1、第二章 药物代谢动力学（Pharmacokinetics）内容提要第一节 药物分子的跨膜转运 滤过 简单扩散 载体转运第二节 药物的体内过程 吸收 分布 代谢 排泄第三节 房室模型 第四节 药物消除动力学 一级消除动力学 零级消除动力学第五节 体内药物的药量-时间关系 一次给药的药-时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度 第六节 药物代谢动力学重要参数 半衰期 清除率 表观分布容积 生物利用度第七节 药物剂量的设计和优化Drug Administration Drug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of Distribu
2、tionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination 第 一 节 （Drug Transport ）药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式 简单扩散简单扩散 载体转运载体转运 主动转运主动转运 易化扩散易化扩散滤过滤过肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道肠黏膜上皮细胞及其它大多
3、数细胞膜孔道4 48 8（=10=10 1010m m），仅水、尿素等小分子水溶性物质），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量能通过，分子量100100者即不能通过。者即不能通过。定义： 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。道，受流体静压或渗透压的影响。1. 滤过（Filtration） 毛细血管内皮孔道毛细血管内皮孔道约约4040，除蛋白质，除蛋白质外，血浆中的溶质外，血浆中的溶质均能通过。均能通过。 1. 滤过（Filtration） 2简单扩散 (Simple diffusion)定义： 脂溶性药物顺浓度差而通过细胞膜。脂溶
4、性药物顺浓度差而通过细胞膜。特点： 转运速度与脂溶度成正比转运速度与脂溶度成正比顺浓度差，不耗能顺浓度差，不耗能转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度有关转运速度与药物解离度有关 3. 载体转运逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能特异性特异性饱和性饱和性竞争性竞争性3.1 主动转运 (Active transport) 定义： 药物逆浓度、耗药物逆浓度、耗ATP、需载体的转运。、需载体的转运。特点：特点： 需特异性载体需特异性载体 顺浓度梯度顺浓度梯度 不耗能不耗能3.2 易化扩散 (Facilitated diffusion）4 膜动转运 4.1 胞饮 4.2 胞吐 离
5、子障（ion trapping） 分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反。分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反。H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+二、影响药物通透细胞膜的因素Ka = H+ A HApKa = pH - log A HA A HA10 pH-pKa =酸性药酸性药 ：碱性药：碱性药：pH和pKa决定药物分子的解离度pKa-pH 某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问 题 药物的体内过程（Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion） 第 二 节 定义： 从给药
6、部位进入全身循环。从给药部位进入全身循环。 (1) 口服给药 (Oral ingestion)吸收部位吸收部位（1）停留时间长，经绒毛吸收面积大）停留时间长，经绒毛吸收面积大（2）毛细血管壁孔道大，血流丰富）毛细血管壁孔道大，血流丰富（3）pH5-8，对药物解离影响小，对药物解离影响小主要在主要在小肠小肠1吸收 (Absorption) 胃肠道各部位吸收面积胃肠道各部位吸收面积(m2) l 口腔口腔 0.5-l .0l 直肠直肠 0.02l 胃胃 0.1-0.2l 小肠小肠 200l 大肠大肠 0.04-0.07Fick扩散定律扩散定律 （Ficks Law of Diffusion）流量流量
7、 (单位时间分子数单位时间分子数) = 面积面积 通透系数通透系数厚度厚度首过消除 (First pass eliminaiton) 代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物 （2）肌肉注射和皮下注射（3）呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：，吸收迅速。因为： 肺泡表面积肺泡表面积100-200m2血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面
8、积80m2 )（4）经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。平贴皮剂、硝酸甘油。 药物从血循到达组织和器官的过程药物从血循到达组织和器官的过程2分布 (Distribution) Free drugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood脂溶度脂溶度 局部局部pHpH和药物离解度和药物离解度毛细血管通透性毛细血管通透性组织通透性组织通透性转运蛋白量转运蛋白量血流量和组织大小血流量和组织大小 血浆蛋白结合血浆蛋白结合
9、影响药物分布的因素血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DP DP KD（1）可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子）可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时变大不能通过毛细管壁暂时“储存储存”于血液。于血液。（2）结合特异性低：两个药物可能竞争与同一蛋白结）结合特异性低：两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换。合而发生置换。【华法林 保泰松】 （3）与内源性代谢物竞争结合而发生置换。）与内源性代谢物竞争结合而发生置换。【磺胺】（4）具饱和性。）具饱和性。 血脑屏障（血脑屏障（blood-brain barrier） 胎盘屏障（胎盘屏障（p
10、lacenta barrier） 血眼屏障血眼屏障（blood-eye barrier）特殊屏障3. 代谢（生物转化) Metabolism定义： 药物在体内发生的化学结构上的变化。药物在体内发生的化学结构上的变化。代谢部位： 主要在主要在肝脏肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾。，其它如胃肠、肺、皮肤、肾。Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖醛酸、内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、
11、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合代谢步骤和方式药物代谢的酶 CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6专一性酶 （MAO、AchE）非专一性酶 肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素物转化的主要酶系统，主要是细胞色素P450酶系统。酶系统。（1）专一性差）专一性差（2）个体差异大）个体差异大（3）酶活性有限）酶活性有限（4）药酶诱导药酶诱导 (Induction)： 苯巴比妥、利福平
12、，环境苯巴比妥、利福平，环境污染物等污染物等（5）药酶抑制药酶抑制 (Inhibition)： 西米替丁等西米替丁等肝药酶的特点 无诱导无诱导苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导苯并芘诱导氯苯唑胺氯苯唑胺(骨松药骨松药)浓度（浓度（g/g组织）组织）时间（小时）时间（小时）大鼠，注射诱导剂大鼠，注射诱导剂2次次/日日 4日日排泄途径：4. 排泄（Excretion) Filtration Active secretion ReabsorptionAcid Base99% of H20 +Lipid solubledrugs药物经肾脏排泄的方式【青霉素 丙磺舒】【水杨酸诱导通风】肝肠循环： 有些药
13、物在肝细胞内有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分与葡萄糖醛酸等结合后分泌入胆汁中，并随胆汁排泌入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被水解，部分药入小肠后被水解，部分药物可被再吸收，称为肝肠物可被再吸收，称为肝肠循环。循环。【地高辛 考来烯胺】消化道排泄 房室模型 第 四 节 房室模型 药物的体内过程是随时间推移而变化的动药物的体内过程是随时间推移而变化的动态过程。线性乳突模型把机体视为一个系统，态过程。线性乳突模型把机体视为一个系统，根据药物的体内过程和分布速度差异，将机体根据药物的体内过程和分布速度差异，将机体划分为若干房室（划分为若干房室（compartment）。）。 药物进入体内后，药物进
14、入体内后，能迅速、均匀分布到全能迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液身各组织、器官和体液中，然后消除。可以把中，然后消除。可以把整个机体看成药物转运整个机体看成药物转运动态平衡的动态平衡的“均一单均一单元元”。1. 单室模型 药物进入体内后，能迅速进入机药物进入体内后，能迅速进入机体的某些部位，对另一些部位，需体的某些部位，对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。要一段时间才能完成分布。中央室：中央室：（心、肝、脾、肺、肾）（心、肝、脾、肺、肾）周边室：周边室：（骨骼、脂肪、肌肉）（骨骼、脂肪、肌肉）2. 双室模型药物消除动力学（Elimination Kinetics） 第 四 节 一级消
15、除动力学一级消除动力学 n = 1 dC/dt = - kC特点特点(1)单位时间内消除的药单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；量与血药浓度成正比；(2)t1/2恒定恒定(3)为等比消除为等比消除(4)大多数药物属此消除大多数药物属此消除零级消除动力学零级消除动力学 n = 0 dC/dt = k特点特点(1)单位时间内消除量恒定单位时间内消除量恒定(2)t1/2不恒定，不恒定，(3)消除曲线是直线，纵坐消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线标取对数时变为曲线dC/dt = - kCnk：消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)血浆药物浓度血浆药
16、物浓度时间时间零级零级一级一级零级零级一级一级低浓度低浓度 (10mg/L): 零级零级 混合速率动力学 体内药物的药量-时间关系 第 五 节 一、单次给药 0204060801001200246810Time (min)Plasma aspirin concentration (mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次静脉注射单次口服单次口服AUCArea under curve峰浓度（峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡曲线下面积（曲线下面积（AUC）单位：单位：ng h/mL 反映药物血液循环的反映药物血液循环的相对量相对
17、量达峰时间（达峰时间（Tmax）二、多次给药 稳态血药浓度 (Steady-state concentration)药物代谢动力学重要参数第 六 节 定义：血浆药物浓度消除一半所需时间。血浆药物浓度消除一半所需时间。一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/Ke一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜率) = -Ke/2.303时间（时间（h）时间（时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而
18、变半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变半衰期随浓度而变定义： 单位时间内机体清除药物的速率单位时间内机体清除药物的速率意义： 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能，反映肝肾功能 单位： L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式： CL = D/AUC二、消除率（ Clearance，CL ） 定义：体内药物总量和血浆药物浓度之比体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdAC 三、表观分布容积 静注一定量药物（静注一定量药物（A）在分布达到平衡或稳态在分布达到平衡或稳态时，体内药
19、物总量按血药浓度（时，体内药物总量按血药浓度（C）推算，理论上推算，理论上应占有的体液容积应占有的体液容积 Vd值与药物本身性质，如值与药物本身性质，如pKa的值及血浆蛋白的值及血浆蛋白结合率、组织亲和力等有关结合率、组织亲和力等有关 血浆血浆 3 L细胞间液细胞间液 12 L细胞内液细胞内液 27 L体液总量、组成和药物Vd的关系 可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况, , VdVd值越大，药物进入组织越多值越大，药物进入组织越多如一体重如一体重7070kgkg的人，总体液约为的人，总体液约为4242L L5 5L L 血浆中血浆中14L14L细胞外液，细胞外液，2828LL
20、细胞内液，细胞内液，42L42L全身体液全身体液100L100L某一器官或组织某一器官或组织定义：药物到达全身血循环内的速度和程度药物到达全身血循环内的速度和程度 吸收速度：吸收速度： 比较比较 Tmax l 绝对生物利用度绝对生物利用度： F = 100% AUC血管外血管外AUC静注静注 不同制剂不同制剂AUC比较比较 F = (AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂) 100%四、生物利用度（ Bioavailability ）l 相对生物利用度相对生物利用度：第 七 节药物剂量的设计和优化（Dosage design and Optimization）一、靶浓度（target
21、concentration） 安全有效的平均稳态血浆药物浓度（安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。 靶浓度靶浓度1. 选择靶浓度（TC）；2. 参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预估病人的Vd和CL；3. 根据TC, Vd, CLTC计算并给予负荷量或维持量；4. 观察病人效应并监测血药浓度； 5. 根据测得浓度修正 Vd和CL；6. 重复步骤35调整剂量以达到和维持TC。根据靶
22、浓度确定药物剂量的步骤二、维持量（Maintenance dose） 临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为以靶浓度表示，则为: 给药速度：单位间隔时间的给药量。给药速度：单位间隔时间的给药量。FCCL给药速度SS给药速度思考题1.简述药物被动转运的特点。简述药物被动转运的特点。2.药物所在环境的药物所在环境的pH对药物的转运有何影响？对药物的转运有何影响？3.影响药物分布的因素有哪些？影响药物分布的因素有哪些？ 4.药物与血浆蛋白结合的特点。药物与血浆蛋白结合的特点。5.药酶诱导及和抑制剂有何临床意义？药酶诱导及和抑制剂有何临床意义？6.药物一级动力学消除有哪些特点？零级动力学消除药物一级动力学消除有哪些特点？零级动力学消除有哪些特点？有哪些特点？
