1、磁共振成像造影剂研究新进展磁共振成像造影剂研究新进展1磁共振造影剂的成像原理 1984 年 Carr 首次采用 Gd-DTPA 进行人体脑肿瘤的增强显像研究。1987 年 Gd-DTPA 作为 MRI对比剂正式被美国食品药品管理局(FDA)批准. 氢核是多种组织的 MRI信号源 ,造影剂本身不产生信号 ,它主要影响组织内氢核系统的弛豫时间，从而与周围组织形成对比。 MRI造影剂一定是磁性物质 ,能同氢核发生磁性的相互作用。造影剂主要是通过影响T1、T2来改变信号强度。2 MR对比剂有几种分类方法，其中较常用的有按MR图像信号的改变划分为阳性、阴性对比剂； 根据MR特性区分为顺磁性、铁磁性和超顺
2、磁性对比剂； 还有依据对比剂主要影响T1或T2，简单分为T1增强剂和T2增强剂。MRMR对比剂的分类方法（一）对比剂的分类方法（一）3MRMR对比剂的分类（二）对比剂的分类（二） 根据MR造影剂选择性生物分布特点，将现有的MR造影剂做以下大类：(1) 分布于细胞外间隙或间质间隙(extracellular or interstitial space)的,如Gd-DTPA， GD-DTPA-BMA (欧乃影，挪威奈科明公司，钆双胺MR造影剂，非离子型) ；(2) 肝脾及淋巴结细胞特异性对比剂：分布于网状内皮细胞系统或巨噬细胞单核细胞吞噬细胞系统(reticuloendo thelial or m
3、acrophage-monocytic phagoCytic system)的,如SPIO ；肝细胞选择性 MR 造影剂,如Mn-DPDP,GdBOPTA (钆贝葡胺),Gd-EOB-DTPA;血管内或血池性(intravascular or blood-pool)MR造影剂,如USPIO,AMI-227 。 ( 3) 口服胃肠道对比剂( 4) 分子影像学对比剂( 5) 脂质体对比剂 这种划分方法的优点在于有利于理解各类MR造影剂的生物分布特点和作用机制，4(1) 分布于细胞外间隙或间质间隙的 以Gd-DTPA (Magnevist,马根维显) 为代表。 此类钆螯合物( Gadolinium
4、chelates)是最早研制出来的肝脏顺磁性MR造影剂， 目前已广泛应用于临床工作。包括离子型的Gd-DTPA， Gd-DOTA以及新近开发的非离子型含钆造影剂，如Gadodiamide，Gadobutrol和Gadoteridol等。 Gd3 具有7不成对电子，为一顺磁性很强的金属离子，能显著缩短T1、T2的驰豫时间，尤以T1为明显，在浓度01mmolL的范围内驰豫时间呈直线下降，从而影响MRI的信号强度。 5（2）作用于网状内皮细胞系统的 SPIO 含有与多糖分子结合的Fe2+和Fe3+离子晶体。AMI-25(即ferumoxides，菲力磁)和SHU 555A是代表。 AMI-25就是用
5、葡萄糖包裹的氧化铁晶体。静脉给药后，它可通过肺、脑、心、肾而后被枯否细胞吞噬分布干全身的网状内皮系统，其中肝脏可吞噬给药量的80,其能在血液中循环相当长的时间( 半衰期200分钟)而不被网状内皮细胞清除。 临床上 ,具有正常吞噬功能的网状内皮细胞只存在于正常肝实质内，而在肝内病灶组织中则没有或极少。主要用于提高肝脾肿瘤的检出 ,对鉴别肿瘤是否为肝细胞来源也有较大价值。 富含枯否细胞的肝细胞增强后显示低黑信号，无枯否细胞的病变组织如癌组织信号不改变，从而形成明显的对比反差。文献介绍可以检出3mm的肝肿瘤。还可用于组织灌注成像和 MR 血管成像 6 局限性：程度严重的肝硬化会影响肝内吞噬细胞对SP
6、IO的摄取，造成T2加权像上背景肝信号混杂不均，容易混淆或掩盖肝内病灶；某些分化程度高的HCC 病灶也会有具有吞噬功能的吞噬细胞，在T2加权像上也随背景肝一道信号降低，使病灶与肝实质的对比减小，甚至呈等信号；由于SPIO的早期T1效应，一些肝血管瘤在SPIO-MRI T1加权像上出现强化现象， 影响对病灶的准确诊断。 总体来讲，SPIO对发现和诊断肝血管瘤、FNH和肝转移灶比较有效，多数HCC由于不含正常功能的吞噬细胞，在SPIO-MRI T 2像上呈相对高信号，也利于显示和诊断。7（3）肝细胞选择性 MR 造影剂 此类造影剂为水溶性顺磁性分子，由肝细胞摄取，并在肝细胞滞留相当一段时间，再通过
7、胆汁排泄至消化道，故又称为肝胆性MR造影剂(hepatobiliary MR agent)。目前有三种此类造影正在进行或已完成临床期试验研究：Mn-DPDP (Mangafodipir trisodium, 泰乐影，奈科明)；Gd-BOPTA (Gadobenate dimeglumine, 莫迪司，博莱克公司)； Gd-EOB-DTPA (Gadoxetate，先灵公司)。8、MnDPDP1418MnDPDP目前已进入临床应用。能使肝实质显著强化，并一直持续4小时左右。 临床应用：（1）鉴别肝细胞性病变与非肝细胞性病灶， (2)鉴别不同的肝细胞性病变： 肝硬化对肝细胞摄取MnDPDP有影响，
8、此时背景肝强化程度降低，而再生结节则呈相对高信号强化表现。胆道梗阻将影响MnDPDP的排泄，可导致肝实质持续强化等改变。此外需指出的是少数转移灶可出现灶周淡薄环状强化(faint rim enhancement)，在24小时延迟像上更明显，这与恶性细胞向灶周肝实质内浸润生长、正常肝细胞受压迫及局部胆汁淤滞等有关。 不良反应较明显 ,可引起恶心、呕吐、血压升高等 ,实验证明高剂量使用时可引起胎儿畸形 ,因而不能用于孕妇。9a图为未使用造影剂所得图像，b图为使用造影剂Mn-DPDP 1h后所得图像，其成像图明确显示出肿瘤的大小和位置。1011、GdBOPTA 和GdEOBDTPA处于临床期试验阶段
9、。GdBOPTA对肝细胞的影响与MnDPDP基本一致。Vogl等报道GdBOPTA能使肝实质明显强化， 同时胆道系统也显示良好。Baron等的研究显示，GdBOPTAMRI 在发现肝内恶性病灶方面的敏感性与CTAP相当，而假阳性率明显低于CTAP，与术中超声一致。 GdEOBDTPA的作用方式有所不同。 GdEOBDTPA在体内的排泄一半通过肾脏， 一半通过胃肠道，提示肝细胞的摄取占一半； 能够显著提高T1加权MR对肝内病灶的检测率；若结合能够反映病灶血供特点的强化初期动态T1加权MR表现，更能明显提高对肝内病灶的定性诊断准确性。另外它也能作为MR胆道造影剂。因此静脉团注GdEOBDTPA后5
10、分钟内先作肝脏T1加权动态MR扫描，了解病灶血供特点，然后在2030分钟后再作T1加权的MR扫描，以划分病灶为肝细胞性或非肝细胞性；二者结合分析将极大提高定性诊断的准确性和可靠性。12GdBOPTA（莫迪司）：双功能对比剂钆钡葡胺13（4）血管内或血池性MR造影剂 超微粒SPIO(USPIO)，是由左旋糖酐或葡聚糖等外层材料包裹Fe2O3或Fe3O4形成的纳米颗粒 。由于其颗粒直径仅有1720nm，因而能在血液中循环相当长的时间( 半衰期200分钟)而不被网状内皮细胞清除， 因此USPIO 又被称为血管内MR造影剂。它的最终清除主要是通过骨髓和淋巴结内的吞噬细胞来完成的,目前应用的主要有Com
11、bidex、AMI-227、AMI Code 7227、BMS180549、Sinerem。除了与其他SPIO 相有缩短T2驰豫时间外，它还可以影响T1驰豫时间，因此在肝脏USPIO 在T2加权像上降低背景肝实质的信号强度；在T1加权像上增加背景肝信号强度。14临床应用良、恶性淋巴结的鉴别：USPIO粒子由于其对淋巴结内网状内皮系统的亲和性 ,可以提高 MR 对良恶性淋巴结的判别。肝脏占位的定性诊断：在早期的T1加权像上，肝血管、肝实质、肝血管瘤均显示强化现象。 转移性肿瘤和HCC要么不强化， 要么因为瘤周丰富血管的缘故而出现周围性环状强化。在T2加权像上，肝实质、肝血管和肝血管瘤的信号强度都
12、明显降低，而肝实质性肿瘤，特别是肝转移灶，则没有信号改变，使病灶与背景肝对比增大。 15（5）口服胃肠道对比剂n阳性对比剂：胃肠道马根维显n阴性对比剂:包括氟化物、气体、钡剂、氧化铁颗粒及高浓度的顺磁性物质等。 全氟溴辛烷：氟可以取代质子 ,消除氢质子产生的 MR 信号 ,造成无信号 顺磁性的氧化铁( Fe2O3 、Fe3O4) 晶体颗粒和超顺磁性铁氧体晶体：要是通过降低肠道内容物 T2 弛豫时间来降低肠道信号强度 ,对比效果明显.n双相对比剂:如枸橼酸铁铵制剂(ferric ammonium citrate ,FAC) 和氯化锰制剂(商品名为 Lumen Hance ) 等均属于这类对比剂
13、,可在 T1 加权像上提高肠腔的信号 ,在 T2 加权像上降低肠腔信号 .16胃肠道马根维显17Fe2O3 、Fe3O418(6)分子影像学对比剂的研究n超顺磁性探针:主要包括超微型超顺磁性氧化铁颗粒(USPIO)和单晶体氧化铁颗粒(MION) 等； 如：Feruglose Clariscar n报告基因系统:酪氨酸酶 - 黑色素系统（白癜风）:在酪氨酸酶- 黑色素系统中 ,酪氨酸酶是催化合成黑色素的关键酶,黑色素能与铁高效结合 ,使 MR 的 T1 弛豫时间缩短 , T1WI信号提高。Sosnovik等的研究表明 ,MR 信号的改变可反映酪氨酸酶基因的转移与表达情况; -半乳糖苷酶系统:-半
14、乳糖与钆螯合物形成的结合物会使 MR的弛豫降低;但应用-半乳糖苷酶水解-半乳糖与钆螯合物形成的结合物后 , 钆螯合物又能被重新释放出来 ,使弛豫率恢复.19(7)脂质体对比剂 脂质体是具有类似生物膜结构的磷脂双分子层微球,根据脂质体包被对比剂种类的不同 ,可制备出阳性(如含 Gd、Mn类)或阴性(如 SPIO) MR 对比剂。20小结 各种MR造影剂的应用大大提高了MR 对各种病变的检测率及定位、定性诊断的准确性和可靠性，充分显示了MR 不断发展的魅力。 总体而言， 肝细胞性和网状内皮细胞系统MR造影剂在发现肝内病灶方面作用较大，而细胞外间隙镉螯合物和血管内MR造影剂对病灶的定性诊断比较有效。各种新型的细胞靶向性MR造影剂的研制将进一步提高MR 在病变检测和定性诊断中的作用，高效的分子影像探针的制备时目前和未来研究的热点。 充分了解各类MR造影剂的作用机理、药物代谢特点及生物分布特性，并在此基础上选择恰当的MR扫描序列，对于有效运用肝脏MR造影剂和准确、合理地解释影像征象并做出正确诊断至关重要。 21
