1、12目录 氯吡格雷应用现状 氯吡格雷应用挑战氯吡格雷并未“过时” 优化氯吡格雷治疗，实现疗效与安全性的最佳平衡合适的药物合适的治疗策略合适的剂量3氯吡格雷的应用现状临床应用最广泛的P2Y12抑制剂众多大型临床研究肯定疗效众多权威指南一线推荐药物重要临床试验氯吡格雷CAPRIECURECLARITY-TIMI 28,COMMITCREDOARMYDA-8 RELOAD-ACSCURRENT OASIS 7COGENT普拉格雷TRITON-TIMI 38TRILOGY替格瑞洛PLATOPEGASUS-TIMI 54Gillette M, et al. Curr Atheroscler Rep. 2
2、016 Jun;18(6):35. 4氯吡格雷的适用于绝大多数冠心病患者氯吡格雷适用于绝大多数冠心病患者单药用于所有不耐受阿司匹林的患者与阿司匹林联合(DAPT)用于所有高危患者高危稳定性CAD患者所有ACS患者所有血运重建(PCI&CABG)患者冠心病(CAD)稳定性CADACS药物治疗 阿司匹林不耐受者 高危稳定性CAD患者血运重建 PCI CABG药物治疗 DAPT溶栓(STEMI) 辅助溶栓血运重建 PCI CABG5稳定性CAD指南：氯吡格雷是唯一获得I类推荐的P2Y12抑制剂药物推荐推荐级别证据级别氯吡格雷当禁忌使用阿司匹林时，可以使用氯吡格雷治疗SIHD患者IB部分高危SIHD患
3、者可以使用氯吡格雷联合阿司匹林IIbB替格瑞洛/普拉格雷无推荐药物推荐推荐级别证据级别氯吡格雷当阿司匹林不耐受时，可以使用氯吡格雷替代用于长期预防IB推荐氯吡格雷用于择期支架患者IA替格瑞洛/普拉格雷使用氯吡格雷出现支架血栓的患者应考虑使用普拉格雷或替格瑞洛IIaC低风险择期支架患者不推荐使用普拉格雷或替格瑞洛IIIC2012-美国(ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS)指南2013-欧洲(ESC)指南Fihn SD, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 Dec 18;60(24):e44-e164.Montalescot G, et al.
4、 Eur Heart J. 2013 Oct;34(38):2949-3003.6稳定性CAD指南：氯吡格雷是获得I类推荐的P2Y12抑制剂药物推荐推荐级别证据级别氯吡格雷当禁忌使用阿司匹林时，可以使用氯吡格雷治疗SIHD患者IB部分高危SIHD患者可以使用氯吡格雷联合阿司匹林IIbB替格瑞洛/普拉格雷无推荐药物推荐推荐级别证据级别氯吡格雷当阿司匹林不耐受时，可以使用氯吡格雷替代用于长期预防IB对于拟接受PCI治疗的患者，有颅内出血和有OAC适应症的，应考虑给予氯吡格雷600mg负荷剂量+75mg每日剂量IA替格瑞洛/普拉格雷对于拟接受PCI治疗的患者（除颅内出血和有OAC适应症的患者），可以
5、给予替格瑞洛/普拉格雷IA2012-美国(ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS)指南2017-欧洲(ESC)指南Fihn SD, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 Dec 18;60(24):e44-e164.Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013 Oct;34(38):2949-3003.7STEMI指南：PCI患者推荐级别最高、溶栓治疗者唯一推荐的P2Y12抑制剂药物推荐推荐级别证据级别氯吡格雷直接PCI患者尽早/与PCI同时使用氯吡格雷负荷剂量并使用维持剂量治疗1年IB溶栓治疗患者根据年龄使用氯
6、吡格雷负荷剂量加维持剂量治疗1年IA替格瑞洛/普拉格雷直接PCI患者尽早/与PCI同时使用普拉格雷/替格瑞洛负荷剂量并使用维持剂量治疗1年IB存在卒中/TIA病史患者不应使用普拉格雷IIIB2013-美国(ACCF/AHA)指南OGara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 29;61(4):e78-140.中华心血管病杂志 2015;43(5):380-393.2015-中国(中华医学会心血管病学分会)指南药物推荐推荐级别证据级别氯吡格雷直接/挽救性PCI患者给予氯吡格雷负荷剂量并使用维持剂量治疗至少12个月IB溶栓治疗患者根据年龄使用氯吡格雷负荷剂
7、量加维持剂量治疗1年IA替格瑞洛/普拉格雷直接/挽救性PCI患者给予替格瑞洛负荷剂量并使用维持剂量治疗至少12个月IB8STEMI指南：PCI患者推荐级别相同、溶栓治疗者唯一推荐的P2Y12抑制剂药物推荐推荐级别证据级别氯吡格雷无法使用替格瑞洛或普拉格雷且无禁忌症患者推荐使用氯吡格雷治疗12个月IA溶栓治疗患者年龄 208 46 47 31血管扩张刺激磷蛋白磷酸化测定的血小板反应性指数(VASP-PRI) 50% 16%Tantry US, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 17;62(24):2261-73. 16抗血小板治疗焦点的转变：关注缺血的同时更加
8、关注出血风险Tantry US, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 17;62(24):2261-73. 老年, 贫血, 慢性肾衰, 低体重指数, 糖尿病, 出血史, 三联抗栓治疗, 替格瑞洛/普拉格雷治疗老年, 贫血, 慢性肾衰, 高体重指数, 糖尿病, 心脏标志物升高, ACS病史, 支架内血栓史, 冠脉搭桥史事件风险(%)缺血风险出血风险治疗窗P2Y12受体反应性焦点转变：减少血栓事件 避免过度出血对于低反应性的关注度逐渐提高17高血小板反应性与ACS患者PCI后缺血事件相关多中心前瞻性注册研究(n=8665)，检测PCI术后血小板反应性并评估临床事件
9、主要结果：HPR与更高的缺血风险相关HPR与缺血性事件的相关性主要存在于ACS患者中(HR=2.60，P0.005)，对于稳定性CAD患者的影响不明显(HR=1.44，P=0.47)Stone GW, et al. Lancet. 2013 Aug 17;382(9892):614-23.ST累计发生率MI累计发生率ADAPT-DES研究：证实HPR是ST独立风险因素的规模最大的研究18低血小板反应性患者出血事件风险显著升高Tantry US, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 17;62(24):2261-73. 不同血小板功能检测方法的检测结果对应的出血
10、/缺血事件19临床研究数据：新型P2Y12抑制剂治疗后患者血小板反应性过低Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Dec;5(6):797-804. 绝大多数患者属于低反应性前瞻性单盲研究，对比接受PCI治疗的STEMI患者使用替格瑞洛或普拉格雷后的抗血小板作用(n=55)疗效稳定后，PRU水平在治疗窗内的患者极少2082308520现实世界数据：不同P2Y12抑制剂治疗后患者血小板反应性7.9%9.4%42.2%Motovska Z, et al. Thromb Res. 2015 Jun;135(6):1093-9.高反应性患者
11、比例：大多数患者属于低反应性仅小部分患者属于低反应性治疗窗新型P2Y12抑制剂抗血小板聚集作用是否过度？211956例普拉格雷/替格瑞洛1135例氯吡格雷784例关于P2Y12抑制剂出血风险的探讨：2014ACC会议热点 - EUROMAX研究目的：观察急诊PCI术后不同种类P2Y12抑制剂作为抗血小板治疗 的30天 终点及支架内血栓状况观察终点：MACE事件：全因死亡、再梗、缺血导致的血运重建or缺血性脑卒中NACE事件：全因死亡、再梗、缺血导致的血运重建、缺血性脑卒中、非 CABG大出血22与新型P2Y12受体抑制剂相比，氯吡格雷疗效相当，出血风险明显更低入选氯吡格雷组的患者具更高基线风险
12、（所有P0.0001） 主要终点和次要终点、MACE、NACE，支架内血栓发生率两组均无差别普拉格雷/替格瑞洛组出血风险显著高于氯吡格雷组年龄（year） 65 vs. 59 女性（%） 29.9 vs. 19.9PCI（%） 92.1 vs. 96.7 保守治疗（%） 6.98 vs. 3.223氯吡格雷的挑战：如何优化治疗，实现获益-风险的最佳平衡？合适的药物合适的治疗策略合适的剂量优化氯吡格雷治疗如何根据人种特征选择合适的P2Y12抑制剂？如何优化患者的治疗策略并克服可能的药物抵抗？如何个体化调整氯吡格雷的用药剂量？24如何根据人种特征选择合适的P2Y12抑制剂？25低体重女性高龄出血独
13、立风险因素 亚太人种低体重肾功能不全治疗手段美国University of Hawaii多中心分析了1983例AMI患者在常规治疗情况下的出血情况，发现1040例亚太（中、日、韩）患者在接受更弱的抗凝抗血小板治疗情况下，依然比627例欧美人种患者高出一倍的需干预出血事件(12.7%vs6.3%)逻辑回归分析确定的风险因素Kuo PI, et al. Am J Cardiol. 2004 Sep 1;94(5):644-6, A9.过往通常认定的风险因素亚洲人群特质：抗血小板治疗的出血风险高于欧美人种26东亚人群治疗窗右移：出血风险更高，缺血风险降低东亚人群治疗窗右移，缺血风险更低，出血风险更高
14、，因此更需重视抗血小板治疗的出血风险Levine GN, et al. Glob Heart. 2014 Dec;9(4):457-67. 27新型P2Y12抑制剂抗血小板作用具有人种差异Small DS等的研究：与白种人相比，亚洲人种使用等剂量的普拉格雷后肝脏代谢出更多的活性成分并对血小板聚集产生更大的抑制日本研究：日本人多次服用替格瑞洛后，替格瑞洛及其活性成分的暴露量比白种人高33%-48%最新研究：亚洲人种服用替格瑞洛的生物利用度比白种人高39%(95%CI, 33-46%)Small DS, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2010 Feb;66(2):127
15、-35.Teng R, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2014 Jun;52(6):478-91.Li J, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2016 May 18.不同人种使用普拉格雷后的效果不同人种使用替格瑞洛后的血浆活性成分浓度差异28基于东亚人群的PHILO研究提示：替格瑞洛在东亚ACS患者中疗效与氯吡格雷相近，出血风险明显增高PHILO研究设计与PLATO研究相同主要结果：替格瑞洛组主要疗效终点事件发生风险高于氯吡格雷组(9.0% vs. 6.3%)替格瑞洛组出血事件相对发生风险高于氯吡格雷组（10.3% vs
16、 6.8%）HR=1.57(95% CI 0.51-4.81)HR=1.71(95% CI 1.20-2.41)HR=1.54(95% CI 0.94-2.53)54%57%71%Goto S, et al. Circ J. 2015 ;79(11):2452-60.29最新韩国KAMIR-NIH注册研究：替格瑞洛与氯吡格雷相比并未降低缺血事件风险，显著增加出血风险纳入来自韩国急性心肌梗死卫生研究所注册的成功行血运重建治疗的AMI患者(n=8010)经倾向性评分配对后，选出1377对患者进行对比结果：两组主要疗效终点(MACE)无显著差异(4.2% vs. 4.9%, p=0.499)；替格瑞
17、洛组大出血风险显著高于氯吡格雷组(2.6% vs. 1.2%, p=0.008)Park KH, et al. Int J Cardiol. 2016 Jul 15;215:193-200. 心源性死亡、非致命MI、卒中或目标血管再通心源性死亡、非致命MI、卒中或TIMI大出血302014东亚共识：氯吡格雷是东亚患者的首选P2Y12抑制剂世界心脏联盟关于东亚ACS或PCI患者抗血小板治疗的专家共识声明：逐渐增加的数据表明东亚患者具有与白种人不同的血栓和出血风险特征对于东亚ACS或PCI患者而言，尚无肯定的数据支持新型P2Y12抑制剂(普拉格雷&替格瑞洛)联合阿司匹林后的临床效果优于氯吡格雷对于
18、东亚ACS或PCI患者而言，氯吡格雷与阿司匹林是合理的首选DAPT方案Levine GN, et al. Glob Heart. 2014 Dec;9(4):457-67. 31如何优化患者的治疗策略并克服可能的药物抵抗？32氯吡格雷抵抗与血小板高反应性Kumbhani DJ, et al. Curr Cardiovasc Risk Rep. 2015 Jan;9:4.Tantry US, et al. Expert Opin Pharmacother. 2014 Dec;15(17):2553-64.临床抗血小板药物抵抗基于实验室结果的抵抗治疗期间血小板高反应性(HTPR/HPR)治疗期间因
19、血小板抑制不足引发的血栓事件早期主要根据光学比浊法(LTA)测定的血小板聚集变化，氯吡格雷抵抗定义为治疗前后最大聚集变化10%由于可重复性差、基线聚集率个体差异明显等原因，LTA在临床上被VerifyNow或VASP检测所替代，检测指标为治疗期间血小板反应性HTPR/HPR是目前最常用的氯吡格雷抵抗的替代指标氯吡格雷抵抗的不同表达方式33HPR对于氯吡格雷临床应用的指导意义血小板反应性对于行PCI治疗的ACS患者的意义较大对于除此之外的其他患者而言，HPR对缺血事件的预测价值有限对于氯吡格雷治疗的稳定性心血管疾病患者无预测价值对于药物治疗的ACS患者无预测价值因此，对于较低危患者而言，标准氯吡
20、格雷治疗策略是正确的选择；对于较高危的患者而言，个体化的治疗策略可能更合适Reny JL, et al. Expert Opin Pharmacother. 2015 Mar;16(4):449-52.Tantry US, et al. Expert Opin Pharmacother. 2014 Dec;15(17):2553-64. 34较高危(行PCI的ACS)患者氯吡格雷治疗策略的选择氯吡格雷治疗的PCI患者检测血小板反应性氯吡格雷效果较好(非HPR)氯吡格雷抵抗(HPR)继续氯吡格雷治疗强化治疗方案氯吡格雷调整负荷/加倍维持剂量替格瑞洛/普拉格雷加用西洛他唑Garabedian T,
21、 et al. Cardiovasc Diagn Ther. 2013 Mar;3(1):23-37.Roberts DI, et al. Cardiol Rev. 2013 Nov-Dec;21(6):309-17. 35早期前瞻性试验(CURRENT-OASIS 7)证实：增加氯吡格雷剂量可改善PCI患者治疗结局国际多中心、随机、双盲析因试验(n=25086)氯吡格雷标准剂量组(n=8703)：300mg LD+75mg MD氯吡格雷加倍剂量组(n=8560)：600mg LD+150mg*6d+75mg MD主要结果：7天双倍剂量氯吡格雷显著降低心血管事件及ST风险Mehta SR, e
22、t al. Lancet. 2010 Oct 9;376(9748):1233-43. 主要终点事件发生率4.5% vs. 3.9%，p=0.03936Meta分析：HPR患者增加氯吡格雷剂量的临床结局优于标准剂量纳入17项研究、4,822名PCI患者主要结果：无论患者是否为HPR，增加氯吡格雷维持剂量均可改善患者结局，且不增加出血风险HPR患者使用不同维持剂量氯吡格雷的MACE的相对风险Ma W, et al. Am J Cardiol. 2015 Mar 1;115(5):592-601.37强化治疗策略改善患者治疗结局观察性研究氯吡格雷治疗后HTPR患者接受常规氯吡格雷(n=114)或强
23、化治疗(氯吡格雷加倍/替格瑞洛/普拉格雷, n=123)结果：HTPR患者接受强化治疗后心血管事件风险显著降低(P0.001)Paarup Dridi N, et al. Platelets. 2015;26(6):521-9. 38Meta分析：在DAPT基础上加用西洛他唑增加临床获益纳入40项试验血小板反应性研究17项、5056名患者临床结局研究34项、14119名患者主要结果：与DAPT相比，加用西洛他唑显著降低患者血小板反应性(PRU均值182.90 vs. 232.65,p0.0001)，同时使治疗期间高血小板反应性风险降低60%加用西洛他唑降低MACE、TVR、ST风险，同时不增加
24、出血风险结论：对于PCI患者，在DAPT基础上加用西洛他唑可降低血小板反应性，同时显著降低心血管不良事件风险Bangalore S, et al. Open Heart. 2014 Aug 7;1(1):e000068.39小结：如何选择合适的氯吡格雷治疗策略较低危患者较高危患者非PCI治疗的ACS稳定性CAD行PCI的ACS氯吡格雷效果较好(非HPR)氯吡格雷抵抗(HPR)继续氯吡格雷治疗氯吡格雷标准方案治疗强化治疗方案(如氯吡格雷加量等)40如何个体化调整氯吡格雷的用药剂量？41多种因素可导致氯吡格雷的反应多样性研究显示不同患者使用氯吡格雷后的血小板抑制效果存在差异临床特征、遗传特征、药物
25、相互作用等影响氯吡格雷的反应多样性Siller-Matula JM, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2013 Nov;6(11):1111-28. 临床因素基因多态性药物相互作用年龄糖尿病ACSBMI左室功能肾功能衰竭炎症吸烟性别血小板计数纤维蛋白原水平低剂量依从性CYP2C19*2功能缺失CYP2C19*3-*9功能缺失CYP2C19*17功能增强CYP2C9基因变异CYP3A4，A5基因变异ABCB1基因变异ABCC3基因变异ITGB3基因变异IRS-1基因变异钙通道阻滞剂质子泵抑制剂，尤其是奥美拉唑苯丙香豆醇酮康唑42标准抗血小板治疗方案无法满足所有患者需
26、求了解抗血小板治疗反应多样性的发生机制可以为制定个体化治疗策略提供依据心血管事件复发出血并发症治疗反应多样标准抗血小板治疗方案的局限“标准方案”并非“普适方案”1. Geisler T, et al. Hamostaseologie. 2009 Nov;29(4):360-7.2. Tello-Montoliu A, et al. Future Cardiol. 2011 May;7(3):381-402. 43综合不同因素有助于指导氯吡格雷的使用剂量Saab YB, et al. Ther Clin Risk Manag. 2015 Sep 23;11:1421-7.Siller-Matul
27、a JM, et al. Thromb Haemost. 2015 Jan;113(1):37-52.乌汉东. 中国介入心脏病学杂志. 2009;17(4):191-4. 鉴于多种因素均可影响抗血小板治疗的治疗反应，不同研究团队提出了多种综合不同因素的个体化方案Saab YB 等综合患者的CYP2C19基因型与合并药物，对氯吡格雷的剂量进行了个体化推荐Siller-Matula JM 等综合患者的临床特征、血小板功能和基因型制定了一套个体化抗血小板治疗流程图乌汉东等结合患者血小板聚集情况与血栓危险因素制定了国产氯吡格雷个体化用药方案44综合不同因素个体化调整氯吡格雷剂量的研究单中心(广东省人民
28、医院)随机对照研究研究对象：行PCI治疗的冠心病患者(N=182)研究设计：随机分组行PCI的冠心病患者(N=182)个体化用药组(n=88)术前：与常规组相同术后：根据血小板聚集率及支架内血栓高危因素调整剂量常规用药组(n=94)术前：泰嘉300mg LD 或 3*75mg LD术后：75mg MD 维持1年同时联合使用ASA个体化调整方案：血小板聚集率(比浊法)若为25%-40%，则使用氯吡格雷75mg/d；若40%，则氯吡格雷每次增加12.5-25mg/d, 直至达到25%-40%。支架内血栓高危因素若存在，则根据血小板聚集率调整氯吡格雷，直至达到20%-30%；高危因素包括：支架贴壁不
29、良、支架未完全覆盖扩张过的病变、病变处有血管瘤、长病变长支架、左主干支架等。随访1年术前、术后1天、术后1,3,6,12个月采血，检测血常规、凝血指标、血小板聚集率；评价MACE, 出血, 不良反应乌汉东. 中国介入心脏病学杂志. 2009;17(4):191-4. 45研究结果：个体化治疗组血小板抑制效果更好，出血并发症更少两组患者血常规、MACE发生率、支架内再狭窄率均无显著差异两组术后血小板聚集率均显著降低，术后1个月至1年内个体化治疗组血小板抑制效果显著优于常规用药组(P0.01)个体化用药组消化道出血、血尿、严重皮肤瘀斑、鼻出血、口腔黏膜出血等情况明显少于常规组(P0.01)*与常规
30、用药组相比P0.01血小板聚集率(%)两组患者血小板聚集率变化情况两组患者出血情况(消化道出血、血尿、严重皮肤瘀斑、鼻出血、口腔黏膜)P0.01患者比例(%)乌汉东. 中国介入心脏病学杂志. 2009;17(4):191-4. 46氯吡格雷长期用药剂量调整研究单中心(中山大学附属第一医院)回顾性研究研究对象：PCI植入DES并使用双联抗血小板治疗(DAPT)1年的患者(n=755)分组与治疗：阿司匹林组(n=283)：DAPT治疗1年后使用阿司匹林 100mg/d 维持波立维组(n=248)：DAPT治疗1年后使用波立维 75mg/d 维持泰嘉组(n=224)：DAPT治疗1年后使用泰嘉 25
31、mg/d 维持Zhuang XD, et al. J Thorac Dis. 2014 May;6(5):459-65.47较低维持剂量长期疗效未降低，出血风险显著降低，更适合中国DES患者研究结果：PCI术后3年三组患者心源性死亡、心梗、靶血管重建情况无显著差异氯吡格雷治疗组出血、消化道症状、停药、输血比例显著低于阿司匹林组Zhuang XD, et al. J Thorac Dis. 2014 May;6(5):459-65.48小结：优化氯吡格雷治疗，实现疗效-安全性的最佳平衡合适的药物合适的治疗策略合适的剂量优化氯吡格雷治疗亚洲人群出血风险高，氯吡格雷是亚洲患者首选的P2Y12抑制剂较低危患者使用标准氯吡格雷方案；较高危的PCI患者，可考虑根据血小板反应性制定治疗策略早期治疗可综合临床、遗传学等因素个体化调整氯吡格雷剂量；长期治疗可考虑较低剂量的氯吡格雷49 谢 谢
