1、幻灯片思路（演讲时请删除本页）前言吃碳水化合物是中国人的习惯阿卡波糖经典作用机制是延缓碳水化合物吸收然而，被推到小肠下端的碳水化合物会发生什么反应？是否可以进一步解释阿卡波糖，特别是100mg的获益机制？研究介绍研究结论：拜唐苹降糖与磺脲相当，显著降低餐后血糖；减重，改善胰岛素抵抗；改善肠道菌群，改变胆汁酸构成机制分析一般认为胆汁酸主要参与脂代谢的调节近年发现胆汁酸对糖代谢平衡也有重要作用其中菌群的作用不可或缺阿卡波糖可通过肠道菌群-胆汁酸改善胰岛素抵抗，减重阿卡波糖降低大肠癌风险，也可能和胆汁酸相关总结阿卡波糖-肠道菌群-胆汁酸对机体代谢的影响，可以解释阿卡波糖100mg的获益为便于理解，在
2、幻灯片下方备注中有对内容的解释，谨供各位老师参考。1ppt课件阿卡波糖获益机制新突破-GUT研究2018年PP-GLU-CN-0120-1 2ppt课件数千年来中国人以谷物等为主要能量来源夏朝（公元前2000年）Science. 2009 Aug 21;325(5943):930-5.水稻养殖（公元前6000年）3ppt课件-糖苷酶抑制剂的经典作用机制延缓饮食摄入的肠道内碳水化合物吸收 碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠没有阿卡波糖有阿卡波糖空肠回肠空肠回肠无阿卡波糖有阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物1.Hanefeld M, Schaper F. Expert Review of Cardiov
3、ascular Therapy. 2008;6(2):153-163.2.Rosak C, Mertes G. Curr Diabetes Rev. 2009;5(3):157-64.4ppt课件推到小肠下段及肠道远端的碳水化合物将发生什么反应小肠结肠粪便消化脂类 蛋白质 碳水化合物 其它营养物质脂类 氨基酸单糖其它营养物质食 物肠道菌群未消化和不能消化的碳水化合物细菌 肠壁脱落的细胞 未发酵的碳水化合物木质素未吸收的短链脂肪酸(5%)等发酵作用肠道菌群的发酵作用既往认识比较少吸收临床认识相对充分Claude C. Roy, et al.Nutr Clin Pract 2006 21: 351
4、-366.5ppt课件Yang WY,et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology.2014 ;2(1):46-55.010203040胰岛素uIU/mL*030120180(min)阿卡波糖-基线阿卡波糖-48周010203040胰岛素030120180 (min)uIU/mL二甲双胍-基线二甲双胍-48周-3.08-2.31-4-3-2-10餐后2h血糖(mmol/L)阿卡波糖二甲双胍P=0.0003基线(mmol/L) 12.63 12.55-1.11%-1.12%-1.5%-1.0%-0.5%0.0%HbA1c(%)阿卡波糖二甲双胍P=0.90基
5、线(%) 7.49 7.59阿卡波糖二甲双胍阿卡波糖餐后血糖驱动，降糖同时节约胰岛素6ppt课件0.0010.00400.0010.0020.0030.0040.005安慰剂阿卡波糖阿卡波糖获益机制，或未被充分认知Yang WY,et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology.2014 ;2(1):46-55.Meneilly GS, et al. Diabetes Care. 2000 Aug;23(8):1162-7.体重相对于基线的变化(kg) 为期1年，多中心、开放、随机对照，前瞻性研究，入选中国新诊断2型糖尿病患者784例，随机接受阿卡波糖(30
6、0mg/d,n=391)或二甲双胍(1500mg/d,n=393)治疗48周减重减重 一项随机、双盲、多中心研究纳入45例未接受胰岛素治疗的老年糖尿病患者，随机接受阿卡波糖或安慰剂治疗。所有患者均接受6周膳食耐量试验和高糖钳夹试验的预处理，在1年研究结束时，患者再次接受膳食耐量试验和高糖钳夹试验胰岛素敏感性相对于基线的改变化(mg/kgmin-1pmol/l-1)改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性两组相比，P0.01-2.55-2.52-1.88-1.89-3-2.5-2-1.5P=0.0054 基线 (kg) 70.1 70.7 70.1 70.7P=0.0194阿卡波糖(24周)阿卡波糖(4
7、8周)二甲双胍(24周)二甲双胍(48周)24周48周7ppt课件Gu Y, et al. Nat Commun. 2017 Nov 27;8(1):1785. 新诊断中国2型糖尿病患者 阿卡波糖100mgGUT研究-阿卡波糖降糖的肠道菌群机制研究8ppt课件研究目的 主要研究目的 1、评估阿卡波糖对中国2型糖尿病患者的影响 2、研究阿卡波糖是否通过而发挥降糖疗效以及代谢获益 研究观察指标 HbA1c，血糖，BMI，血脂谱，HOMA-IR，血浆胆汁酸，肠道菌群，和肠道激素等GUT研究Gu Y, et al. Nat Commun. 2017 Nov 27;8(1):1785. 9ppt课件研究
8、设计及流程o 多中心随机对照临床研究o 为期3个月o 治疗目标：HbA1c7.0%o 106例新诊断2型糖尿病患者o 随机接受阿卡波糖(100mg, tid)或格列吡嗪(5mg, tid)筛查171例排除65例106例入组56例随机进入阿卡波糖组50例随机进入格列吡嗪组5例失访7例失访51例纳入宏基因分析43例纳入宏基因分析10ppt课件研究结果（一）-主要临床获益比较11ppt课件阿卡波糖100mg tid降低HbA1c与格列吡嗪相当；显著降低餐后血糖达5.09 mmol/LGu Y, et al. Nat Commun. 2017 Nov 27;8(1):1785. 格列吡嗪阿卡波糖血糖降
9、幅 (mmol/L)-1.35-1.14-3-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1cHbA1c降低幅度（%）-1.2-4.11-1-5.09-8-6-4-20FPGP=0.463P=0.351P=0.154PPG12ppt课件阿卡波糖100mg tid降低餐后血糖同时减少胰岛素高分泌水平*与治疗前相比,P 0.01 2015105*0mM030601201808006004002000Pmol/L03060120180*Pmol/L030601201808006004002000*mM0306012018020151050时间时间时间时间*+静脉血糖静脉血糖胰岛素胰岛素Gu Y, et a
10、l. Nat Commun. 2017 Nov 27;8(1):1785. 格列吡嗪治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后阿卡波糖13ppt课件阿卡波糖100mg tid治疗3个月减重2.6kgGu Y, et al. Nat Commun. 2017 Nov 27;8(1):1785. 体重(kg)体重指数(kg/m2)格列吡嗪阿卡波糖对体重的影响-0.87-0.33-2.6-0.94-3-2-10BWBMIP=0.002P=0.00400.20.40.614ppt课件012345阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后格列吡嗪治疗前格列吡嗪治疗后P=NSGu Y, et al. Nat Co
11、mmun. 2017 Nov 27;8(1):1785. IU*mmol/lHOMA-IRP=NSP0.01阿卡波糖100mg tid显著改善胰岛素抵抗,而格列吡嗪无改善15ppt课件阿卡波糖100mg tid显著改善血脂谱而格列吡嗪无改善对血脂的影响2.52.11.61.70123阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后格列吡嗪治疗前格列吡嗪治疗后5.14.94.84.8456阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后格列吡嗪治疗前格列吡嗪治疗后mmol/Lmmol/LTG(甘油三酯)TC(总胆固醇)P=NSP=NSP0.001P0.001Gu Y, et al. Nat Commun. 2017 Nov 27;8(
12、1):1785. 16ppt课件总结临床获益研究结果 新诊断2型糖尿病患者，阿卡波糖100mg tid 降低HbA1c 1.14%，与格列吡嗪降糖水平相当；降低餐后血糖达5.09 mmol/L 节约胰岛素，改善胰岛素抵抗 其他获益包括：显著降低体重，改善TC、TG等血脂谱；而格列吡嗪组改变不明显17ppt课件研究结果（二）-肠道菌群和胆汁酸改变比较18ppt课件阿卡波糖显著改变肠道菌群，而格列吡嗪无改变Gu Y,et al. Nat Commun. 2017 Nov 27;8(1):1785. 阿卡波糖显著影响肠道菌群的基因数量，基因丰度和生物多样性19ppt课件阿卡波糖100mg tid显著
13、增加有益菌 乳杆菌双岐菌 AcarboseGlipizideLactobacillus gasseriLactobacillus orisLactobacillus rhamnosusLactobacillus salivariusMegasphaera elsdeniiStreptococcus sp. C150Streptococcus vestibularisStreptococcus thermophilusBifidobacterium adolescentisStreptococcus salivarius*Bifidobacterium catenulatumBpcBifidob
14、acterium longumRuminococcus torquesCollinsella aerofaciensAnaerotruncus colihominisBacteroides finegoldiiClostridium scindensClostridium sp. L250Lachnospiraceae bacterium 1 4 56FAARoseburia intestinalisPseudoflavonifractor capillosusAlistipes sp. HGB5Clostridium leptumHoldemania filiformisEggerthell
15、a lentamotu linkage group 158Ruminococcus lactarismotu linkage group 325Clostridium bolteaeBacteroides intestinalisRoseburia hominismotu linkage group 206Eubacterium ventriosumOdoribacter splanchnicusRoseburia inulinivoransBacteroides plebeiusBacteroides stercorisBilophila wadsworthiamotu linkage gr
16、oup 284Eubacterium eligensmotu linkage group 349Bacteroides thetaiotaomicronRuminococcus sp. 5 1 39BFAAAlistipes putredinisBacteroides uniformisBacteroides dorei/vulgatusRelative Abundance(logscale)ActinobacteriaBacteroidetesFirmicutesUnclassifiedRelative Abundance(logscale)Proteobacteria8642086420A
17、carbose preAcarbose postGlipizde preGlipizide post梭菌拟杆菌Gu Y,et al. Nat Commun. 2017 Nov 27;8(1):1785. 阿卡波糖阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后放线菌拟杆菌变形菌厚壁菌未分类相对丰度阿卡波糖显著提高发酵碳水化物益生菌的丰度，降低腐败蛋白和脂肪的菌丰度20ppt课件GEE多元相关分析：阿卡波糖100mg tid对肠道菌群的调节与主要临床获益密切相关Gu et al., Nat Comm 2017GEE多变量相关分析显示，阿卡波糖所致益生菌丰度和主要临床获益密切相关，包括体重，胰岛素抵抗，血糖，等21p
18、pt课件基线时，阿卡波糖与格列吡嗪组之间的血浆BA（胆汁酸）水平无差异治疗后，阿卡波糖组的初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例（PBA / SBA）以及游离与结合胆汁酸的比例（UnconBA / ConBA比例）增加格列吡嗪组无差异次级胆汁酸初级胆汁酸阿卡波糖格列吡嗪治疗前治疗后治疗前治疗后阿卡波糖治疗前格列吡嗪治疗前格列吡嗪治疗后阿卡波糖治疗后*P 0.01, + P 0.05阿卡波糖可改变血浆胆汁酸的组成增加游离胆汁酸，减少次级胆汁酸22ppt课件阿卡波糖100mg tid对胆汁酸的影响机制：宿主菌群-胆汁酸共代谢 蓝斑拟杆菌普通拟杆菌多氏拟杆菌 粪便拟杆菌clarus拟杆菌粪拟杆菌多形拟杆菌腐烂
19、别样杆菌 肠道拟杆菌D22菌种拟杆菌柔嫩梭菌L2-50菌种梭状芽孢杆菌肠道罗氏菌 鲍氏梭菌狄氏副拟杆菌食葡糖罗氏菌HGB5菌株别样杆菌产丁酸盐罗氏菌 内脏臭气杆菌沙氏别样杆菌挑剔真杆菌酸奶瘤胃球菌二氧化碳嗜纤维菌属口类329 产气柯林斯菌惰性真杆菌凸腹真杆菌5 1 39BFAA菌种瘤胃球菌死亡梭杆菌 约氏乳酸菌链状双歧杆菌-假链状双歧杆菌复合物长双歧杆菌唾液链球菌纤维状霍尔德曼氏菌 格氏乳酸菌前庭链球菌产甲酸草酸杆菌淀粉乳酸菌链状双歧杆菌 口乳酸菌发酵乳酸菌嗜热链球菌唾液乳酸菌干酪乳酸菌Relative abundancebaiIbaiE7-hsdh0.0e+005.0e061.0e051.5
20、e052.0e052.5e053.0e05baiGbsh0e+001e042e043e044e045e046e04*Acarbose preAcarbose postGlipizide preGlipizide postRelative abundanceGu Y,et al. Nat Commun. 2017 Nov 27;8(1):1785. 阿卡波糖显著降低次级胆汁酸生成基因丰度 阿卡波糖显著升高血乳酸杆菌和双岐杆菌对胆盐水解酶的贡献23ppt课件初级胆汁酸解偶联解偶联（BSH）7- -羟化羟化游离胆汁酸次级胆汁酸阿卡波糖100mg tid通过影响肠道菌群增加游离胆汁酸，降低次级胆汁酸G
21、EE多元相关分析：阿卡波糖100mg tid的临床疗效与胆汁酸改变密切相关Gu Y,et al. Nat Commun. 2017 Nov 27;8(1):1785. GEE多元相关分析显示阿卡波糖所致血浆胆汁酸改变与HbA1c, 体重, 胰岛素敏感性, 血压，血脂等密切相关阿卡波糖所致游离胆汁酸升高和次级胆汁酸下降与其降糖外代谢获益相关 25ppt课件总结获益机制结果（1） 阿卡波糖100mg tid显著改变肠道内细菌组成 乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌显著增加，腐败菌减少 二者治疗降糖作用相当，但阿卡波糖治疗后肠道菌群发生显著改变，格列吡嗪治疗后肠道菌群的变化很小；这表明阿卡波糖治疗后远端肠道
22、菌群变化，独立于血糖水平的变化26ppt课件总结获益机制结果（2） 阿卡波糖100mg tid可显著改变血浆胆汁酸组成 阿卡波糖使血次级胆汁酸，游离胆汁酸 而格列吡嗪血浆胆汁酸组成和总量均不变 阿卡波糖治疗后的胆汁酸组成变化与临床结局相关。27ppt课件阿卡波糖-肠道菌群-胆汁酸轴的意义28ppt课件胆汁酸对脂代谢的影响已为人所熟知血浆胆汁酸合成胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸未结合胆汁酸粪便排出胆汁酸-脂质代谢SREBP-1c抑制脂质合成PPAR 促进脂质分解代谢VLDL促进脂质输出刺激脂肪细胞分化促进脂肪TG储存SREBP-1c：细胞内胆固醇调节蛋白PPAR ：过氧化物酶体增殖物激活型受体Lef
23、ebvre P,et al.Physiol Rev. 2009 Jan;89(1):147-91.29ppt课件近年发现，胆汁酸对糖代谢平衡有调控作用(T/G)CA(T/G)CDCA初级胆汁酸初级胆汁酸次次级胆汁酸级胆汁酸LCA DCA MDCA UDCA HDCA HCA肠道菌群调节胆汁酸代谢肠道菌群调节胆汁酸代谢o肝脏 抑制肝脏糖异生和促进肝糖原合成o肌肉和褐色脂肪组织 增加胰岛素敏感性，增加能量消耗o肠道和胰腺 调节胰岛素分泌和GLP-1水平胆汁酸构成改变，可通过下列路径激活相应器官的胆汁酸受体（FXR和TGR5等)，以维持糖代谢稳态Trends Endocrinol Metab. 20
24、18 Jan;29(1):31-41.30ppt课件而肠道菌群是胆汁酸发挥代谢调节作用赖以存在的生态系统胆汁酸在肝脏的合成胆汁酸在肠道菌群的代谢受菌群调节Trends Endocrinol Metab. 2018 Jan;29(1):31-41.31ppt课件阿卡波糖影响菌-宿主胆汁酸代谢机制梭菌/拟杆菌7羟化次级BAFXR阿卡波糖双歧杆菌/乳酸杆菌BSH游离BAFXR小肠小肠大肠大肠肠肝循环肠肝循环UnconBA / ConBA和和PBA / SBA阿卡阿卡波糖波糖初级胆汁酸游离胆汁酸次级胆汁酸BSH7-羟化胆固醇FGF19FXR/TGR5低聚糖和多糖葡萄糖长双歧杆菌和乳杆菌长双歧杆菌和乳杆
25、菌拟杆菌拟杆菌unconBA/ConBA:游离胆汁酸/结合胆汁酸PBA/SBA:初级胆汁酸/次级胆汁酸游离胆汁酸即为未结合胆汁酸改善胰岛素敏感性改善血糖血脂调节 Gu Y,et al. Nat Commun. 2017 Nov 27;8(1):1785. 32ppt课件次级胆汁酸，特别是脱氧胆酸（DCA）通过多种信号传导途径对肠细胞产生影响，从而导致结肠直肠癌的发生胆汁酸对大肠癌发生风险的影响Jia W,et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018 Feb;15(2):111-128次级胆汁酸通过多条信号通路增加结肠癌发生发展风险BA：胆汁酸CRC：结直
26、肠癌阿卡波糖梭状菌/拟杆菌7a-脱羟 次级胆汁酸33ppt课件Tseng YH,et al.Diabetes Care. 2015 Aug 25. pii dc150563.阿卡波糖对糖尿病患者结直肠癌风险的影响或与降低次级胆汁酸水平相关 研究目的：评估在糖尿病患者中使用阿卡波糖对结直肠癌发生率的影响 研究设计：一项全国性，以人群为基础的队列研究 研究方案：1998-2010年间台湾全民健康保险研究资料库的1343484例新诊断糖尿病患者，其中240798(17.9%)接受阿卡波糖治疗。在校正年龄、性别、糖尿病发病时间及合并症后，将接受阿卡波糖治疗者按1:1随机匹配非阿卡波糖治疗的对照者一项以
27、人群为基础的整体队列研究：一种-糖苷酶抑制剂与糖尿病患者结直肠癌的相关性2型糖尿病患者使用阿卡波糖，与没有使用阿卡波糖患者相比降低结直肠癌发生率，并呈现剂量相关效应34ppt课件总结阿卡波糖100mg tid治疗带来代谢获益降糖疗效：降低HbA1c 1.14%，与格列吡嗪降糖水平相当；降低餐后血糖达5.09 mmol/L其他临床获益：节俭胰岛素，增强胰岛素敏感性，显著降低体重，减轻胰岛素抵抗，改善TC、TG等血脂谱；而格列吡嗪组改变不明显阿卡波糖-肠道菌群-胆汁酸轴对代谢的调节，使阿卡波糖100mg tid的代谢获益优于格列吡嗪，包括减重和改善胰岛素抵抗等阿卡波糖显著改变肠道细菌组成，乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌显著增加，腐败菌减少阿卡波糖显著改变胆汁酸构成：血次级胆汁酸，游离胆汁酸；阿卡波糖对菌群的影响，是胆汁酸构成改变的原因阿卡波糖的菌群和胆汁酸改变和临床获益显著相关格列吡嗪治疗后肠道菌群的变化很小；血浆胆汁酸组成和总量均不变35ppt课件谢谢您的聆听和帮助！36ppt课件
