1、天然药物化学第一章 总论l第一节第一节 绪论绪论l第二节第二节 生物合成生物合成l第三节第三节 提取分离方法提取分离方法l第四节第四节 结构研究法结构研究法2022-5-28l天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科，是药物化学药物化学的分枝。其内容包括各类天然产物的化学成分(主要是生理活性成分或药效成分)的结构类型，物理化学性质、提取分离方法，以及主要类型化学成分的鉴定和生物合成途径等。其目的是探索安全高效的天然产物及衍生的新化合物。为开发和创制新药奠定基础。 一、什么是天然药物化学一、什么是天然药物化学二、与天然药物化学相关的几个概念l中药：中药：Chinese
2、 traditional medicine依据中医学理论依据中医学理论和临床经验应用于医疗保健的药物。包括中药材和中成药和临床经验应用于医疗保健的药物。包括中药材和中成药。l草药：草药：herbal medicine指草医用以治病或地区性口碑指草医用以治病或地区性口碑相传的民间药，其中也有本草记载的药物。相传的民间药，其中也有本草记载的药物。l生药：生药：crude drug一般指取自生物的药物，兼有生货一般指取自生物的药物，兼有生货原药之意。如采用药用植物的全草或部分、分泌物或渗出原药之意。如采用药用植物的全草或部分、分泌物或渗出物或药用动物的全体或部分、分泌物经一定方式的简单加物或药用动物
3、的全体或部分、分泌物经一定方式的简单加工而得，实际指中药材。在国外生药一般不包括矿物药，工而得，实际指中药材。在国外生药一般不包括矿物药，但我国包含有矿物药。但我国包含有矿物药。l民族药：民族药：national medicine, ethnic drugl中草药：中草药：Chinese herbal medicinel天然药物化学：天然药物化学：the medicinal chemistry of natural productl中药化学：中药化学：The chemistry of traditional chinese medicinel植物化学：植物化学：Phytochemistry 二
4、、与天然药物化学相关的几个概念l生药学：生药学：Pharmacognosy /pharmacognostics l药用植物学：药用植物学：medicinal botanyl植物化学分类学：植物化学分类学：plant chemotaxonomyl天然产物：天然产物：natural product l化学成分：化学成分：chemical constituentl有效成分：有效成分：effective constituent l活性成分：活性成分：active constituent二、与天然药物化学相关的几个概念二、与天然药物化学相关的几个概念二、与天然药物化学相关的几个概念l区别以下两个概念：区
5、别以下两个概念：有效成分有效成分：能用分子式表示，有一定物理常：能用分子式表示，有一定物理常数，化学上常为单体，临床上有效的成分。数，化学上常为单体，临床上有效的成分。如：鸦片中吗啡：镇痛作用；可待因：止咳如：鸦片中吗啡：镇痛作用；可待因：止咳作用。作用。有效部位有效部位：为混合物，临床有效。如人参总：为混合物，临床有效。如人参总皂苷。皂苷。三、天然药物化学研究范围三、天然药物化学研究范围l生物合成生物合成：有效成分在植物体内生长过程中变化；：有效成分在植物体内生长过程中变化；l中药成分化学中药成分化学：包括有效成分、性质、提取分离、：包括有效成分、性质、提取分离、结构鉴定等；结构鉴定等；l中
6、药药物化学中药药物化学：合成、修饰（可卡因：合成、修饰（可卡因普鲁卡因）普鲁卡因）四、内容和要求四、内容和要求l掌握植物各类有效成分掌握植物各类有效成分结构、理化性质结构、理化性质 黄酮、木脂素、萜类、甾体、醌类、生物黄酮、木脂素、萜类、甾体、醌类、生物碱等碱等l掌握有效成分掌握有效成分提取分离方法提取分离方法 溶剂法、水蒸气蒸馏法、升华法溶剂法、水蒸气蒸馏法、升华法 液液-液萃取法、液萃取法、pH梯度萃取法、色谱法梯度萃取法、色谱法 l掌握有效成分掌握有效成分结构鉴定结构鉴定 IR、UV、MS、NMR、X-Ray A探索中药防病治病的机理：研究体内吸收、分布、排泄，探索中药防病治病的机理：研
7、究体内吸收、分布、排泄，进一步研究结构与活性的关系；进一步研究结构与活性的关系；B改进剂型、提高疗效：丸散膏丹改进剂型、提高疗效：丸散膏丹注射剂、滴丸、口服液注射剂、滴丸、口服液、冲剂；、冲剂；C提高中药及制剂的质量：有效成分含量测定，如连翘以提高中药及制剂的质量：有效成分含量测定，如连翘以HPLC法用连翘苷做限量指标；法用连翘苷做限量指标；D提供中药炮制现代科学依据：如黄芩（含黄芩苷）；冷提提供中药炮制现代科学依据：如黄芩（含黄芩苷）；冷提（酶水解黄芩苷），宜热提（灭活酶）；（酶水解黄芩苷），宜热提（灭活酶）；E开辟药源、开发新药：如小檗碱（黄连，资源有限），三开辟药源、开发新药：如小檗碱（
8、黄连，资源有限），三颗针、黄柏含量也很高；中药新药：有效成分（一类），有效颗针、黄柏含量也很高；中药新药：有效成分（一类），有效部位（二类），复方（三类）。部位（二类），复方（三类）。 学习天然药化的目的和意义学习天然药化的目的和意义一、一次代谢和二次代谢：一、一次代谢和二次代谢： 一次代谢产物：一次代谢产物：植物中普遍存在的有总的生理植物中普遍存在的有总的生理意义的基本成分，如叶绿素、脂质、糖类等。也叫意义的基本成分，如叶绿素、脂质、糖类等。也叫初级代谢产物初级代谢产物。 特定条件下，一次代谢产物作为原料或前体，又特定条件下，一次代谢产物作为原料或前体，又进一步经历不同的代谢过程，这一过程并
9、非所有植物进一步经历不同的代谢过程，这一过程并非所有植物中都发生，对维持植物生命活动不起重要作用，称为中都发生，对维持植物生命活动不起重要作用，称为二次代谢。二次代谢。 次级代谢产物：次级代谢产物：只存在于限定的科属或种，没有只存在于限定的科属或种，没有明确的代谢功能的物质，如黄酮、生物碱等。也叫明确的代谢功能的物质，如黄酮、生物碱等。也叫二二次代谢产物，次生代谢产物次代谢产物，次生代谢产物。 初级代谢和次级代谢产物的概念最初由植物生理初级代谢和次级代谢产物的概念最初由植物生理学家提出。学家提出。 现今，对这样的区分仍认为正确，但已不限于高现今，对这样的区分仍认为正确，但已不限于高等植物。等植
10、物。 现在已明确初级代谢是从二氧化碳和光合成开始现在已明确初级代谢是从二氧化碳和光合成开始产生了许多初级代谢产物，例如氨基酸、乙酰辅酶产生了许多初级代谢产物，例如氨基酸、乙酰辅酶A、莽草酸、糖、核糖等；而次级代谢产物是从初级代谢莽草酸、糖、核糖等；而次级代谢产物是从初级代谢途径衍生出来的，往往代表了植物科属和种的特征，途径衍生出来的，往往代表了植物科属和种的特征，虽然它们是重要的化合物，但对产生它们的有机体本虽然它们是重要的化合物，但对产生它们的有机体本身生命过程并不起主要作用。身生命过程并不起主要作用。 生物合成是研究次级代谢产物的生源途径，搞清生物合成是研究次级代谢产物的生源途径，搞清楚从
11、前体经各个中间体直至形成最后产物的历程，以楚从前体经各个中间体直至形成最后产物的历程，以及有关的反应机制，并进而用生物方法实现人们用一及有关的反应机制，并进而用生物方法实现人们用一般化学方法完成的一些反应。般化学方法完成的一些反应。化合物的化合物的结构及全合成结构及全合成形成规律（特别是生物碱和萜类）形成规律（特别是生物碱和萜类）假设假设同位素标记法的运用同位素标记法的运用（一）（一）醋酸醋酸-丙二酸途径丙二酸途径（AA-MA途径）途径）二、主要的生合成途径二、主要的生合成途径脂肪酸类、蒽酮类、酚类化合物由此途径生成脂肪酸类、蒽酮类、酚类化合物由此途径生成二、主要的生合成途径二、主要的生合成途
12、径（二）（二）甲戊二羟酸途径甲戊二羟酸途径（MVA途径）途径） 甾体及萜类化合物由此途径生成甾体及萜类化合物由此途径生成二、主要的生合成途径二、主要的生合成途径（三）（三）莽草酸途径及桂皮酸途径莽草酸途径及桂皮酸途径 天然产物中具有天然产物中具有C6- C3 结构的香豆素、木质素、苯丙素及结构的香豆素、木质素、苯丙素及C6- C3 - C6结结构的黄酮类成分由此途径产生构的黄酮类成分由此途径产生COOHOHOHHO莽草酸（四）氨基酸途径生物碱类成分由此途径生成生物碱类成分由此途径生成（五）复合途径提取前文献综述查阅和药材生药鉴定提取前文献综述查阅和药材生药鉴定提取方法提取方法粉碎成粗粉粉碎成粗
13、粉有机溶剂法和水提法有机溶剂法和水提法水蒸气蒸馏法水蒸气蒸馏法升华法升华法分离纯化法分离纯化法根据物质溶解度的不同进行分离根据物质溶解度的不同进行分离温度不同温度不同,溶解度不同溶解度不同改变溶液的极性去杂改变溶液的极性去杂酸碱法酸碱法沉淀法沉淀法分离纯化法分离纯化法 根据物质分配比不同进行分离根据物质分配比不同进行分离G液液-液萃取法液萃取法G反流分布法反流分布法G液滴逆流层析法液滴逆流层析法G高速逆流层析法高速逆流层析法GGC法法GLC法法:LC分配层析载体主要有分配层析载体主要有-硅胶硅胶,硅藻土硅藻土,纤维素等纤维素等;有正反相之分有正反相之分;压力有压力有低、中、高之分低、中、高之分
14、;载量有分析、制备之载量有分析、制备之分。分。分离纯化法分离纯化法根据物质吸附性不同进行分离根据物质吸附性不同进行分离a.G极性吸附剂（如极性吸附剂（如SiO2,Al2O3.)极性强，吸附极性强，吸附力大力大G非极性吸附剂非极性吸附剂 (如活性炭如活性炭 对非极性化合物对非极性化合物的吸附力强的吸附力强( (洗脱时洗脱力随洗脱剂的极性洗脱时洗脱力随洗脱剂的极性降低而增大降低而增大) )。 b. 化合物的极性大小依化合物的官能团的极性大小而定化合物的极性大小依化合物的官能团的极性大小而定; ;溶剂的极性大小可按其介电常数溶剂的极性大小可按其介电常数( )大小排列（大小排列（ 极性渐大极性渐大 )
15、: 己烷己烷 苯苯 无水乙醚无水乙醚 CHCl3 AcOEt 乙醇乙醇 甲醇甲醇 水水 1.88 2.29 4.47 5.20 6.11 26.0 31.2 81.0 c. 氢键力吸附氢键力吸附l硅胶吸附色谱：吸附力的大小取决于被分离物质的极性（极性越大，吸附力越强）和洗脱溶剂的极性（溶剂极性越弱，硅胶对被分离物质的吸附能力越强）洗脱的先后顺序为极性由小到大，极性越大的物质越难洗脱下来另外：硅胶有一定的酸性，在分离碱性物质时要注意。l氧化铝吸附色谱吸附规律与硅胶相似不同之处：氧化铝有一定的碱性，且具有铝离子，在用其分离一些酸性或酚性成分时，易产生不可逆吸附而不能被溶剂洗脱如蒽醌类、黄酮类成分分
16、离时一般不选择氧化铝作吸附剂。l活性炭吸附色谱为非极性吸附剂，其吸附规律与硅胶、氧化铝恰好相反，对非极性物质具有较强的亲和力，在水中对物质表现出强的吸附能力常用于水溶液的脱色素，也可用于糖、环烯醚萜苷的分离纯化。l聚酰胺吸附色谱氢键吸附通过其分子中众多的酰胺羰基与酚类、黄酮类化合物的酚羟基，或酰胺键上的游离胺基与醌类、脂肪羧酸上的羰基形成氢键缔合而产生吸附。适合于分离酚类、醌类、黄酮类吸附力的大小取决于：被分离物质结构中可与聚酰胺形成氢键缔合的基团数目及氢键作用的强度溶剂的影响：水甲醇丙酮氢氧化钠水溶液影响因素：影响因素：a、溶质的影响、溶质的影响b、溶剂的影响、溶剂的影响洗脱能力：洗脱能力：
17、水水甲醇甲醇丙酮丙酮氢氧化钠水溶液氢氧化钠水溶液甲酰胺甲酰胺二甲基酰胺二甲基酰胺 KB），表示分离难易），表示分离难易 一般一般100，简单萃取，简单萃取2 即，认为即，认为完全解离。完全解离。是一种多次连续的液是一种多次连续的液-液萃取液萃取分离过程。分离过程。 是在逆流分溶法基础上创建的色谱装置，可使流动相是在逆流分溶法基础上创建的色谱装置，可使流动相呈液滴形式在固定相间交换，分离效果好。多用于分离皂呈液滴形式在固定相间交换，分离效果好。多用于分离皂苷、蛋白质、糖类等。苷、蛋白质、糖类等。 将两相溶剂中的一相涂覆在硅胶等多孔载将两相溶剂中的一相涂覆在硅胶等多孔载体上，作为固定相，填充于色谱
18、柱中，用流动体上，作为固定相，填充于色谱柱中，用流动相洗柱。相洗柱。1）物理常数：）物理常数：mp， D2）TLC（PC）：三种展开系统）：三种展开系统均为单一斑点。均为单一斑点。3）GC，HPLC二、化合物类型：二、化合物类型：文献调研：同种、同属及相近属植物的成分文献调研：同种、同属及相近属植物的成分鉴别反应：鉴别反应：色谱行为：酸碱性、溶解性等色谱行为：酸碱性、溶解性等三、化合物结构：三、化合物结构：光谱方法：光谱方法：UV、IR、1H-NMR、13C-NMR、MS化学沟通：化学降解、衍生物制备、人工合成化学沟通：化学降解、衍生物制备、人工合成立体结构：立体结构：CD、ORD、2D-NM
19、R、X-射线衍射射线衍射四、光谱法简介：四、光谱法简介：(一一) 1H-NMR：提供信息：提供信息：化学位移；化学位移；积分曲线（氢个数）；积分曲线（氢个数）；偶合常数偶合常数 J化学位移 012 ppm以TMS为基准偶合常数J (核磁共振仪的频率)同碳偶合 J=16 Hz左右邻位偶合 J=68 Hz远程偶合 J=13 Hz积分面积峰形s 单 峰d 双 峰 t 三重峰q 四重峰m 多重峰 (二二) 13C-NMR：1.噪音去偶谱噪音去偶谱：又叫全氢去偶谱（：又叫全氢去偶谱（COM）或宽带）或宽带去偶谱（去偶谱（BBD）：所有碳信号作为单峰出现）：所有碳信号作为单峰出现2.选择氢去偶谱（选择氢去
20、偶谱（SPD）：）：选择性照射特定氢核，选择性照射特定氢核，分别消除相关碳信号，使峰简化，增高。分别消除相关碳信号，使峰简化，增高。3.无畸变极化转移技术（无畸变极化转移技术（DEPT谱）：不同类型谱）：不同类型13C信号在谱图上呈单峰形式分别朝上或朝下伸出，信号在谱图上呈单峰形式分别朝上或朝下伸出，易识别。易识别。4.2D-NMR：COSY、HSQC、HMBC、 NOESY COSY: correlated spectroscopyHSQC: heteronuclear multiple-quantum coherenceHMBC: heteronuclear multiple-bond c
21、orrelationNOESY: nuclear overhauser spectroscopy对角峰对角峰相关峰相关峰51旋光谱的分类：旋光谱的分类：1、平坦曲线、平坦曲线：正性：短波高正性：短波高 长波低长波低负性：短波低负性：短波低 长波高长波高 具有光学活性的物质溶液，可使偏振光发生旋转，具有光学活性的物质溶液，可使偏振光发生旋转，称为旋光。称为旋光。 用不同波长的偏振光照射光学活性化合物，用不同波长的偏振光照射光学活性化合物，用波长对比旋光度作图，即得旋光光谱。用波长对比旋光度作图，即得旋光光谱。52l +197.2 (c 0.13, CHCl3) “D”代表钠光波长，钠光波长589
22、nm相当于太阳光谱中的D线。 有些旋光仪除了可以使用钠光的589 nm的波长外，还可以使用汞灯的4个波长，分别是578 nm, 546 nm, 436 nm和365 nm。25D25D532、单纯、单纯Cotton曲线：曲线：负负Cotton曲线：曲线：峰在短波，谷在长波峰在短波，谷在长波正正Cotton曲线：曲线：峰在长波，谷在短波峰在长波，谷在短波543、复合、复合Cotton曲线：多峰多谷曲线：多峰多谷55旋光谱的应用旋光谱的应用确定构型确定构型确定构象确定构象一、选择题一、选择题(选择一个确切的答案选择一个确切的答案)1、高效液相色谱分离效果好的一个主要原因是( ):A、压力高 B、吸
23、附剂的颗粒小 C、流速快 D、有自动记录2、纸上分配色谱, 固定相是( )A、纤维素 B、滤纸所含的水 C、展开剂中极性较大的溶剂 D、醇羟基3、利用较少溶剂提取有效成分,提取的较为完全的方法是( )A、萃取法 B、加热回流法 C、透析法 D、浸渍法4、离子交换色谱法, 适用于下列（ ）类化合物的分离A、萜类 B、生物碱 C、淀粉 D、甾体类5、在中草药化学学科中，薄层层析主要用于（ ）A、化学成分的予试和鉴定 B、小量样品的制备 C、探索柱层析的条件 D、以上三项均有二、判断题二、判断题1. 两个化合物的混合熔点一定低于这两个化合物本身各自的熔点。2. 糖、蛋白质、脂质、核酸等为植物机体生命
24、活动不可缺少的物质, 因此称之为一次代谢产物。3. 利用13C-NMR的门控去偶谱, 可以测定13C-1H的偶合常数。4. 凝胶色谱的原理是根据被分离分子含有羟基数目的不同. 达到分离, 而不是根据分子量的差别。 三、用聚酰胺柱色谱分离下述化合物, 以不同浓度的甲醇进行洗脱, 其出柱先后顺序为( )( )( )( )OOOHOHHOOOOHOHHOOHOHOOOOOgluORhaOOOHOHOOCH3ABCD( C )( A )( D )( B )填空：填空：1、存在于中草药中具有生理活性，能防病治病的化合物称为（ ）。 2、葡聚糖凝胶分离化合物是根据天然有机化合物的（ ）进行分离的。 3、在进行固液吸附层析时 、 、 ，为吸附过程中的三要素。4、将下列溶剂按亲水性的强弱顺序排列:乙醇、环己烷、丙酮、氯仿、乙醚、乙酸乙酯
