑生产的合理性外，还要考虑生产的安全问题生产的安全问题。安全是企业生产的生命线。v对于生产工艺中必须使用的有毒有害原材料有毒有害原材料，一定要采取安全措施，如注意排气通风、配备必要的防护工具，有些操作必须在专用的隔离室隔离室内进行。v对于劳动强度大、危险性大的岗位，可逐步采用电脑控制电脑控制操作，甚至机器人操
21、作，以加强安全性，并达到最优化控制 33药物合成工艺路线的优化34药物合成工艺路线的优化35药物合成工艺路线的优化36药物合成工艺路线的优化37药物合成工艺路线的优化38药物合成工艺路线的优化39药物合成工艺路线的优化40药物合成工艺路线的优化41药物合成工艺路线的优化聚鑫聚鑫“129”事故事故42药物合成工艺路线的优化聚鑫聚鑫“129”事故事故v 事故经过：v 2017年12月9日2时9分，连云港聚鑫生物科技有限公司间二氯苯装置发生爆炸事故，造成10人死亡、1人轻伤，直接经济损失4875万元。v 直接原因：v 尾气处理系统的氮氧化物（夹带硫酸）串入1#保温釜，与加入回收残液中的间硝基氯苯、间
22、二氯苯、124-三氯苯、135-三氯苯和硫酸根离子等形成混酸，在绝热高温下，与釜内物料发生化学反应，持续放热升温，并释放氮氧化物气体（冒黄烟）；使用压缩空气压料时，高温物料与空气接触，反应加剧（超量程），紧急卸压放空时，遇静电火花燃烧，釜内压力骤升，物料大量喷出，与釜外空气形成爆炸性混合物，遇燃烧火源发生爆炸。43药物合成工艺路线的优化（五）安全生产和环境保护（五）安全生产和环境保护v对于“三废”严格做到“谁产生，谁治理”的原则。v对于“三废”要综合利用，尽量少产生“三废”，同时产生的“三废”在厂内治理合格后排放。44药物合成工艺路线的优化（六）反应条件与设备（六）反应条件与设备v药物的生产条
23、件很复杂，从低温到高温低温到高温，从真空真空到超高压到超高压，从易燃易燃、易爆易爆到剧毒剧毒、强腐蚀性强腐蚀性物料等等，千差万别。不同的生产条件对设备及其材设备及其材质有不同的要求质有不同的要求，而先进的生产设备是产品质量的重要保证。v考虑设备及材质的来源、加工以及投资问题在设计工艺路线时是必不可少的。同时，反应条件与设备条件之间是相互关联又相互影响的，只有使反应条件与设备因素有机地统一起来，才能有效地进行药物的工业生产。45药物合成工艺路线的优化vP27v1、多相反应中搅拌设备搅拌设备的选择（搅拌效果一定要好）（例：苯佐卡因的铁粉还原反应）v2、苯胺重氮化还原制备苯肼，反应器类型的选择（间歇
24、反应器-管道连续反应器）46药物合成工艺路线的优化当合成路线中有些化学反应需在高温、高压、低温、高真空、严重腐蚀等条件下进行时，需要考虑到设备和衬质的来源，使反应在较易实现的条件下进行。如：OCH2ClOCH3该反应涉及到腐蚀问题，实验室研究时可在玻璃仪器内挂一块与厂里设备相同材质的样品线查。3、设备材质的选择、设备材质的选择47药物合成工艺路线的优化三、工艺路线的改造和新技术、新反应的应用三、工艺路线的改造和新技术、新反应的应用v技术革新的目的：提高生产技术水平。v具体内容：具体内容：（P27）v （1）选用更好的反应试剂、工艺条件；v （2）修改合成路线，缩短反应步骤；v （3）改进操作技
25、术，减少生成物在处理过程中的损失；v （4）应用新反应、新技术48药物合成工艺路线的优化v 更换原辅材料、改变合成步骤更换原辅材料、改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工作之一，它也是生产企业竞争的重要内容。v （1）在相同的合成路线中，采用同一个化学反应，如果能因地制宜更改原辅材料更改原辅材料或对合成步骤合成步骤（某些化学单元或化工单元）进行改进，虽然得到的是同一个产物，但收率、劳动生产率和经济效果会有很大的差别。v （2）溶剂溶剂：工艺中需用乙醚等低沸点，易燃，易爆的有机溶剂，南方夏季温度过高时，只得停产，这时可用四氢呋喃或混合溶剂代替。（一）工艺路线的改革49药物合成工艺路线的优化 例例1
26、：抗精神病药抗精神病药氯普塞吨氯普塞吨的旧工艺中，在合成母核时产生的旧工艺中，在合成母核时产生4个异构体，其中只有个异构体，其中只有1个是所需的中间体，其余个是所需的中间体，其余3个都是副产物个都是副产物。反应如下：。反应如下：COOHNH2NaNO2HClCOOHN2ClNa2S20-2SSCOOHCOOHClSOSOSOSOClClClCl主产物副产异构体50药物合成工艺路线的优化 如果改变它的合成工艺路线，同样由邻氨基苯甲酸为原料经如果改变它的合成工艺路线，同样由邻氨基苯甲酸为原料经重氮化反应后，与对氯苯硫酚反应，便可避免异构体的生成，重氮化反应后，与对氯苯硫酚反应，便可避免异构体的生成
27、，从而提高了收率。从而提高了收率。COOHNH2NaNO2HClCOOHN2ClClSOClSHCOOHSClH2SO451药物合成工艺路线的优化 例例2 2：中药葛根是常用祛风解表药物，它的有效成分为中药葛根是常用祛风解表药物，它的有效成分为葛根葛根大豆甙元大豆甙元，已用于治疗高血压引起的头疼、头晕、颈强、突发，已用于治疗高血压引起的头疼、头晕、颈强、突发性耳聋等症。其合成曾以苯甲醚为起始原料：性耳聋等症。其合成曾以苯甲醚为起始原料：OCH3OCH3(Ac)2O ZnCl2H3CCONHHNSWillgerodt 反应H3COCH2COOHOHHOZnCl2HOOHCH2OCH3COOOHO
28、OHOOHOOCH3HBrVilsmeier反应反应52药物合成工艺路线的优化 上述路线需要大量上述路线需要大量乙酸酐、哌嗪和高浓度的氢溴酸乙酸酐、哌嗪和高浓度的氢溴酸，原料来，原料来源不易，且总收率只有源不易，且总收率只有4%4%，成本较高。如果从苯乙腈出发，经，成本较高。如果从苯乙腈出发，经下列反应也可得到，并且原料易得，设备要求不高，总收率可下列反应也可得到，并且原料易得，设备要求不高，总收率可达达12%12%左右。左右。OOHOOHCH2CNCH2CNHNO3 , H2SO453%O2N水解90%CH2COOHO2NFe, HCl95%CH2COOHH2N重氮化，水解85%CH2COO
29、HHOOHHOZnCl250%OHHOCH2OHCODMF, POCl3Vilsmeier反应53药物合成工艺路线的优化合成路线、缩短反应步骤、简化操作，可使收率明显提高，原料成本明显降低，环境污染相应减少。p 如：“直线型”改为“汇聚型”。（二）修改合成路线，缩短反应步骤54药物合成工艺路线的优化v新合成技术：新合成技术：v 声化学合成、热效应合成、电化学合成、等离子体化学合成、手性合成、光化学合成、超临界状态下的合成、“一锅烩一锅烩”合成技术合成技术、生物合成技术、绿色化学合成技术。v新催化技术：新催化技术：v 配位催化、相转移催相转移催化、酶催化酶催化、超强酸（碱）催化、杂多酸催化、氟离
30、子催化、钛化合物催化、纳米离子催化、光催化、晶格氧选择催化、非晶态合金加氢催化（三）新技术的应用55药物合成工艺路线的优化v新的分离技术：新的分离技术：v 膜分离技术膜分离技术：液膜分离、气膜分离、反渗透膜分离、电渗、超滤微滤、纳滤v 超临界技术超临界技术：超临界萃取、超临界重结晶、超临界干燥、超临界色谱v 新型蒸馏技术新型蒸馏技术：反应蒸馏、吸附蒸馏、加盐蒸馏、分子蒸馏、膜蒸馏v 新型结晶技术新型结晶技术：熔盐结晶、加压结晶v 其他其他：变压吸附、深冷分离、低温蒸馏、毛细管电泳（三）新技术的应用56药物合成工艺路线的优化v1、“一锅煮一锅煮”技术技术v一锅煮一锅煮: 若一个反应所用的溶剂和产
31、生的产物对下若一个反应所用的溶剂和产生的产物对下一步反应一步反应影响不大影响不大时，可将几步反应按顺序，不经时，可将几步反应按顺序，不经分离，在分离，在同一反应罐同一反应罐中进行，习称中进行，习称“一勺烩一勺烩”或或“一锅合成一锅合成”。v优点：药厂生产中使用优点：药厂生产中使用“一锅煮一锅煮”技术可使总收率技术可使总收率明显提高，降低原料成本，减少了明显提高，降低原料成本，减少了“三废三废”。（三）新技术的应用57药物合成工艺路线的优化v例例1 1：扑热息痛：扑热息痛ParacetamolParacetamol的合成的合成NO2OHNHCOCH3OH(Ac)2OAcOHPd/C58药物合成工
32、艺路线的优化v抗炎镇痛药抗炎镇痛药吡罗昔康吡罗昔康的合成的合成第一工序第一工序第二工序第二工序第三工序第三工序 80第四工序第四工序 6059药物合成工艺路线的优化l 例如：由苯二甲酸酐为原料，生产糖精钠的生产工艺路线较长，先后有九个九个化学反应（胺化、降解、酯化、重氮化、置换、氯化、胺化、酸析、成盐）l ，但经过改革后采用“一锅炒或一勺烩”几步合并，工序大大减少，缩短工时，收率提高。60药物合成工艺路线的优化糖精钠糖精钠OCOONH4OH,NaOH070OCONH2ONaOCl,CH3OH-1240ONH2NaNO2,H2SO4,HCl99%。NH2R1OX2NHRR1OX2NR2R1OX2
33、+81药物合成工艺路线的优化v 4）氧化反应v 葵-1-烯氧化成壬酸（40，0.5h，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化铵）v 胡椒醛氧化为胡椒酸（收率66%，PTC-双十六烷基二乙基氯化铵）CH3(CH2)7CH=CH2KMnO4CH3(CH2)6CH2COOHC6H6/水 ，TOMAC4045+OOCHOOOCOOHPTC, C6H6/H2O83药物合成工艺路线的优化v 5）还原反应v 有一定的应用，但具有较大的局限性：常用还原剂如氢化铝锂在水中分解，不能实现由水相向有机相的转移。v 6）其他亲核取代反应84药物合成工艺路线的优化v3、酶催化反应、酶催化反应v 酶：酶：指由生物体活细胞产生
34、的具有催化能力的一种生物催化剂。大多数由蛋白质组成。v （1）特点特点：（P31）v 反应活性高v 如：1g-淀粉酶，在65下15min内，可使2吨淀粉转化为糊精。v 高度的底物专一性v 如：淀粉酶淀粉水解；蛋白酶蛋白质水解v 立体异构选择性v 反应条件温和。v 室温、常压85药物合成工艺路线的优化v （2 2）影响因素）影响因素v 温度v 温度升高，反应速率加快，达到一定温度时，酶失活。v pH值v 对不同的酶催化剂，在一定范围的pH值内，其活性较大。v 酶抑制剂v 许多物质会抑制、减弱甚至破坏酶的活性，如：重金属离子Ag+、 Hg+、 Cu+，硫化物，生物碱，X射线，紫外线，超声波以及强振
35、荡等。v 酶激活剂v K+、 Na+、 Mg+、 Zn+、 Mn+、 Fe+、 Cl-、 NO3-、 SO4-86药物合成工艺路线的优化v 与与PTCPTC相比酶的特性相比酶的特性： v 1)高效性：酶的催化效率更高，反应速率更快；提高产能 v 2）专一性：一种酶只能催化一种或一类反应，如蛋白酶只能催化蛋白质水解成多肽； v 3）多样性：酶的种类很多，大约有4000多种； v 4）温和性：在较温和条件下进行。简化设备，热敏，风味物质 v 5）反应容易控制：包括抑制剂和激活剂调节、反馈抑制调节、温度调节和pH调节等。 v 6）有些酶的催化性与辅因子有关。 v 7）易变性，由于大多数酶是蛋白质，因
36、而会被高温、强酸碱等破坏。 v 8）来源广泛（微生物源，易培养、繁殖快）87药物合成工艺路线的优化v4 4、固相酶技术、固相酶技术v （1 1）固相酶）固相酶v 又称水不溶性酶，它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体某种载体上，成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。v （2 2）特点）特点v 便于将固相酶与底物、产物分开，简化了生产工艺；v 可反复使用，并能装柱连续进行反应；v 可以提高酶催化的稳定性（阻挡不利因素对酶的侵袭）；v 反应过程容易进行控制；v 酶催化剂利用率提高，生产成本降低。88药物合成工艺路线的优化v（3 3）制备方法）制备方法v吸附法v载体：载体：活性炭、活性白土、氧化铝
37、、多孔玻璃、硅胶、离子交换树脂、羧甲基纤维素（CMC）、羧甲基淀粉钠二乙胺基乙基纤维素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝胶等。v优点优点：操作简单，条件温和。v缺点缺点：酶和载体结合力较弱，使用时易流失。89药物合成工艺路线的优化v载体偶联法v方法：方法：将酶蛋白质分子上非必需的氨基酸以共价键的形式偶联到经活化的载体上。v优点优点：酶蛋白与载体结合牢固，可延长使用寿命。v缺点缺点：操作复杂，反应条件不易控制，酶蛋白易失活。90药物合成工艺路线的优化v交联法v方法：方法：以双功能基团试剂在酶蛋白分子间发生交联，形成网状结构网状结构的固相酶。v优点优点：寿命长。v缺点缺点：反应条件较剧烈，固定化酶活
38、性较低，颗粒较细，一般不单独使用。v包埋法v方法：方法：将酶蛋白包埋于凝胶的微细格子里或半透性的聚合物胶膜中。v优点：优点：活性高，酶分子不易脱落。91药物合成工艺路线的优化v（4）应用v抗生素的半合成v拆分旋光异构体v底物：甘氨酸v固相酶：丝氨酸羟甲基转移酶DEAE-Sephadex（葡聚糖凝胶）A25v条件：50，pH=7.3v产物：L-丝氨酸92药物合成工艺路线的优化93药物合成工艺路线的优化思考题：v1 1、什么是、什么是“一锅烩一锅烩”合成法？合成法？v2 2、什么是相转移催化反应？鎓盐类化合物在、什么是相转移催化反应？鎓盐类化合物在相转移催化烃化反应时的机理如何？相转移催化烃化反应
39、时的机理如何？v3 3、酶催化反应的特点及影响酶催化反应的因酶催化反应的特点及影响酶催化反应的因素有哪些？素有哪些？v4 4、什么是固相酶？固相酶有哪些特点？、什么是固相酶？固相酶有哪些特点？94药物合成工艺路线的优化作业作业v1. 应用对丁酰胺基苯酚和其它（应用对丁酰胺基苯酚和其它（C3）原料合成醋丁）原料合成醋丁洛尔（原发性高血压、心绞痛、心律失常治疗药）洛尔（原发性高血压、心绞痛、心律失常治疗药），写出合成路线。，写出合成路线。ONHOOOHHNOHNHO醋丁洛尔醋丁洛尔对丁酰胺基苯酚对丁酰胺基苯酚95药物合成工艺路线的优化v2. 应用苯酚和其它（应用苯酚和其它（C3）的原料合成阿普洛尔（）的原料合成阿普洛尔（心绞痛治疗药），写出合成路线。心绞痛治疗药），写出合成路线。OOHHN阿普洛尔阿普洛尔96药物合成工艺路线的优化v3. 应用邻氯苯酚和其它简单原料合成阿氯芬酸应用邻氯苯酚和其它简单原料合成阿氯芬酸（非甾体类抗炎镇痛药）。（非甾体类抗炎镇痛药）。ClOCOOH阿氯芬酸阿氯芬酸97药物合成工艺路线的优化
