1、 兰州军区兰州总医院消化科兰州军区兰州总医院消化科-董敏董敏随着质子泵抑制剂（PPIs）在临床中的广泛应用，值得关注、探讨的问题日益增多，较为突出的有：PPIs过度使用与药物的优选、PPIs与其他药物的相互作用、长期用药的安全性以及药物基因组学与PPIs的合理使用等。背景背景二、质子泵抑制剂作用机制二、质子泵抑制剂作用机制2.1在受体和第二信使的作用下，位于胃壁细胞分泌管上的H+/K+-ATP酶分解ATP获得能量，通过H+/K+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与CI-形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌。2.2质子泵抑制剂(PPIs)为一系列苯并咪唑类衍生
2、物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+、 K+ -ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。质子泵抑制剂的分子式质子泵抑制剂的分子式奥美拉唑钠 兰索拉唑泮托拉唑钠 雷贝拉唑钠作用机制作用机制 （质子泵抑制剂）PPIs次磺酸次磺酰胺次磺酰胺HS-E次磺酰胺次磺酰胺- -S-SS-S-E-E7CH3OOCH3CH3N+SOHNNHCH3CH3OOCH3CH3N+SNNCH3-H2O +H2OSulfeSulfenic acidnic acid 次磺酸SulfenSulfenamideamide次磺酰胺次磺酰胺8CH
3、3OOCH3CH3N+SSNNHCH3Enzyme次磺酰胺与H+/K+-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制作用。三、主要适应症三、主要适应症1、胃、胃食管食管反流反流2、幽、幽门螺门螺旋杆旋杆菌感菌感染染3、消、消化性化性溃疡溃疡4、非、非静脉静脉曲张曲张性上性上消化消化道出道出血血5、急、急性胰性胰腺炎腺炎6、应、应用抗用抗血小血小板药板药物物7、应、应用非用非甾体甾体抗炎抗炎药物药物8、应、应用糖用糖皮质皮质激素激素9、重、重大手大手术引术引起的起的应激应激性溃性溃疡疡四、药物不良反应四、药物不良反应对营养物质吸收的影响对营养物质吸收的影响1.
4、影响钙的吸收： 机制：含钙食糜到达小肠之前，酸机制：含钙食糜到达小肠之前，酸性胃液和十二指肠近端的微酸性环性胃液和十二指肠近端的微酸性环境使其中的钙游离出来，成为可以境使其中的钙游离出来，成为可以吸收的离子钙。吸收的离子钙。 PPIsPPIs的强力抑酸作的强力抑酸作用，破坏了胃和十二指肠上端的酸用，破坏了胃和十二指肠上端的酸性环境，性环境，使钙不能离子化使钙不能离子化而影响吸而影响吸收。钙长期吸收不足将引起血钙浓收。钙长期吸收不足将引起血钙浓度降低，导致骨质疏松，从而增加度降低，导致骨质疏松，从而增加骨折的发生率。骨折的发生率。对营养物质吸收的影响对营养物质吸收的影响2.影响维生素B12的吸收
5、： 机制机制：食物中的维生素食物中的维生素B12B12是与蛋白是与蛋白质相结合而存在的质相结合而存在的, , 胃酸及胃蛋白酶胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用使之与食物蛋白分的蛋白水解作用使之与食物蛋白分离离, , 游离出来后与游离出来后与R R 蛋白及内因子结蛋白及内因子结合合, ,到达回肠末端被吸收到达回肠末端被吸收, , 因此因此, , 理论理论上上, , 抑酸治疗会影响食物中维生素抑酸治疗会影响食物中维生素B12B12的吸收的吸收, , 但实验数据差异较大。但实验数据差异较大。有学者认为有学者认为, ,在某些特定在某些特定条件下条件下, , 如奥美拉唑慢如奥美拉唑慢代谢者、幽门螺杆菌代谢者、
6、幽门螺杆菌(Hp) (Hp) 阳性胃炎伴萎缩者阳性胃炎伴萎缩者以及长期大剂量服用者以及长期大剂量服用者, , PPIPPI才会对维生素才会对维生素B12B12吸吸收产生影响。收产生影响。药物不良反应药物不良反应增加感染风险增加感染风险 主要集中在胃肠道和呼吸道两个方面，有研究表明长期服用PPIs是肺炎、腹膜炎、耐万古霉素肠球菌定植、念珠菌血症的危险因素。1.1.胃肠道感染胃肠道感染正常情况下，胃内PH为12，足以灭活大部分随食物进入胃内的细菌，阻止它们进入肠道，长期使用PPIs的人群，其胃内PH可达6-7，失去胃酸屏障，导致胃内细菌定值和肠道菌群过度生长。2.2.肺部感染肺部感染 1. 抑酸作
7、用引起的胃内pH升高不仅造成胃内细菌过度生长，带菌胃液的反流还会继发性地造成咽部细菌定植。当咽部的分泌物或反流到咽部的胃液发生误吸时，这些细菌就有可能进入下呼吸道繁殖，引起肺炎。 2.除壁细胞以外，H+- K+- ATP酶在呼吸道也有表达，如喉部和肺内的腺体，PPIs抑制该酶改变血清粘液的pH值，是呼吸道细菌易于生长。药物不良反应药物不良反应致癌风险致癌风险 胃癌：胃癌：PPIsPPIs抑制胃抑制胃酸，使胃内细菌总数增酸，使胃内细菌总数增加，致使亚硝酸盐转化为加，致使亚硝酸盐转化为致癌性的致癌性的NN亚硝基化合亚硝基化合物物 。联用。联用VCVC可限制亚硝酸可限制亚硝酸化合物形成。在化合物形成
8、。在HPHP存在存在下，奥美拉唑诱导的这些下，奥美拉唑诱导的这些作用最明显。建议作用最明显。建议PPIsPPIs长长期治疗前先将期治疗前先将HPHP根除。根除。结肠癌：胃泌素对结肠癌：胃泌素对结肠上皮有促生长结肠上皮有促生长作用，因此，生物作用，因此，生物学上有理由怀疑长学上有理由怀疑长期使用期使用PPIsPPIs导致的导致的高胃泌素血症将刺高胃泌素血症将刺激结肠上皮或其干激结肠上皮或其干细胞发生点突变、细胞发生点突变、增生或癌变。增生或癌变。五、常用的几种质子泵抑制剂五、常用的几种质子泵抑制剂 第一代第一代第二代第二代奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑埃索美拉埃
9、索美拉唑唑第一代第一代PPIPPI抑制剂存在的不足和局限性抑制剂存在的不足和局限性 主要在肝脏主要在肝脏通过细胞色素通过细胞色素P450P450的同工酶系的同工酶系统统CYP2C19CYP2C19和和CYP3A4CYP3A4代谢。能代谢。能与其他药物出现与其他药物出现明显的相互作明显的相互作用。用。 CYP2C19 CYP2C19基因在基因在人群中存在多态人群中存在多态性，可分为两种表性，可分为两种表型：正常代谢型或型：正常代谢型或快速代谢型和慢代快速代谢型和慢代谢型。谢型。 与第一代与第一代PPIsPPIs相比，第相比，第二代二代PPIsPPIs在治疗在治疗GERDGERD及其及其他酸相关性
10、疾病时具有明显他酸相关性疾病时具有明显优势。雷贝拉唑和埃索美拉优势。雷贝拉唑和埃索美拉唑起效更快，抑酸效果更唑起效更快，抑酸效果更好、更彻底，能好、更彻底，能24h24h持续抑持续抑酸，夜间酸突破短，药物代酸，夜间酸突破短，药物代谢对谢对CYP2C19CYP2C19酶的依赖性酶的依赖性小，不受其基因多态性的影小，不受其基因多态性的影响，尤以雷贝拉唑为著。响，尤以雷贝拉唑为著。第二代第二代PPIsPPIs优势优势奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑血浆半衰期（血浆半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.2，1.5达峰时间（达峰时间（
11、h）0.3-3.51.72.42-51.6生物利用度（生物利用度（%）30-4085775268，89食物影响食物影响延迟吸收，总量无影响延迟吸收，总量无影响无影响无影响减弱蛋白结合率（蛋白结合率（%）9597989697代谢途径（主）代谢途径（主）CYP2C19CYP2C19CYP2C19非酶非酶CYP2C19代谢途径（次）代谢途径（次）CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4+CYP2C19CYP3A4肾清除率（肾清除率（%）72-8033809080总结总结 近年来对近年来对PPIsPPIs的基础和临床研究取得了巨大的基础和临床研究取得了巨大进展，由于进展，由于PPIsPPIs在
12、胃酸相关性疾病治疗方面的重要在胃酸相关性疾病治疗方面的重要作用，随着研究的深入，作用，随着研究的深入，PPIsPPIs的应用方式还会发生的应用方式还会发生变化，我们应该根据患者的病情和个体的差异合理变化，我们应该根据患者的病情和个体的差异合理的选择的选择PPIPPI，做到合理用药，达到好的治疗效果。，做到合理用药，达到好的治疗效果。 As is known to all, all kinds of H+/K+2ATP can play a role by inhibiting the last link of gastric acid secretion in PPIs. The enzyme
13、 induced activation is the common characteristics of benzimidazole PPIs, is selectively on the basis of the gastric proton pump, but the role of each PPI and the characteristics of its own. On the current clinical application of 4 kinds of PPIs, omeprazole has a unique role in inhibiting the H+/K+2A
14、TP enzyme, can completely block any stimulation caused by gastric acid secretion, thereby strong and lasting inhibition of gastric acid secretion. Because of the different structure of lansoprazole, omeprazole has a higher bioavailability. Compared with omeprazole and lansoprazole, esomeprazole advantages is weak inhibitory effect on the cytochrome P450, does not affect the metabolism of other drugs in the liver. Rabeprazole also does not have the cytochrome P450 isoenzyme effect, and the interaction with other drugs is less.
