1、2022-6-5原料药生产管理培训 生产部：刘维坦2022-6-5了解原料药的特点了解原料药与制剂的区别有针对性地去管理2022-6-5概述原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份，一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。它有非无菌原料药和无菌原料药之分。质量标准中列有无菌检查项目的原料药称为无菌原料药。2022-6-5无菌原料药和注射用原料药无菌原料药常用于注射剂，通常可直接分装成注射剂。注射用原料药不一定是无菌原料药。2022-6-5原料药的生产过程包括下面几种类型： 化学合成。大多数的原料药是合成得到的，如磺胺嘧啶。提取。如从猪肠提取的肝素，从软
2、骨提取的软骨素。发酵。多数的抗生素都是来源于发酵过程，例如青霉素、链霉素等。上述工艺组合。如半合成抗生素、甾体激素等。2022-6-5原料药与制剂的区别相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其自身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间控制过程，生产过程中往往会产生副产物，从而通常需要有纯化过程，不同品种的生产设备与操作工艺大为不同，同一反应设备常用于不同的反应。随着科技的发展，自动化生产设施设备和在线监测系统越来越多地应用于原料药的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清。2022-6-5原料药的工艺复杂，多样，一些工艺过程很长，
3、如甾体激素，一些则比较短，如提取。一般来讲，原料药的生产工艺中都有精制这个过程，该过程的主要目的就是要除去在原料药中的杂质。原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应，以及一个个的单元化工操作进行的。一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，但在原料药生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的。2022-6-5原料药质量的关键因素影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素有原料药的杂质水平（相关物质、残留有机溶剂、无机杂质）、相关理化性质（晶形、粒度等）、原料药的稳定性和可能的污染和交叉污染。生产人员在生产过程中一定要基于对原料药生产工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键步骤和关键
4、参数，学会应运风险分析的方法来客观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和生产质量管理是否适于原料药的质量控制，确保原料药的质量、安全性和有效性。2022-6-5机构、人员与卫生基本要求与制剂相同。从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训 ，主要是指专业的化工知识和安全环保知识。无菌原料药生产人员应接受微生物知识和无菌知识的培训。2022-6-5厂房与设施 原料药厂房的总体布局要求考虑环保、安全和防止交叉污染的目的。生产原料药和中间体的厂房和设施的选址、设计和施工应该便于适合一定类型和阶段生产的清洁、维护保养和操作。设施的设计应该最大程度地减少潜在的交叉污染。为了避免混淆和交叉污
5、染，厂房和设施应该具有足够的空间以有序布置设备和摆放物料。2022-6-5厂房与设施原料药生产的厂房基本上可以分三个部分，一般化工区域，精烘包区域以及辅助区域。化工生产区一般不考虑洁净问题，在设计上一般主要考虑的是化工生产安全问题。 原料药精干包区域要符合一定的洁净级别的要求。对于生产非肠道注射用非无菌原料药的生产环境建议与制剂生产环境相一致。2022-6-5厂房与设施无菌原料药车间设计时必须划分为无菌万级区域及非无菌万级区域。无菌万级区域设计应尽可能小，各功能间可合并为一个无菌区域（一间），并且应设置无菌更衣室和相应的物品、工具等双扉灭菌设施。非无菌万级区域的设计要求可与非无菌原料药车间一样
6、，只是洁净级别为一万级。2022-6-5厂房与设施，对一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高活性、有毒、有害的药物应分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产。2022-6-5厂房与设施易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时要考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域应保持相对负压，回风不易循环使用。原料药精、干、包区域的废气、废液的排放要有防止倒灌的措施。 2022-6-5厂房与设施无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理的消毒灭菌设施，无菌
7、生产工序的设施设备应能尽可能地避免人员直接接触药品的操作。与无菌制剂生产相比，无菌原料药的生产过程中有更多的暴露环节，无菌风险更大。特别要注意离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施。2022-6-5厂房与设施检查员在检查原料药厂房设施时，应着重检查防止污染的设施是否合适和到位。精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求；一些特殊品种是否分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产；使用有机溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域是否保持相对负压，回风不循环使用；原料药精、干、
8、包区域的废气、废液的排放是否有防止倒灌的措施。 2022-6-5厂房与设施对于无菌原料药还应检查：1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开；2、无菌区域和非无菌区域空调系统是否独立；无菌区域空调系统是否设置熏蒸消毒设施； 3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料进出是否采取单向。 4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；纯化水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有记录时间;相关检测指标是否设置警戒限和行动限;注射用水温度控制是否符合要求；纯化水和注射用水管道是否相通；5、压缩空气和氮气系统是否定期检测；终端过滤器是否定期做完整性试验和定期更换；2022-6-5厂房与设施6、是否
9、有报警装置以避免传递窗、灭菌柜在无菌区域和非无菌区域两侧的门同时打开；7、传送带是否在万级区域之间穿过；8、产品和组分直接暴露的区域是否有100级层流保护或密闭保护；9、无菌操作区是否设置水池和地漏；10、更衣室和物料缓冲间是否设连锁装置或报警装置；11、除菌过滤器是否使用2只过滤器串联。2022-6-5设备原料药生产用的设备必须与其工艺相配套，其大多数为薄壁的设备。在这些设备中反应罐与储罐占了很大的比例。其它设备大多是分离与输送等辅助设备，如过滤、蒸馏、真空、压缩气体，加热等。 常用设备主要有发酵罐、反应罐、萃取及浸取设备、结晶设备、离心过滤设备和干燥设备等。由于物料性质的约束，设备的材质多
10、种多样，如不锈钢、碳钢、塑料、搪瓷、硅胶等。 2022-6-5设备设备运行所需的任何物料，如润滑剂、加热液或冷却剂，不得与中间产品或原料药直接接触，应尽可能使用食用级的润滑剂和油类。原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。应该按书面规程和计划对中间体和原料药的质量有关的控制、称量、测量、监控和测试设备进行校验。与中间体和原料药的质量无关的计量器具可不校验，但必须事先有相应的文件规定。难以清洁的特定类型的设备可以专用于特定中间产品、原料药的生产或储存。 2022-6-5设备设备的清洁1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数
11、个批次时，应间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。2022-6-5设备多功能设备的清洁是防止原料药交叉污染的关键，清洁的限度要求与设备所生产的原料药中间体相关。一般原料药精干包共用设备的清洁要求最高，不同活性物质相互产生交叉污染的风险最大，精干包相关设备（如干燥设备、粉碎设备）通常不易清洁，因此选用设备时要尽可能考虑在线清洗系统，除了进行严格的清洁验证外，建议在更换产品时要进行残留物的日常监控。共用设
12、备生产不同原料药的中间体的清洁要求次之，但仍要进行严格的清洁验证。共用设备生产同一原料药的不同中间体的清洁要求最低，产生交叉污染的风险最小，但必要时仍要进行清洁验证。2022-6-5物料管理 原料药生产中用的原料从其来源上分大概有下面几个类别：基本化工原料。这类原料占绝大多数，如生产盐酸硫胺的起始物料是用于生产腈仑的丙烯腈，生产磺胺类药物的起始物料是苯胺。至于用于生产中的辅助原料，如盐酸、烧碱、硫酸就更是来自于化工行业了。来源于农业产品。这类物质多用于发酵，如玉米浆、豆饼粉、淀粉、葡萄糖等。一些就是生产中的原料，如生产甾体激素用的薯蓣皂甙就是来自与薯蓣。2022-6-5物料管理原料药厂的物料是
13、多种多样的，即使同一个物料也可能由于应用岗位的不同而有不同的规格标准。在原料药厂要特别注意其原料的规格标准可能不是一个技术指标，而是一个经济指标。一些时候原料的吨位很大，如生产维生素C用的山梨醇，发酵用的玉米浆，一些时候用量却非常小，如在氯霉素生产中用于引发铝与异丙醇反应的氯化高汞。2022-6-5物料管理原料药生产企业应该建立对关键原料供应商的评价体系。关键原料主要指影响原料药质量的起始原料、重要的试剂、催化剂和精制用溶剂等。用于原料药生产的原料主要为化工原料，不同生产工艺对原料的质量要求不同，因此对关键原料供应商的评价应着重放在生产小试结果和以前生产情况的分析评价上。2022-6-5物料管
14、理每批原料的取样应该具有代表性。应至少对每批物料进行一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。至少应对三批物料做全检后，方可减少全检的次数，但至少每年应定期进行一次全检，并与供应商的检验报告比较。应定期检查供应商检验报告的可靠性。工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、叠氮化钠等）或转移到本公司另一部门的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以确认这些物料。免检应说明理由并有正式记录。新进厂溶剂与现有的储槽中的溶剂混合前，应有正确标识，并经检验测试
15、合格后才能予以混和放行。混和后的溶剂应定期进行抽检。 2022-6-5物料管理为避免来自槽车所致的交叉污染，应采用专用槽车运送大宗液体物料，否则应采取有效的措施来确保槽车的彻底清洁。大批量物料不必从待检区域搬到合格区域，可用更换状态标识的办法来确保未批准的物料不被使用。每一个或每一组（如事先按托盘分组）的原辅料包装上应该注明明确的编号、批号或接收号。在发送时应该记录该号码，现场应有区分每一批状态的体系。大宗发酵用原料存贮时可不按批堆放，但应有台帐详细记录相应的情况。如果识别标签保持清晰，容器在开启和使用前能适当清洁，某些装在适当容器中的强酸、易腐蚀和易爆物料可在室外存放。大型贮槽的检修口、进料
16、和出料管道应该标识清楚。必要时，应该对原辅料进行重新评价（例如，长期存放后或暴露在热、湿条件下）。2022-6-5文件管理企业可根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定物料的质量标准。中间体或原料药生产中使用的某些物料，如工艺助剂、垫圈或其它物料，可能对质量有重要影响时，也应当制订相应的质量标准。2022-6-5文件管理如果设备专用于一种中间体或原料药的生产，且该中间产品或原料药的批号有可追踪的顺序，则不需有单独的设备记录。如果使用专用设备，清洁、维护及使用记录可以作为批记录的一部分保存，也可单独保存。2022-6-5文件管理原料药的生产工艺规程应包括
17、：所生产的中间体或原料药名称和文件编号（如适用）；标有名称和特定代码（足以识别任何特定的质量特性）的原料和中间产品的完整清单；正常生产的批量范围；准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，还应包括数量合理变动的范围；2022-6-5文件管理使用的生产地点及主要设备；生产操作的详细说明，包括： 操作顺序； 所用工艺参数的范围； 取样方法说明、中间控制及其合格标准； 完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）； 按生产阶段或时间计算的预期收率范围及计算方法； 必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容； 可保
18、证中间体或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及时限。2022-6-5文件管理每批原料药放行发放前，关键工序的批生产和批检验记录应由质量管理部门审核和批准。在决定批次放行前，所有偏差、调查和超标的报告都应作为批记录的一部分予以审核。2022-6-5文件管理检查员应重点检查生产工艺规程及其执行情况。2022-6-5生产管理原料药应按注册批准的工艺生产。工艺路线应与注册批准的工艺完全一致。工艺参数的变更应有详细的研究资料和验证文件，并有变更批准程序。原料药生产厂家如购买中间体或将中间体委托其它厂家生产，应提供中间体生产工艺与注册批准的工艺相一致的证据。原料药生产厂家至少应从粗
19、品的合成开始，不得采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药 。（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况） 2022-6-5“起始原料” 是一种用于生产某原料药的原料,中间体,或一种原料药,其用于生产原料药的基本结构在产品中得以保留的物料 。原料药的起始原料的化学性质和结构一般是确定的 。原料药的起始原料可以是购买品，通过合同或商业协议由一家或多家供应商提供，也可以是原料药生产商自己生产。 生产商应该设计并文件化原料药生产的起始点。对合成工艺而言，该起始点通常认为是“起始原料”。2022-6-5生产管理1、
20、生产计划或批生产指令（包装指令）的准备与发布：生产部按相应的SOP制定生产计划或批生产指令（包装指令），经质量管理部复核签字后，下达到车间。合成区域和发酵区域可能并例安装了相同生产设备，可同时生产不同批号的产品，因此不同批号的生产计划或批生产指令可同时下达，但应禁止同时生产不同品种的产品。精干包区域一般同时只生产一个批号的产品，生产计划或批生产指令（包装指令）应按批发放。2022-6-5生产管理2、物料的准备发放：根据生产计划或批生产指令（包装指令）车间管理人员开具“限额领料单”，由各工序负责人复核、车间主任审核、签字后，交仓库保管员，保管员复核后按单备送物料，领发双方核对无误后办理交接手续并
21、记录。实际生产时可按天或按一定的生产周期领发。2022-6-5生产管理3、开工准备：生产前操作人员生产前应确认：生产现场卫生符合要求，清场合格，洁净区有前次“清场合格证”（副本）。设备清洁完好，有“已清洁”和“完好”标记。计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“检定合格证”并在检定有效期内。所有物料、半成品均核对正确。2022-6-5生产管理4、生产操作：严格执行批生产（包装）指令、工艺规程及SOP，不得随意变更。关键的称重、量取或分装操作应有复核或有类似的控制手段。 应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的
22、各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。 2022-6-5生产管理应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间体和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如pH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的。2022-6-5生产管理需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施。2022-6-5生产管理5、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差错，防止交叉污染及微生物污染。各工序、
23、各设备和物料均有明确的状态标记，并进行定置管理 。如有充分的控制，同一中间体或原料药的残留物可以带入后续的数个批次中，例如黏附在微粉机壁上的残留物、离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿结晶、将物料转至下一工艺步骤时无法从反应器中彻底放尽的物料。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分布有不利影响。生产操作应防止中间体或原料药被其它物料污染，投料尽量采取密闭投料的方式，直接接触物料的进出料口和管道口平时应有保护措施。2022-6-5生产管理原料药精干包区域每批生产结束应按规定的清场规程进行清场并做好清场记录。包装工序更换品种及规格或批号时，多余的标签及包装材料应全部处理，不得在
24、生产现场留有上次生产遗留的标签和包装材料。更换品种的清场必须由清场者认真填写“批清场记录”，由班组长检查清场对象及记录后签署检查情况并签字，最后经QA检查员确认并发放“清场合格证”。 2022-6-5生产管理6、中间体监控和生产过程控制应综合考虑所生产中间体和原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定中间体控制标准、检测类型和范围。前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间体控制的标准越严（如分离和纯化）。中间体的监控应由质量部门的人员负责。2022-6-5生产管理生产过程控制可由生产部门有资质的人员来承担，过程控制的目的是为了监控和调整工艺，只要工艺调整的范
25、围是在质量管理部门预先规定的限度以内，对工艺的调整可不必经质量管理部门事先批准，但必须有相应的记录。2022-6-5生产管理7、批的划分原则和原料药或中间体的混合：连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。中间体的批号可与最后原料药的批号相一致，也可互相独立。2022-6-5生产管理混合是指将符合同一质量标准的中间体或原料药合并以得到均一的中间体或原料药的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间体分数次离心）中间混合，或将几个批次的中间体合并在一起作进一步加工可作为生
26、产工艺的组成部分论处，而不作混合。2022-6-5生产管理不得将不符合质量标准的批次与其它批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准后，方可混合处理。混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察。混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次尾料或产品的生产日期来确定。 2022-6-5生产管理8、原料药或中间体的包装可以重复使用的容器，应按书面规程清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。需外运的中间体或原料药的容器应采用特殊方式密封，一旦密封破损或遗失，能使收货者警
27、觉地意识到内容物可能已有变动。2022-6-5生产管理9、不合格中间体或原料药的管理不合格的中间体和原料药一般可进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。已经产生交叉污染的中间体和原料药必须销毁。2022-6-5生产管理通常可以将不符合质量标准的中间体或原料药返回工艺过程，按既定生产工艺中的步骤重结晶或进行其它化学或物理处理（如蒸馏、过滤、层析、粉碎）。但如果大多数批次都要返工，则此类返工操作应作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，从而继续进行该步骤的操作属正常工艺，不属于返工。将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的操作应属返工
28、，除非此步骤已列入常规的生产工艺中。应对此类返工仔细加以评估，以确保中间体或原料药的质量未因可能生成副产物和过度反应物而受到不利影响。2022-6-5生产管理特殊情况下，不合格的中间体和原料药可通过新的工艺过程来进行重新加工。应对重新加工的批次进行评估、检验及稳定性考察（必要时），并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证往往是验证重新加工规程的适当手段，可用一个方案同时确定重新加工的规程（如何进行返工）和预期结果。如果只有一批产品需重新加工，一旦被认可，即可写一份报告，该批即可放行。 2022-6-5生产管理10、物料和溶剂的回收如有经批准的回收方法，且
29、回收的物料符合与预定用途相适应的质量标准，则可以（从母液或滤液中）回收反应物、中间体或原料药。溶剂可以回收，并在相同或不同的工艺步骤中重新使用，应对回收过程进行控制和监测，以确保回收的溶剂在重新使用或与其它批准的溶剂混合前，符合适当的质量标准。新鲜的和回收的溶剂和试剂混合后，如果有足够的检验数据表明其可适用于生产工艺，则两者可以混合。使用回收的溶剂、母液和其它物料应有完整的记录。 2022-6-5生产管理11、生产过程偏差处理管理偏差范围包括物料平衡超出收率的合格范围；生产过程时间控制超出工艺规定范围；生产过程工艺条件发生偏移、变化，生产过程中设备突发异常，可能影响产品质量；产品质量（含量、外
30、观等）发生偏移；标签实用数、剩余数与领用数发生差额和生产中的其它异常情况等。2022-6-5生产管理偏差处理原则：确认经处理不能影响最终产品的质量，符合规格标准，安全、有效。确认不影响产品最终质量的情况下继续加工。确认不影响产品质量的情况下进行返工，或采取补救措施。确认不影响产品质量的情况下采取再回收、再利用措施。确认可能影响产品质量，应报废或销毁。2022-6-5生产管理11、批生产记录的审核与管理每一个中间体和原料药都应有批生产记录，包括每一批生产和控制相关的完整资料。空白批生产记录在发放前应该审核，以确定是正确的版本。记录在发放时应该用特定的批号或识别号编号，并有日期和签名。对于连续生产
31、的产品，在最终批号确定前，可以用识别号加日期和时间作为特别的区分。批生产记录要真实、详细、准确、及时；管理人员要及时复核、签字并对发生的异常和偏差作出调查、解释和处理，详细记录。批生产记录可按中间体和原料药分开管理。2022-6-5生产管理原料药批生产记录的主要内容应包括：产品品名、规格（执行的质量标准）、批号、执行工艺规程（或SOP）编号、生产日期、批产量、生产前检查记录（清洁卫生、设备状况、文件、清场合格证、环境参数记录等）、物料核对及称量复核记录、使用的主要设备及参数设置核对记录、关键工艺参数记录（温度、压力、反应时间等）、具体操作过程记录、过程控制及中间体取样控制记录、特定状态或时间内的实际收率、清场及检查记录、偏差及异常情况记录及调查处理（包括返工记录）、各种化验单及状态标志凭证、标签样张、产品释放审查单、操作人员和操作中关键步骤的直接检查人或审核人的签名、生产主管人员审核签字和QA人员审核签字。2022-6-5生产管理原料药批审核的重点是原料及中间体的称量是否有人复核，关键工艺参数是否与工艺规程一致，每步的收率是否在规定的限度之内，生产过程偏差处理是否经过调查与处理，中间体及生产过程控制和原料药检测结果是否符合质量标准要求。 2022-6-5生产管理特殊的小规模的原料药生产可在实验室的玻璃瓶中进行，精制工序可在局部层流保护下或密闭系统中进行。2022-6-5谢谢!
