1、第四十二章第四十二章抗真菌药物抗真菌药物 1各种癣菌各种癣菌新型隐球菌新型隐球菌白色念珠菌白色念珠菌 灰黄霉素灰黄霉素制霉菌素制霉菌素特比萘芬特比萘芬咪咪 康康 唑唑两性霉素两性霉素咪咪 唑唑 类类三三 唑唑 类类浅部真菌病浅部真菌病头头 癣癣体体 癣癣指甲癣指甲癣深部真菌病深部真菌病脑膜炎脑膜炎肺肺 炎炎心内膜炎心内膜炎 2 浅部感染浅部感染由各种癣菌引起，治疗药物主要由各种癣菌引起，治疗药物主要为为灰黄霉素、制霉菌素灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的或局部应用的咪唑咪唑类类抗真菌药；抗真菌药； 全身感染全身感染由白色念珠菌、新型隐球菌等引由白色念珠菌、新型隐球菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组
2、织，可危起，主要侵犯内脏器官和深部组织，可危及生命，治疗药物主要为及生命，治疗药物主要为两性霉素两性霉素B B、咪唑、咪唑类和三唑类类和三唑类抗真菌药；抗真菌药； 局部感染局部感染由念珠菌引起，主要侵犯口腔、由念珠菌引起，主要侵犯口腔、肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性肠炎及阴肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为道炎等。治疗药物主要为咪唑类咪唑类药物。药物。3易致深部真菌感染的危险因素易致深部真菌感染的危险因素1.1.免疫抑制性治疗免疫抑制性治疗 使用免疫抑制剂、皮质类激素者，以及进行化疗、放疗的使用免疫抑制剂、皮质类激素者，以及进行化疗、放疗的肿瘤病人；肿瘤病人；2.2.免疫
3、抑制性疾病免疫抑制性疾病 中性粒细胞减少中性粒细胞减少( (毛霉菌感染率高毛霉菌感染率高) )、HIVHIV（+ +）者；）者；3.3.长期使用广谱抗生素长期使用广谱抗生素 平均超过平均超过13.513.5天易患泌尿系统光滑念珠菌感染；天易患泌尿系统光滑念珠菌感染；4.4.体内留置导管体内留置导管 中心静脉插管、中心静脉插管、TPNTPN、气管插管、放置尿管者；、气管插管、放置尿管者；5.5.免疫功能低下患者免疫功能低下患者 新生儿、老年人、血液透析、恶性肿瘤、营养不良、多新生儿、老年人、血液透析、恶性肿瘤、营养不良、多次输血者；次输血者；6.6.创伤、烧伤、腹部手术、器官移植创伤、烧伤、腹部
4、手术、器官移植 破坏机体保护屏障，降低机体防疫功能；破坏机体保护屏障，降低机体防疫功能；7.7.糖尿病糖尿病 导致条件致病性真菌感染，几乎导致条件致病性真菌感染，几乎1/21/2的真菌感染患者伴有糖尿病；的真菌感染患者伴有糖尿病；8.8.长期住长期住ICUICU的危重病人的危重病人 重症胰腺炎、机械通气、气管切开者，约重症胰腺炎、机械通气、气管切开者，约70%70%的真菌的真菌感染病人有多次住院史。感染病人有多次住院史。真菌感染的药物治疗真菌感染的药物治疗分类分类代表性药物代表性药物中文名中文名英文名英文名抗真菌抗真菌抗生素抗生素多烯类多烯类 两性霉素两性霉素B B及及衍生物衍生物Amphot
5、ericin B 及及ABLC、ABCD、L-AmB合成合成真菌药真菌药唑类唑类（吡咯类）（吡咯类）咪唑类咪唑类第一代第一代咪康唑咪康唑Miconazole第二代第二代酮康唑酮康唑Ketoconazole三唑类三唑类第三代第三代氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑FluconazoleItraconazole新一代新一代伏立康唑伏立康唑 普沙康唑普沙康唑拉夫康唑拉夫康唑Voriconazoleposaconazoleravuconazole嘧啶类嘧啶类胞嘧啶胞嘧啶氟胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺类丙烯胺类特比萘芬特比萘芬Terbinafine棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡
6、芬净阿尼芬净阿尼芬净CaspofunginMicafunginAnidulafunginl1 1、影响真菌细胞膜的药物、影响真菌细胞膜的药物 l多烯类（两性霉素多烯类（两性霉素B B）、唑类）、唑类( (酮康唑酮康唑、氟康唑、伊曲康唑）、丙烯胺类（、氟康唑、伊曲康唑）、丙烯胺类（特比萘芬）吗啉类（阿莫罗芬）特比萘芬）吗啉类（阿莫罗芬）l2 2、影响真菌细胞壁的药物、影响真菌细胞壁的药物 棘白菌素类棘白菌素类（卡泊芬净、米卡吩净）（卡泊芬净、米卡吩净）l3 3、其他抗真菌药其他抗真菌药 氟胞嘧啶氟胞嘧啶抗真菌药物分类抗真菌药物分类6火落酸火落酸角鲨烯角鲨烯羊毛固醇羊毛固醇14-14-去甲基去甲基
7、羊毛固醇羊毛固醇麦角醇麦角醇真菌细胞膜真菌细胞膜乙酰辅酶乙酰辅酶A A角鲨烯环氧化酶角鲨烯环氧化酶真菌细胞真菌细胞P450 P450 14-14-去甲基酶去甲基酶丙烯胺类丙烯胺类唑类唑类多烯类多烯类特比萘芬特比萘芬咪康唑、酮康唑、氟康唑咪康唑、酮康唑、氟康唑两性霉素两性霉素B B、制霉菌素、制霉菌素1.作用于真菌细胞膜作用于真菌细胞膜72. .作用于真菌细胞核作用于真菌细胞核v氟胞嘧啶氟胞嘧啶3.作用于有丝分裂作用于有丝分裂胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶氟尿嘧啶氟尿嘧啶U UT T胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶DNA、RNA合成合成真菌微管蛋白真菌微管蛋白微微管管灰黄霉素灰黄霉素有丝分裂有丝分裂8第一节第
8、一节 影响真菌细胞膜影响真菌细胞膜的药物的药物一一. 多烯类药物多烯类药物9 两性霉素两性霉素B amphotericin B10全身性抗真菌药全身性抗真菌药两性霉素两性霉素B(amphotericin B) B(amphotericin B) l 两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱广谱抗真菌药抗真菌药。对新隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。 抗生素类抗真菌药抗生素类抗真菌药11抗菌作用机制抗菌作用机制n与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜上形成微孔，胞膜上形成微孔，改变膜的通透性
9、改变膜的通透性，从，从而引起细胞内物质而引起细胞内物质(如氨基酸、甘氨酸等)和电解质(特别是钾离子)外渗，导致真菌生长停止或死亡。n过氧化损伤抗真菌作用。过氧化损伤抗真菌作用。n临床常用的多烯类药物包括临床常用的多烯类药物包括两性霉素两性霉素B B、制霉菌素等。制霉菌素等。12n本药损伤真菌细胞膜，使其他药物更易进入真菌细本药损伤真菌细胞膜，使其他药物更易进入真菌细胞内，因此本药与其他一些抗真菌药（如氟胞嘧啶胞内，因此本药与其他一些抗真菌药（如氟胞嘧啶和唑类抗真菌药）合用可出现协同作用。和唑类抗真菌药）合用可出现协同作用。n细菌细胞膜上无类固醇，故对细菌无效。细菌细胞膜上无类固醇，故对细菌无效
10、。n人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固醇，故人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固醇，故易引起肾损伤和红细胞膜损伤。易引起肾损伤和红细胞膜损伤。n真菌很少对本药产生耐药性。真菌很少对本药产生耐药性。13两性霉素两性霉素B B 作用特点：作用特点：1.1.用于深部真菌感染，对浅部真菌无效。用于深部真菌感染，对浅部真菌无效。2.2.口服、肌注难吸收，口服、肌注难吸收，常规静脉滴注常规静脉滴注；与血浆蛋白结合超过；与血浆蛋白结合超过90%90%，难以通过血脑屏障，对，难以通过血脑屏障，对真菌性脑膜炎可以采用鞘内真菌性脑膜炎可以采用鞘内注射。注射。3.3.抗真菌效力最强抗真菌效力最强; ;同时是临
11、床上毒性最大的抗生素，临床同时是临床上毒性最大的抗生素，临床地位无可替代。地位无可替代。4.4.急性毒性有寒战、高热、呼吸困难、血压下降等。急性毒性有寒战、高热、呼吸困难、血压下降等。 反复用药后，反复用药后，80%80%患者有肾损害，出现蛋白尿、血尿、管患者有肾损害，出现蛋白尿、血尿、管型尿、尿素氮、肌酐升高等。型尿、尿素氮、肌酐升高等。5.5.可以事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素，可以事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。 14药动学药动学n口服、肌注难吸收且不稳定，仅能静仅能静脉滴注脉滴注。n蛋白
12、结合率90-95%，不易透过血脑屏障，主要在肝脏内代谢，缓慢以原形自肾排泄，半衰期24h。15n最重要的广谱抗真菌药物之一，几乎对所最重要的广谱抗真菌药物之一，几乎对所有真菌都有较强的抗菌活性。有真菌都有较强的抗菌活性。目前仍是治目前仍是治疗多种深部真菌引起的内脏或全身感染的疗多种深部真菌引起的内脏或全身感染的首选药物首选药物。 16临床应用临床应用n两性霉素两性霉素B B目前仍是治疗严重系统真菌目前仍是治疗严重系统真菌病的首选药物。病的首选药物。用于用于真菌性肺炎、脑真菌性肺炎、脑膜炎、心内膜炎及尿路感染。膜炎、心内膜炎及尿路感染。n口服用于胃肠道真菌性感染、局部外口服用于胃肠道真菌性感染、
13、局部外用眼、皮肤、妇科的真菌性感染。用眼、皮肤、妇科的真菌性感染。17l不良反应不良反应l静脉滴注不良反应较多，主要为发热、寒颤，有时有呼静脉滴注不良反应较多，主要为发热、寒颤，有时有呼吸困难，血压下降。吸困难，血压下降。n滴注前需给病人服用解热镇痛药和抗组胺药，滴注前需给病人服用解热镇痛药和抗组胺药，必要必要时在滴注液中加氢化考的松时在滴注液中加氢化考的松2525mgmg或地塞米或地塞米松松2 25 5mgmg；鞘内注射时与地塞米松同时使鞘内注射时与地塞米松同时使用。用。l不能与氨基甙类药物合用，以防肾毒性。不能与氨基甙类药物合用，以防肾毒性。l较长期用药，约较长期用药，约8080以上患者肾
14、功能损害，如蛋白尿、以上患者肾功能损害，如蛋白尿、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值升高，为剂量依赖性。管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值升高，为剂量依赖性。18两性霉素两性霉素B B【商品信息商品信息】 近年国外对本品进行近年国外对本品进行剂型改造剂型改造，先后有，先后有三种不同的三种不同的两性霉素两性霉素B B脂质体脂质体用于临床，有效用于临床，有效地提高了临床疗效，减弱了毒副作用，对地提高了临床疗效，减弱了毒副作用，对抑制深部真菌病发挥了重要作用。但价格抑制深部真菌病发挥了重要作用。但价格较昂贵，限制了其普遍使用。较昂贵，限制了其普遍使用。脂质体脂质体 (liposome): 系指将药物包封于类
15、脂质双分子层内而形系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。成的微型泡囊体。 19药代动力学特点药代动力学特点n分布容积大，组织浓度高分布容积大，组织浓度高n药物吸收后在肝、脾、肺中的药物浓度明药物吸收后在肝、脾、肺中的药物浓度明显高于应用相同剂量传统两性霉素显高于应用相同剂量传统两性霉素B B制剂，制剂，减少药物在肾脏的分布，可减轻其肾毒性。减少药物在肾脏的分布，可减轻其肾毒性。20不良反应不良反应n两性霉素两性霉素B脂质体治疗时，寒战、发热等即脂质体治疗时，寒战、发热等即刻不良反应的发生率较传统制剂明显低，刻不良反应的发生率较传统制剂明显低，肾损亦少见。肾损亦少见。n脂质体两性霉
16、素脂质体两性霉素B（L-AmB）可引起肺部）可引起肺部不良反应，表现为特征性的三联征：肺部不良反应，表现为特征性的三联征：肺部损害（胸痛、呼吸困难和缺氧）；腹痛、损害（胸痛、呼吸困难和缺氧）；腹痛、腰痛或腿痛；皮肤潮红或荨麻疹（腰痛或腿痛；皮肤潮红或荨麻疹（20%）21制霉菌素制霉菌素n抗真菌作用和机制与两性霉素抗真菌作用和机制与两性霉素B B相似，相似，对念珠菌属的抗菌对念珠菌属的抗菌活性活性较高，且不易产生耐药性。较高，且不易产生耐药性。 n制霉素主要局部外用治疗口腔、皮肤、阴道白色念珠菌感制霉素主要局部外用治疗口腔、皮肤、阴道白色念珠菌感染、粘膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白色
17、染、粘膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射给药时制霉素念珠菌感染。注射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射毒性大，故不宜用做注射。常用作膀胱冲洗、阴道冲洗等。常用作膀胱冲洗、阴道冲洗等。 n局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶心、呕局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。 22二、唑类二、唑类23n作用机制：这类药物通过抑制细胞色素作用机制：这类药物通过抑制细胞色素P P450450依依赖酶，赖酶，使麦角固醇合成受阻使麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细从而破坏了真菌细胞的完整性；胞的完整性；n
18、供外用：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、供外用：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等。酮康唑等。n供系统使用：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟供系统使用：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。康唑、伏立康唑等。 24角鲨烯角鲨烯环氧化物羊毛甾醇14-去甲基羊毛固醇麦角固醇 角鲨烯环氧化酶角鲨烯环氧化酶 细胞色素细胞色素P450依赖依赖性的性的14-去甲基酶去甲基酶烯丙胺类烯丙胺类氮唑类氮唑类 P450酶酶14位还原酶和位还原酶和7-8位异构酶位异构酶25氟康唑 1.氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等作用。 2.是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟胞嘧啶
19、合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效。 3.疗效低于伊曲康唑。 4.不良反应发生率低，常见恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气、皮疹等。因氟康唑可能导致胎儿缺陷，禁用于孕妇。 26 氟 康 唑特特 点：点： 为广谱抗真菌药，口服易吸收，分布广，可通过血脑屏障，为广谱抗真菌药，口服易吸收，分布广，可通过血脑屏障，抗真菌活性强抗真菌活性强. .用用 途：途： 1 1、白色念球菌、新形隐球菌、球孢子菌感染、白色念球菌、新形隐球菌、球孢子菌感染 2 2、各种皮肤癣及甲癣的治疗、各种皮肤癣及甲癣的治疗 3 3、预防器官移植、白血病等病人发生真菌感染、预防器官移植、白血病等病人发生真菌感染不良反应：不良反应： 低，
20、过敏者、孕妇禁用，肾功能不全应减量低，过敏者、孕妇禁用，肾功能不全应减量n相对安全、低价相对安全、低价27伊曲康唑（商品名：斯皮仁诺）28伊曲康唑（商品名：斯皮仁诺） 伊曲康唑抗真菌谱较酮康唑广，体内外抗真菌活性较酮康唑强5100倍，可有效治疗深部、皮下深部、皮下及浅表真菌及浅表真菌感染，已成为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染和芽生菌感染的首选药物，价格较贵。 口服吸收良好，生物利用度约55%。 不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。29 酮酮 康康 唑唑 （ketoconazole，KCZ，康特霜），康特霜）特特 点：点： 第一个口服用于真菌感染的唑类
21、药物，广谱，口服第一个口服用于真菌感染的唑类药物，广谱，口服易吸收，分布广，不宜透过血脑屏障。易吸收，分布广，不宜透过血脑屏障。酮康唑抑制人的甾醇合成产生严重的肝毒性，也抑制酮康唑抑制人的甾醇合成产生严重的肝毒性，也抑制皮质激素和睾丸素的合成，产生男性乳房发育。皮质激素和睾丸素的合成，产生男性乳房发育。用用 途：途： 局部用于浅部真菌感染，局部用于浅部真菌感染， 如头癣、体癣、手足癣、如头癣、体癣、手足癣、指指( (趾趾) )甲癣；亦可用于防治阴道念球菌感染及白色甲癣；亦可用于防治阴道念球菌感染及白色念珠菌、类球孢子菌、组织胞浆菌等引起的全身感念珠菌、类球孢子菌、组织胞浆菌等引起的全身感染。染
22、。不良反应：不良反应： 偶有严重肝毒性和过敏反应，孕妇及肝病患者偶有严重肝毒性和过敏反应，孕妇及肝病患者 禁禁止全身应用。止全身应用。30酮康唑 l 酮康唑是第一个广谱口服抗真菌药，口服可有效酮康唑是第一个广谱口服抗真菌药，口服可有效地地治疗深部、皮下及浅表真菌感染治疗深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。药治疗表浅部真菌感染。 l 与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降低酮康唑的生物利用度。低酮康唑的生物利用度。 l 口服酮康唑不良反应较多，肝毒性很重。口服酮康唑不良反应较多，肝毒性很重。31 咪 康 唑 （mic
23、onazole，达克宁daktarin ）特特 点：点： 具有广谱抗真菌作用，对白色念珠菌、新形隐具有广谱抗真菌作用，对白色念珠菌、新形隐球菌、球孢子菌等均敏感。球菌、球孢子菌等均敏感。用用 途：途： 局部用药治疗皮肤、粘膜真菌感染，疗效优于局部用药治疗皮肤、粘膜真菌感染，疗效优于克霉唑和制霉菌素克霉唑和制霉菌素不良反应：不良反应： 恶心、呕吐及过敏反应等恶心、呕吐及过敏反应等32咪康唑 咪康唑为广谱抗真菌药。 口服时生物利用度很低。 目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。 因皮肤和粘膜不易吸收，无明显不良反应。 益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿 33n三、丙烯胺类三
24、、丙烯胺类n特比萘芬特比萘芬terbinafine terbinafine n 属第二代丙烯胺类广谱抗真菌药。属第二代丙烯胺类广谱抗真菌药。n口服吸收良好，生物利用度口服吸收良好，生物利用度7070以上。以上。34角鲨烯角鲨烯环氧化物羊毛甾醇14-去甲基羊毛固醇麦角固醇 角鲨烯环氧化酶角鲨烯环氧化酶 细胞色素细胞色素P450依赖依赖性的性的14-去甲基酶去甲基酶烯丙胺类烯丙胺类氮唑类氮唑类 P450酶酶14位还原酶和位还原酶和7-8位异构酶位异构酶35特比萘芬特比萘芬 Terbinafine 抗真菌作用抗真菌作用 n为丙烯胺类抗浅部真菌药，对浅部真菌如皮肤真菌为丙烯胺类抗浅部真菌药，对浅部真菌
25、如皮肤真菌、曲霉菌、皮炎芽白菌、荚膜组织胞浆菌有杀菌作、曲霉菌、皮炎芽白菌、荚膜组织胞浆菌有杀菌作用。用。n体外抗皮肤真菌活性：比体外抗皮肤真菌活性：比ketoconazole强强2030倍倍，比，比itraconazole强强10倍。倍。n抗菌机制：抑制真菌合成麦角固醇的关键酶抗菌机制：抑制真菌合成麦角固醇的关键酶角角鲨烯环氧化酶。鲨烯环氧化酶。n麦角固醇是真菌细胞膜的重要成分，麦角固醇合成麦角固醇是真菌细胞膜的重要成分，麦角固醇合成受阻，真菌细胞膜的屏障功能障碍；受阻，真菌细胞膜的屏障功能障碍；36n选择性选择性抑制角鲨烯环氧化酶抑制角鲨烯环氧化酶，阻断真，阻断真菌细胞膜菌细胞膜麦角固醇麦
26、角固醇的生物合成，导致的生物合成，导致真菌细胞内角鲨烯蓄积和麦角固醇缺真菌细胞内角鲨烯蓄积和麦角固醇缺乏，影响真菌细胞膜的形成，而发挥乏，影响真菌细胞膜的形成，而发挥抑菌或杀菌作用。抑菌或杀菌作用。 n此外，角鲨烯环氧化酶受抑，甾醇角此外，角鲨烯环氧化酶受抑，甾醇角鲨烯在真菌细胞内浓集，而对真菌产鲨烯在真菌细胞内浓集，而对真菌产生毒性作用。生毒性作用。 37特比萘芬 可以外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌浅表部真菌感染感染。对深部曲霉菌感染、侧孢感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染并非很有效，但若与唑类药物或两性霉素B合用，可获良好结果。 不良反应轻微，常见胃肠道反应，较少发生肝炎和皮疹
27、。 丙烯胺类 表浅部抗真菌药 38特比萘芬特比萘芬 Terbinafine体内过程体内过程n口服吸收良好，服药后口服吸收良好，服药后2h达峰达峰n分布：广泛分布全身各组织。连续用药皮肤中分布：广泛分布全身各组织。连续用药皮肤中药物浓度比血药浓度高药物浓度比血药浓度高75，在皮肤、甲板和，在皮肤、甲板和毛囊等组织可长时间维持较高浓度。毛囊等组织可长时间维持较高浓度。n代谢：在肝代谢，代谢物从肾排出；对肝药酶代谢：在肝代谢，代谢物从肾排出；对肝药酶无明显影响。无明显影响。 nt1/2 ：开始用药：开始用药t1/2约为约为16 h。39特比萘芬特比萘芬 Terbinafine临床应用临床应用n适应证
28、与疗效：对皮肤癣菌引起的甲癣、适应证与疗效：对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效较好，体癣、手癣、足癣疗效较好，对酵母菌和对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。白色念珠菌引起的癣病无效。n对深部曲霉菌感染、侧孢感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染并非很有效，但若与唑类药物或两性霉素B合用，可获良好结果。n疗程：治疗指甲真菌病疗程：治疗指甲真菌病12周，治愈率可达周，治愈率可达90。n用法：可外用也可口服。用法：可外用也可口服。40特比萘芬特比萘芬 Terbinafine不良反应不良反应n不良反应发生率低，约不良反应发生率低，约510，且较，且较轻微，主要有胃肠反应，其次于皮肤瘙轻微，主要
29、有胃肠反应，其次于皮肤瘙痒、皮疹等，很少引起肝损伤。痒、皮疹等，很少引起肝损伤。41n盐酸萘替芬盐酸萘替芬n局部用于敏感菌引起的皮肤真菌病如股局部用于敏感菌引起的皮肤真菌病如股癣、手足癣、头癣等。癣、手足癣、头癣等。n不良反应罕见，少数患者有局部刺激如不良反应罕见，少数患者有局部刺激如红斑、烧灼及瘙痒灯，无全身不良反应。红斑、烧灼及瘙痒灯，无全身不良反应。42吗林类吗林类 -阿莫罗芬阿莫罗芬 抑制甾醇抑制甾醇1414位还原酶和位还原酶和7.87.8位异味酶阻断位异味酶阻断14-14-去甲基羊毛甾醇合成麦角甾醇而破坏真菌细去甲基羊毛甾醇合成麦角甾醇而破坏真菌细胞膜。胞膜。 临床应用：全身给药无效
30、。局部应用治疗甲临床应用：全身给药无效。局部应用治疗甲癣和真菌性皮肤病。癣和真菌性皮肤病。n不良反应：发生率低，局部轻微的烧灼感不良反应：发生率低，局部轻微的烧灼感43第二节第二节. 作用于真菌细胞壁的药物作用于真菌细胞壁的药物44各类抗真菌药物作用机制及位点各类抗真菌药物作用机制及位点n真菌细胞壁的主要组分为真菌细胞壁的主要组分为-葡聚糖、几葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌。和杀灭真菌。n由于哺乳动物没有细胞壁，因此，由于哺乳动物没有细胞壁，因此，这类这类药物可选择性作
31、用于真菌药物可选择性作用于真菌。 46根据其作用机制不同,该类药物可分为三大类：n-(1,3)葡聚糖合成酶抑制剂（葡聚糖合成酶抑制剂（如睫状真菌素如睫状真菌素cilofungin、卡泊芬净卡泊芬净caspofungin、棘球白棘球白素素echinocandins、penumocandins等）等）n几 丁 质 合 成 酶 抑 制 剂几 丁 质 合 成 酶 抑 制 剂 （ 尼 可 霉 素（ 尼 可 霉 素 Z 、 X nikkomycin Z、X、多氧霉素多氧霉素 polyoxiins等）等）n作用于甘露聚糖和甘露聚糖蛋白复合物作用于甘露聚糖和甘露聚糖蛋白复合物（普那（普那米星米星pradimi
32、cin、benanomicin A等）的药物。等）的药物。47卡泊芬净卡泊芬净caspofungin48n是一种是一种-(1,3)葡聚糖合成酶抑制剂，是第葡聚糖合成酶抑制剂，是第一个被美国一个被美国FDA 批准上市的作用于真菌细批准上市的作用于真菌细胞壁的药物。胞壁的药物。49药代动力学药代动力学n口服疗效降低口服疗效降低300倍，静脉给药，血浆蛋白结合倍，静脉给药，血浆蛋白结合率率97%。n主要在肝脏中代谢；在主要在肝脏中代谢；在严重肝脏疾病严重肝脏疾病时推荐调整时推荐调整剂量；肾功能不全或轻中度肝功能不全时无需调剂量；肾功能不全或轻中度肝功能不全时无需调整剂量。整剂量。n在用药在用药24h
33、内，主要是原形尿，之后主要为无活内，主要是原形尿，之后主要为无活性代谢产物形式排出。性代谢产物形式排出。n不通过透析不通过透析50临床应用临床应用n白色念珠菌菌血症、和其他假丝酵母菌感白色念珠菌菌血症、和其他假丝酵母菌感染导致的腹内脓肿、腹膜炎、胸膜炎染导致的腹内脓肿、腹膜炎、胸膜炎n食管、口咽部白色念珠菌感染食管、口咽部白色念珠菌感染n侵袭性曲霉菌病对其他抗真菌药耐药或不侵袭性曲霉菌病对其他抗真菌药耐药或不耐受者耐受者51n几乎没有不良反应，主要不良反应为畏寒、几乎没有不良反应，主要不良反应为畏寒、发热、静脉炎、腹泻、恶心、呕吐等及组发热、静脉炎、腹泻、恶心、呕吐等及组胺介导的输注反应。胺介
34、导的输注反应。n可出现暂时性的可出现暂时性的ALPALP和转氨酶的升高（一般和转氨酶的升高（一般不超过不超过3 3倍），不影响治疗。倍），不影响治疗。不良反应不良反应525-氟胞嘧啶氟胞嘧啶5-fluorocytosine, 5-Fc53作用机制作用机制n5-氟胞嘧啶进入人体内后，能选择性地进氟胞嘧啶进入人体内后，能选择性地进入真菌细胞内，在真菌细胞的胞嘧啶脱氨入真菌细胞内，在真菌细胞的胞嘧啶脱氨酶的作用下转化为一种抗代谢产物酶的作用下转化为一种抗代谢产物氟尿氟尿嘧啶嘧啶取代取代RNA中的中的尿嘧啶尿嘧啶，从而干扰了真，从而干扰了真菌正常蛋白的合成。从而达到抗真菌的作菌正常蛋白的合成。从而达到
35、抗真菌的作用。用。54氟胞嘧啶氟胞嘧啶l氟胞嘧啶是人工合成氟胞嘧啶是人工合成抗深部真菌抗深部真菌药。药。 氟胞嘧啶是影响真菌氟胞嘧啶是影响真菌DNADNA的合成。的合成。其作用机制在于药物通其作用机制在于药物通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内，过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内，转化为氟尿嘧啶。转化为氟尿嘧啶。替代尿嘧啶进入真菌的脱氧核糖核酸中替代尿嘧啶进入真菌的脱氧核糖核酸中，从而阻断核酸的，从而阻断核酸的合成。合成。 主要用于隐球菌感染主要用于隐球菌感染真菌败血症、肺部感染和尿路感染真菌败血症、肺部感染和尿路感染、念珠菌感染和着色霉菌感染念珠菌感染和着色霉菌感染。 疗效不如两性霉素疗效不如两
36、性霉素B B。由于易透过血脑屏障，对隐球菌性。由于易透过血脑屏障，对隐球菌性脑膜炎有较好疗效，但不主张单独应用，常与两性霉素脑膜炎有较好疗效，但不主张单独应用，常与两性霉素B B合用。合用。 90%90%以原型在肾脏排泄，可用于泌尿道感染。以原型在肾脏排泄，可用于泌尿道感染。55药代动力学特点药代动力学特点n5-氟胞嘧啶口服吸收良好。氟胞嘧啶口服吸收良好。n血浆蛋白结合率很低，容易通过血脑屏障，脑脊血浆蛋白结合率很低，容易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的液浓度可达血药浓度的60%-100%。n此药毒性低。此药毒性低。5-氟胞嘧啶体内不被分解代谢，主氟胞嘧啶体内不被分解代谢，主要通过肾脏清
37、除，口服后要通过肾脏清除，口服后90的药物在的药物在24小时内小时内以原形形式从尿中排出。肾功能衰竭的患者药物以原形形式从尿中排出。肾功能衰竭的患者药物半衰期明显延长，使用该药时要调整剂量。半衰期明显延长，使用该药时要调整剂量。 n半衰期半衰期3-5h56临床应用临床应用n5-氟胞嘧啶单独使用易产生耐药性，宜与两性霉氟胞嘧啶单独使用易产生耐药性，宜与两性霉素素B同时使用。两者联合应用治疗念珠菌及隐球同时使用。两者联合应用治疗念珠菌及隐球菌感染可起协同作用，尤以白念珠菌感染时这种菌感染可起协同作用，尤以白念珠菌感染时这种协同作用更为明显。协同作用更为明显。57不良反应不良反应n有厌食、恶心、呕吐
38、、腹泻等胃肠道反应。有厌食、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。n血药浓度过高（大于血药浓度过高（大于100mg/l）可引起白细可引起白细胞和血小板减少，偶有再障或骨髓抑制。胞和血小板减少，偶有再障或骨髓抑制。故用药期间要常规进行对外周血白细胞和故用药期间要常规进行对外周血白细胞和血小板计数的检查。血小板计数的检查。n用药期间应定期检查肝肾功能并注意对骨用药期间应定期检查肝肾功能并注意对骨髓的抑制作用髓的抑制作用 58灰黄霉素l 杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、小芽胞菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。 l 灰黄
39、霉素可沉积在皮肤、毛发及指(趾)甲的角蛋白前体细胞中，干扰敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂。59灰黄霉素 主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗效较好，指(趾)甲癣疗效较差。 l常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反应，皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应。60小结小结v对浅表和深部真菌都有较好疗效的药物是对浅表和深部真菌都有较好疗效的药物是 酮康唑、咪康唑酮康唑、咪康唑 深部真菌感染肺炎、脑膜炎、心内膜炎：深部真菌感染肺炎、脑膜炎、心内膜炎：两两性霉素性霉素B Bv静脉滴注时常见寒颤静脉滴注时常见寒颤, ,高热高热, ,呕吐的药物是呕吐的药物是 两性霉素两性霉素B Bv
40、主要用于局部治疗阴道主要用于局部治疗阴道, ,口腔或皮肤念珠菌感口腔或皮肤念珠菌感染的药物是染的药物是制霉菌素制霉菌素v不良反应较低的咪唑类抗真菌药是不良反应较低的咪唑类抗真菌药是氟康唑氟康唑v两性霉素两性霉素B B对下列真菌有效：对下列真菌有效：组织胞浆菌、皮组织胞浆菌、皮炎芽生菌、白色念珠菌、新型隐球菌炎芽生菌、白色念珠菌、新型隐球菌61噻噻康康唑唑益益康康唑唑咪咪康康唑唑酮酮康康唑唑克克霉霉唑唑特康唑特康唑氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑 两性霉素两性霉素B 制霉菌素制霉菌素特比萘芬特比萘芬卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净 1. 氮唑环上的3位N原子与血红素辅基中Fe3+
41、结合-阻止了本应与Fe3+结合的O2活化-抑制细胞色素P450酶（真菌的，主要是CYP3A4）；细胞色素P450可以催化羊毛甾醇14位脱a-甲基而成麦角甾醇，而唑类药物通过抑制细胞色素P450-抑制了甾醇14a脱甲基酶-麦角甾醇合成受阻-细胞膜通透性变化-真菌细胞死亡 2. 14-甲基化甾醇积累-产生杀菌作用 3. 人体普遍存在P450酶系，当唑类药物与其它的P450酶系中的血红素辅基中Fe3+结合，便会产生肝肾毒性 1. 与真菌细胞膜的甾醇结合，损伤细胞膜通透性，导致胞内物质（K+，核苷酸，氨基酸）外泄，对真菌生存无益物质內渗 2. 人肾小管细胞膜及红细胞膜均有类类固醇固醇，故容易引起损伤1
42、.抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的角鲨烯环氧化酶-麦角甾醇合成受阻，细胞膜失去屏障作用 2. 使角鲨烯在细胞中聚集，产生杀菌作用(1，3)一D一葡萄糖是多种病原体真菌及卡氏肺囊虫细胞壁的重要组成成分，不存在于哺乳动物的细胞中。本品通过抑制其合成(非竞争性)，破坏真菌细胞壁的完整和渗透平衡，达到溶胞的作用。各类抗真菌药物作用机制及位点各类抗真菌药物作用机制及位点咪康唑咪康唑酮康唑酮康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑两性霉素两性霉素B B卡泊芬净卡泊芬净氟胞嘧啶氟胞嘧啶特比萘特比萘芬芬主要用于深部真菌感染，对一些浅部真菌也有良好作用浅部真菌感染以及深部真菌感染，可降低血清睾丸酮水平，
43、故可前列腺癌缓解治疗（副作用大）主要用于深部真菌感染，抗真菌活性优于酮康唑，低于伊曲康唑浅部真菌感染以及深部真菌感染；与酮康唑相似，但更有效，除能对抗前述药物所治疗的感染，还能抑制烟曲霉菌；及对抗对抗艾滋病隐球菌艾滋病隐球菌感染感染对耐氟康唑对耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念耐药株有效 可治疗侵袭性曲霉病，及足放线菌病属和镰刀菌属引起的感染广谱，几乎对所有真菌有效，主要用于深部感染对多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性易耐药，一般易耐药，一般与两性霉素与两性霉素B B联联合。合。抗菌谱较两性霉素B窄，其对曲霉菌，念珠菌，分支孢子菌属，隐球菌，球拟酵母菌属均有抑制作用广谱，适用于浅
44、部浅部真菌感染，但对白色念珠菌和酵母菌无效几乎不能穿过血脑屏障几乎不能穿过血脑屏障，但能穿血-胎盘屏障可渗入脑脊液，浓度较高脑脊液浓度低，真菌性脑膜炎须鞘内注射血脑屏障未经研究易穿透血脑屏障抗真菌药物药理作用比较抗真菌药物药理作用比较咪康唑咪康唑酮康唑酮康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑两性霉素两性霉素B卡泊芬净卡泊芬净用于两性霉用于两性霉素素B B无效或无效或耐受时的替耐受时的替代药代药，鞘内注射可用于真菌性脑膜炎全身性全身性或粘膜念珠菌病，隐球菌病，经化化疗或放疗后恶疗或放疗后恶性肿瘤性肿瘤易感者的真菌感染的预防，地方性深部真菌病等一线药物治一线药物治疗无效时疗无效时应用；用
45、于艾艾滋病隐滋病隐球菌感染的长程治疗；中性中性粒细胞减少粒细胞减少患者的真菌感染预防侵袭性曲霉病 ；非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症；对氟康唑耐药的对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）；由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染口服、肌注均难吸收，且局部刺激性大，故缓慢静滴 深部真菌深部真菌首选药、一线药首选药、一线药，用于真菌性肺炎，心内膜炎，尿路感染等，鞘内注射用于真菌性脑膜炎治疗对其他对其他治疗无效或治疗无效或不能耐受不能耐受的侵袭性曲霉菌病，也可用于发热性发热性中性粒细胞中性粒细胞减少症减少症患者真菌感染的治疗局部用药
46、，全身用药毒性大多全身用药鞘内注射可引起惊厥和化学性蛛网膜炎，可引起肾脏损伤（氮质血症）及贫血抗真菌药物临床应用比较抗真菌药物临床应用比较咪康唑咪康唑酮康唑酮康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑两性霉素两性霉素B B卡泊芬净卡泊芬净广谱，较少产生耐药性，不同程度抑制P450酶系，干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合成对光和热不稳定组胺H2受体拮抗剂、抗胆碱药抑制胃酸分泌，影响吸收不受组胺H2受体拮抗剂、抗胆碱药影响，但禁与西沙比利及特非那定合用组胺H2受体拮抗剂、抗胆碱药抑制胃酸分泌，影响吸收；以及等同伏立康唑的禁忌症本品禁止与可引起QT间期延长的CYP 3A4代谢底物及酶抑制剂合用，
47、特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或奎尼丁合用，因为本品可使上述药物的血浓度增高，从而导致QTc间期延长，并且偶见尖端扭转型室性心动过速。两性霉素B抑制氟胞嘧啶从肾中排出，易引起溶血醋酸卡泊芬净对于细胞对于细胞色素色素P450P450（CYPCYP）系）系统中任何一统中任何一种酶都不抑种酶都不抑制制 抗真菌药物相互作用提示抗真菌药物相互作用提示n1 1严重深部真菌感染可首选严重深部真菌感染可首选nA A灰黄霉素灰黄霉素nB B两性霉素两性霉素B BnC C酮康唑酮康唑nDD特比萘芬特比萘芬nE E制霉菌素制霉菌素66n2、通、通 常常 只只 采采 用用 静静 脉脉 滴滴 注注 的的 药药
48、物物 是是 nA 灰灰 黄黄 霉霉 素素n B 制制 霉霉 菌菌 素素 nC 咪咪 康康 唑唑 nD 酮酮 康康 唑唑 nE 两两 性性 霉霉 素素 B 67n3、可 能 引 起 内 分 泌 异 常 的 抗 真 菌 药 是n A 伊 曲 康 唑n B 两 性 霉 素 B nC 氟 康 唑 nD 灰 黄 霉 素n E 酮 康 唑68n5、治疗组织胞浆菌感染的首选药是 n A 灰 黄 霉 素n B 伊 曲 康 唑 nC 益 康 唑n D 酮 康 唑 nE 制 霉 菌 素 69n6 6、进入体内后易透入血脑屏障的是、进入体内后易透入血脑屏障的是 nA A 氟康唑氟康唑 nB B 两性霉素两性霉素 B B nC C 酮康唑酮康唑 nD D 咪康唑咪康唑 nE E 以以 上上 都都 不不 是是 7071n2 2、对浅部、深部真菌感染均有效、对浅部、深部真菌感染均有效nA A氟胞嘧啶氟胞嘧啶nB B酮康唑酮康唑nC C伊曲康唑伊曲康唑nDD两性霉素两性霉素B B nE E灰黄霉素灰黄霉素72 思 考 题 1 1、常见浅部真菌感染应选用何药？、常见浅部真菌感染应选用何药？ 2 2、常见深部真菌感染应选用何药？、常见深部真菌感染应选用何药？ 3 3、比较咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康、比较咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑的作用特点和用途有何不同？唑的作用特点和用途有何不同？73
