1、张雪梅张雪梅二二00六年八月六年八月制药工业基础知识制药工业基础知识 一、一、GMP简介简介 二二、制药厂总体规划要求制药厂总体规划要求 三三、化学制药技术简介化学制药技术简介 四四、生物制药技术简介生物制药技术简介 五五、中药工业化生产中药工业化生产 六六、片剂生产工艺技术片剂生产工艺技术 七七、注射剂生产工艺技术注射剂生产工艺技术 八八、医药产业现状与发展趋势医药产业现状与发展趋势 1.1 GMP的定义的定义 1.2 实施实施GMP的目的的目的 1.3 GMP认证程序认证程序lGMPGMP是药品生产质量管理规范英文名是药品生产质量管理规范英文名Good Good Manufacturing
2、 practicesManufacturing practices的缩写。它是指从的缩写。它是指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、仓者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。简言之，证药品质量的管理体系。简言之，GMPGMP的基本的基本点是为了保证药品质量，防止生产中药品的混点是为了保证药品质量，防止生产中药品的混批、混杂污染和交叉
3、污染。批、混杂污染和交叉污染。 l是为了保护消费者的利益，保证人们用药的安是为了保护消费者的利益，保证人们用药的安全有效。同时也是为了保护药品生产企业，强全有效。同时也是为了保护药品生产企业，强化药品监督管理。化药品监督管理。GMPGMP使药品生产企业有法可使药品生产企业有法可依，有法必依，执行依，有法必依，执行GMPGMP是药品生产企业生存是药品生产企业生存和发展的基础。和发展的基础。GMPGMP也使药品监督管理部门对也使药品监督管理部门对药品生产企业的检查有了依据，监督有法可依。药品生产企业的检查有了依据，监督有法可依。 药品认证药品认证: :药品关系人命安危，因此药品认证属于安全认药品关
4、系人命安危，因此药品认证属于安全认证，是一种强制认证。证，是一种强制认证。GMPGMP认证机构：认证机构：国家食品药品监督管理局负责全国药品国家食品药品监督管理局负责全国药品GMPGMP认证工作；负责对药品认证工作；负责对药品GMPGMP检查员的培训、考核和聘任；检查员的培训、考核和聘任；负责国际药品贸易中药品负责国际药品贸易中药品GMPGMP认证工作。其具体办事机认证工作。其具体办事机构为国家食品药品监督管理局药品认证管理中心。构为国家食品药品监督管理局药品认证管理中心。GMPGMP认证程序：认证程序：药品药品GMPGMP的认证程序是按照职责与权限依次的认证程序是按照职责与权限依次进行。进行
5、。认证申请和资料审查认证申请和资料审查制订现场检查方案制订现场检查方案现场现场检查检查检查报告的审核检查报告的审核认证批准认证批准2.1 厂房选址厂房选址2.2 厂区划分厂区划分2.3 整体布局的原则整体布局的原则2.4 洁净厂房洁净厂房2.5 制药车间空气净化制药车间空气净化2.6 洁净室空调净化措施洁净室空调净化措施2.7 净化方案净化方案2.8 制药工艺用水生产技术及设备制药工艺用水生产技术及设备l GMP GMP规定规定, ,医药工业洁净厂房与市政交通干道之间医药工业洁净厂房与市政交通干道之间的距离不宜小于的距离不宜小于5050m m。选择厂址时，应考虑环境、供水、选择厂址时，应考虑环
6、境、供水、能源、交通运输、自然条件、环保、符合城市发展规能源、交通运输、自然条件、环保、符合城市发展规划、协作条件等等因素。划、协作条件等等因素。l环境环境: :制剂药厂最好选在大气条件良好、空气污染少、制剂药厂最好选在大气条件良好、空气污染少、无水土污染的地区，尽量避开热闹市区、化工区、风无水土污染的地区，尽量避开热闹市区、化工区、风沙区、铁路和公路等污染较多的地区，使药品生产企沙区、铁路和公路等污染较多的地区，使药品生产企业所处环境的空气、场地、水质等符合生产要求。业所处环境的空气、场地、水质等符合生产要求。l供水供水: :水在药品生产中是保证药品质量的关键因素，厂水在药品生产中是保证药品
7、质量的关键因素，厂址选择时应靠近水量充沛和水质良好的水源。址选择时应靠近水量充沛和水质良好的水源。l能源能源: :制药厂生产需要大量的动力和蒸汽。动力由电力制药厂生产需要大量的动力和蒸汽。动力由电力提供提供, ,蒸汽由燃料产生。因此在选择厂址时，应考虑建蒸汽由燃料产生。因此在选择厂址时，应考虑建在电力供应充足和邻近燃料供应的地点，有利于满足在电力供应充足和邻近燃料供应的地点，有利于满足生产负荷、降低生产成本和提高经济效益。生产负荷、降低生产成本和提高经济效益。 l制药厂主要由以下系统组成：制药厂主要由以下系统组成：1 1、主要生产车间（制剂生产车间、原料药生产车间）；、主要生产车间（制剂生产车
8、间、原料药生产车间）；2 2、辅助生产车间（机修车间、仪表车间等）；、辅助生产车间（机修车间、仪表车间等）；3 3、仓库（原料、辅料、包装材料、成品库等）；、仓库（原料、辅料、包装材料、成品库等）；4 4、动力设施（锅炉房、压缩空气站、变电所、配电房）；、动力设施（锅炉房、压缩空气站、变电所、配电房）；5 5、公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）；、公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）；6 6、环保设施（污水处理、绿化等）；、环保设施（污水处理、绿化等）；7 7、全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼、中心化验、全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼、中心化验室、药物研究所、计量站、动
9、物房、食堂、医院等）室、药物研究所、计量站、动物房、食堂、医院等）8 8、运输、道路设施（车库、道路等）。、运输、道路设施（车库、道路等）。 规划设计时应把上述管理系统和生产功能规划设计时应把上述管理系统和生产功能划分为行政区、生活区、生产区、辅助区进行划分为行政区、生活区、生产区、辅助区进行布置。要从整体上把握这四个区的功能，分区布置。要从整体上把握这四个区的功能，分区布置合理，四个区域既不相互影响、人流、物布置合理，四个区域既不相互影响、人流、物流分开，又要保证相互便于联系，服务以及生流分开，又要保证相互便于联系，服务以及生产管理。产管理。 A A、下风原则。洁净区、办公区、生活区应放置于
10、该下风原则。洁净区、办公区、生活区应放置于该地区主风向的上风处，产生有害气体、粉尘的生产地区主风向的上风处，产生有害气体、粉尘的生产区、辅助生产区应置于下风处。区、辅助生产区应置于下风处。B B、方便输送、有利生产的原则。方便输送、有利生产的原则。C C、物流管线、输变电线路、通讯线路等统筹规划原物流管线、输变电线路、通讯线路等统筹规划原则。则。D D、因地制宜，结合厂区地形、地貌，并节约用地的因地制宜，结合厂区地形、地貌，并节约用地的原则。原则。E E、考虑工厂的发展，使近期建设与远期发展相结合考虑工厂的发展，使近期建设与远期发展相结合的原则。的原则。F F、人、物流分流原人、物流分流原则。
11、则。工厂的人、物工厂的人、物流进入或离开厂区，流进入或离开厂区，或自一个区（车间）或自一个区（车间）到达另一区（车到达另一区（车间），在人、物流间），在人、物流非常集中（如上、非常集中（如上、下班）时会给途经下班）时会给途经的生产车间造成干的生产车间造成干扰，因此洁净生产扰，因此洁净生产车间区在全厂总图车间区在全厂总图中应放在最上风与中应放在最上风与最少人、物流的地最少人、物流的地方。方。 vl洁净厂房是对空气洁净度有一定要求的厂房。洁净厂房是对空气洁净度有一定要求的厂房。l洁净厂房和其他工业厂房的显著区别在于洁净厂洁净厂房和其他工业厂房的显著区别在于洁净厂房是有一定洁净度要求的车间。它除了具
12、有一般房是有一定洁净度要求的车间。它除了具有一般工业厂房的建筑特点外，还必须满足洁净厂房的工业厂房的建筑特点外，还必须满足洁净厂房的要求。制药业与其它行业洁净厂房的区别在于，要求。制药业与其它行业洁净厂房的区别在于，医药工业洁净厂房是以微粒和微生物两者为控制医药工业洁净厂房是以微粒和微生物两者为控制对象，而电子、航天、精密机械等行业洁净厂房对象，而电子、航天、精密机械等行业洁净厂房只控制微粒。只控制微粒。 洁净厂房可以分为洁净生产区、洁净辅助区和洁洁净厂房可以分为洁净生产区、洁净辅助区和洁净动力区三个部分。净动力区三个部分。洁净生产区洁净生产区: :是洁净厂房的核心部分，产区内布置是洁净厂房的
13、核心部分，产区内布置有各级别洁净室，通常认为经过吹淋室或气闸室有各级别洁净室，通常认为经过吹淋室或气闸室后便进入了洁净生产区。后便进入了洁净生产区。洁净动力区洁净动力区: :包括净化空调机房、纯水站、气体净包括净化空调机房、纯水站、气体净化站、变电站和真空吸尘泵房等。化站、变电站和真空吸尘泵房等。 洁净辅助区洁净辅助区: :包括人净、物净和生活用房及管包括人净、物净和生活用房及管道技术夹层。其中人净有洗潄间、更换衣鞋道技术夹层。其中人净有洗潄间、更换衣鞋及吹淋室；物净有粗净化和精净化两个准备及吹淋室；物净有粗净化和精净化两个准备间以及可能的物料通道；生活用房有餐室、间以及可能的物料通道；生活用
14、房有餐室、休息室、饮水室、杂物和雨具存放室以及洁休息室、饮水室、杂物和雨具存放室以及洁净厕所等。净厕所等。l空气洁净度：空气洁净度：是指环境中空气含尘（微粒）量是指环境中空气含尘（微粒）量多少的程序，含尘浓度高则洁净度低，含尘浓多少的程序，含尘浓度高则洁净度低，含尘浓度低则洁净度高。度低则洁净度高。 车间环境参数：车间环境参数：室内温湿度。室内温湿度。我国我国GMPGMP要求，洁净区一般控制温度要求，洁净区一般控制温度为为22-2422-24，相对湿度为，相对湿度为45%-60%45%-60%，吸湿性强的无菌药，吸湿性强的无菌药物的生产和分装采用局部低湿工作台；控制区一般控物的生产和分装采用局
15、部低湿工作台；控制区一般控制温度在制温度在18-2818-28，相对湿度为，相对湿度为50%-65%50%-65%。洁净室换气次数。洁净室换气次数。我国我国GMPGMP一般情况下要求的换气一般情况下要求的换气次数次数: :洁净度洁净度1 1万级的为万级的为2525次次/ /h h，洁净度洁净度1010万级的为万级的为1515次次/ /h h。垂直层流的垂直层流的100100级洁净室，房间断面风速级洁净室，房间断面风速0.250.25m/sm/s；水平层流的水平层流的100100级洁净室，房间断面风速级洁净室，房间断面风速0.350.35m/sm/s。一般情况下尽可能在万级或一般情况下尽可能在万
16、级或1010万级环境万级环境内，用局部层流方式来达到百级的要求。内，用局部层流方式来达到百级的要求。 洁净室压力。洁净室压力。根据我国洁净厂房设计规划规定，根据我国洁净厂房设计规划规定，洁净室与邻室的压差应不小于洁净室与邻室的压差应不小于4.94.9PaPa，洁净室与室外的压洁净室与室外的压差不应小于差不应小于9.819.81PaPa。在无菌制剂的作业区内更衣室和洁净在无菌制剂的作业区内更衣室和洁净走廊，以及具有不同生物洁净等级的无菌操作室，按无菌走廊，以及具有不同生物洁净等级的无菌操作室，按无菌等级的高低依次相连。彼此相连的房间，按洁净等级应依等级的高低依次相连。彼此相连的房间，按洁净等级应
17、依相差相差4.94.9PaPa以上压差，压差偏小，根本无法防止强风时产以上压差，压差偏小，根本无法防止强风时产生缝隙渗透或开关门时产生压差变化；压差过大，开门往生缝隙渗透或开关门时产生压差变化；压差过大，开门往往比较困难，比较理想的办法是在保持合理压差的同时采往比较困难，比较理想的办法是在保持合理压差的同时采用气闸室。用气闸室。 青霉素等药品的特殊措施。青霉素等药品的特殊措施。青霉素类抗生素属于微量青霉素类抗生素属于微量也会引起过敏反应的药物，因此规定，青霉素类制剂与非也会引起过敏反应的药物，因此规定，青霉素类制剂与非青霉素类制剂操作室不能共用空调系统，以防止交叉污染。青霉素类制剂操作室不能共
18、用空调系统，以防止交叉污染。 l空调措施包括：制冷措施，热、湿处理措施，空调措施包括：制冷措施，热、湿处理措施，送风措施。送风措施。l净化方案可分为全室净化、局部净化、净化方案可分为全室净化、局部净化、全室净化与局全室净化与局部净化相结合部净化相结合 。l全室净化：全室净化：以集中净化空调系统，在整个房间内造成以集中净化空调系统，在整个房间内造成具有相同洁净度环境的净化处理方式，叫全室净化。具有相同洁净度环境的净化处理方式，叫全室净化。这种方式适于工艺设备高大，数量很多，且室内要求这种方式适于工艺设备高大，数量很多，且室内要求相同洁净度的场所。但是这种方式投资大、运行管理相同洁净度的场所。但是
19、这种方式投资大、运行管理复杂、建设周期长。复杂、建设周期长。l局部净化：局部净化：以净化空调器或局部净化设备（如洁净工以净化空调器或局部净化设备（如洁净工作台、棚式垂直层流单元、层流罩等），在一般空调作台、棚式垂直层流单元、层流罩等），在一般空调环境中造成局部区域具有一定洁净度级别环境的净化环境中造成局部区域具有一定洁净度级别环境的净化处理方式叫局部净化。这种方式适合于生产批量较小处理方式叫局部净化。这种方式适合于生产批量较小或利用原有厂房进行技术改造的场所。或利用原有厂房进行技术改造的场所。 全室净化与局部净全室净化与局部净化相结合：化相结合：是目前是目前应用最广的净化处应用最广的净化处理方
20、式，这是洁净理方式，这是洁净技术发展中产生的技术发展中产生的净化方式，它既能净化方式，它既能保证室内具有一定保证室内具有一定洁净度，又能在局洁净度，又能在局部区域实现高洁净部区域实现高洁净度环境，从而达到度环境，从而达到既满足生产对高洁既满足生产对高洁净度环境的要求，净度环境的要求，又节约能源的双重又节约能源的双重目的。目的。 制药工业用水分为非工艺用水和工艺用水两大类制药工业用水分为非工艺用水和工艺用水两大类非工艺用水非工艺用水（自来水或水质较好的进水）：是指（自来水或水质较好的进水）：是指 主要用于产生蒸汽和冷却、洗涤等的用水主要用于产生蒸汽和冷却、洗涤等的用水。 工艺用水：工艺用水：是指
21、药品生产过程中使用的水，包括是指药品生产过程中使用的水，包括饮用水、纯化水和注射用水。饮用水、纯化水和注射用水。纯化水：纯化水：是使用经过滤、吸附预处理的饮用水，是使用经过滤、吸附预处理的饮用水，采用离子交换法、反渗透法、蒸馏法或其他适采用离子交换法、反渗透法、蒸馏法或其他适宜方法制得的水，未含有任何附加剂。宜方法制得的水，未含有任何附加剂。注射用水：注射用水：是用于制备注射剂的水。是用于制备注射剂的水。 纯化水的制备流程纯化水的制备流程注射用水的制备流程注射用水的制备流程注射用水的制备有两种工艺：一是以纯化水为原注射用水的制备有两种工艺：一是以纯化水为原料经过蒸馏来制备；另一种是以饮用水为原
22、料，料经过蒸馏来制备；另一种是以饮用水为原料，经过反渗透、过滤、杀菌等过程来制备。经过反渗透、过滤、杀菌等过程来制备。离子交换法制备纯水设备离子交换法制备纯水设备3.1 化学制药技术研究的对象化学制药技术研究的对象3.2 化学药物生产工艺化学药物生产工艺3.3 药物工艺路线的评价与选择技术药物工艺路线的评价与选择技术3.4 单元反映的次序安排单元反映的次序安排3.5 最佳反应条件选择技术最佳反应条件选择技术3.6 催化技术催化技术l化学制药技术是研究、设计和选择最安全、经化学制药技术是研究、设计和选择最安全、经济和最合理的化学合成药物工业生产途径的一济和最合理的化学合成药物工业生产途径的一门科
23、学，也是研究、选用适宜的中间体和确定门科学，也是研究、选用适宜的中间体和确定最佳、高产的合成路线、工艺原理和工业生产最佳、高产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产最优化的一门科学。过程，实现制药生产最优化的一门科学。 l化学药物生产工艺研究分为实验室工艺研究、化学药物生产工艺研究分为实验室工艺研究、中试放大研究两个阶段。中试放大研究两个阶段。l第一阶段是实验室工艺研究（习称小试工艺研第一阶段是实验室工艺研究（习称小试工艺研究或小试），包括：考查工艺技术条件、设备究或小试），包括：考查工艺技术条件、设备与材质的要求、劳动保护、安全生产技术、与材质的要求、劳动保护、安全生产技术、“三废
24、三废”防治、综合利用，以及对原辅材料消防治、综合利用，以及对原辅材料消耗和成本等初步估算。在实验室工艺研究中，耗和成本等初步估算。在实验室工艺研究中，要求初步了解各步化学反应规律并不断对所获要求初步了解各步化学反应规律并不断对所获得的数据进行分析、优化、整理，最后写出实得的数据进行分析、优化、整理，最后写出实验室工艺研究总结，为中试放大研究做好技术验室工艺研究总结，为中试放大研究做好技术准备。准备。 第二阶段为中试放大研究（习称中试放大或第二阶段为中试放大研究（习称中试放大或中试），是确定药物生产技术的最后一个环中试），是确定药物生产技术的最后一个环节，既把实验室研究中所确定的工艺路线和节，既
25、把实验室研究中所确定的工艺路线和工艺条件，进行工业化生产的考察、优化，工艺条件，进行工业化生产的考察、优化，为生产车间的设计、施工安装、为生产车间的设计、施工安装、“三废三废”处处理和中间体监控，制订各步产物的质量要求理和中间体监控，制订各步产物的质量要求和工艺操作规程等提供数据和资料，并在车和工艺操作规程等提供数据和资料，并在车间试生产若干批号后，制定出生产工艺规程。间试生产若干批号后，制定出生产工艺规程。l从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。通常将具有工业生合成途径，它们各有特点。通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物
26、的工艺路线。至产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。案。l在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、通过工艺路线的
27、设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。有效的生产工艺路线。 药物合成步骤、操作方法、收率。药物合成步骤、操作方法、收率。最佳合成路线：是合成步骤少，操作简便，设备要最佳合成路线：是合成步骤少，操作简便，设备要求低，总收率较高。求低，总收率较高。一般来说，药物或有机化合物的合成方式主要有两一般来说，药物或有机化合物的合成方式主要有两种，即直线型合成和汇聚型合成。种，即直线型合成和汇聚型合成。若将若将A A、B B、C C、D D、E E和和F F连结成化合物连结成化合物ABCDEFABCDEF，采用采用直线型合成，那么至少需要经过下列直线型合成，那么至少需要经过下列5 5步反应。步反应
28、。总收率是各步反应收率的乘积。假设每步反应收率总收率是各步反应收率的乘积。假设每步反应收率为为90%90%，则总收率是（，则总收率是（0.90.9）5 5100%=59%100%=59%。 如果采用汇聚型方式合成，一个可能的方法是先合成单元如果采用汇聚型方式合成，一个可能的方法是先合成单元ABCABC和和DEFDEF，再将它们结合成再将它们结合成ABCDEFABCDEF： 假设每步收率仍为假设每步收率仍为90%90%，则总收率是（，则总收率是（0.90.9）3 3100%=73%100%=73% 因此，要提高总收率，就要减少直线型反应，采用汇聚型方因此，要提高总收率，就要减少直线型反应，采用汇
29、聚型方式，先单独制成大致相等的两个部分，然后再把这两个部分连式，先单独制成大致相等的两个部分，然后再把这两个部分连接起来。而且在汇聚合成中，如果偶然损失一个批号的中间体，接起来。而且在汇聚合成中，如果偶然损失一个批号的中间体，也不至于影响整个合成过程的进展。总之短路线的合成可使用也不至于影响整个合成过程的进展。总之短路线的合成可使用直线型方式，而长路线合成则以汇聚型方式结合使用直线型方直线型方式，而长路线合成则以汇聚型方式结合使用直线型方式为佳。式为佳。 l在同一条合成路线中，有时其中的某些单元反应的先在同一条合成路线中，有时其中的某些单元反应的先后顺序可以颠倒，而最后都得到同样的产物。这时，
30、后顺序可以颠倒，而最后都得到同样的产物。这时，就需要研究单元反应的次序如何安排最为有利。安排就需要研究单元反应的次序如何安排最为有利。安排不同，所得中间体就不同，反应条件和要求以及收率不同，所得中间体就不同，反应条件和要求以及收率也不同。从收率角度看，应把收率低的单元放在前头，也不同。从收率角度看，应把收率低的单元放在前头，把收率高的放在后头。在考虑合理安排工序次序的问把收率高的放在后头。在考虑合理安排工序次序的问题时，应尽可能把价格较贵的原料放在最后使用，这题时，应尽可能把价格较贵的原料放在最后使用，这样可降低贵重原料的单耗，有利于降低生产成本。最样可降低贵重原料的单耗，有利于降低生产成本。
31、最佳的安排要通过实验和生产实践的验证。佳的安排要通过实验和生产实践的验证。l需要注意，并不是所有单元反应的合成次序都可以交需要注意，并不是所有单元反应的合成次序都可以交换，有的单元元反应经前后交换后，反而较原工艺路换，有的单元元反应经前后交换后，反而较原工艺路线的情况更差，甚至改变了产品的结构。所以要根据线的情况更差，甚至改变了产品的结构。所以要根据具体情况安排操作工序。具体情况安排操作工序。l在设计和选择了较为合理的合成路线后，接下来的工在设计和选择了较为合理的合成路线后，接下来的工作就是进行生产工艺条件研究。药物的生产工艺是各作就是进行生产工艺条件研究。药物的生产工艺是各种化学单元反应与化
32、工单元操作的有机组合应用。因种化学单元反应与化工单元操作的有机组合应用。因此，工艺路线中各个化学单元反应的优劣直接影响工此，工艺路线中各个化学单元反应的优劣直接影响工艺路线的先进性与可行性。艺路线的先进性与可行性。l制药工艺要求原料价廉易得，反映时间短，操作简便，制药工艺要求原料价廉易得，反映时间短，操作简便，收率高，产品纯度高，收率高，产品纯度高，“三废三废”污染少，污染物易综污染少，污染物易综合利用或无害化处理等。合利用或无害化处理等。 l工艺路线的研究一般要经过实验室小试阶段、中试放工艺路线的研究一般要经过实验室小试阶段、中试放大阶段、大生产阶段的研究。对每一步反应条件进行大阶段、大生产
33、阶段的研究。对每一步反应条件进行探索和优化以获得最佳反应条件，同时也为制药工程探索和优化以获得最佳反应条件，同时也为制药工程设计提供有力的实验数据。要获得最佳反应条件，需设计提供有力的实验数据。要获得最佳反应条件，需要研究反应物分子的变革及过程，既要弄清反应过程要研究反应物分子的变革及过程，既要弄清反应过程的内因，又要搞清楚影响它们的外因。的内因，又要搞清楚影响它们的外因。 在药物合成中估计有在药物合成中估计有80%-85%80%-85%的化学反应虽然能进的化学反应虽然能进行行, ,但反应速度慢但反应速度慢, ,时间长时间长, ,收率低收率低, ,无法在工业生产中无法在工业生产中应用应用, ,
34、一旦在这些反应中应用催化技术一旦在这些反应中应用催化技术, ,可使反应加速可使反应加速, ,反应时间和周期缩短反应时间和周期缩短, ,反应收率提高。因此，催化技术反应收率提高。因此，催化技术的研究和应用已经成为化学合成领域里的一个重要前的研究和应用已经成为化学合成领域里的一个重要前沿。化学药物的制备中常见的催化技术有酸碱催化、沿。化学药物的制备中常见的催化技术有酸碱催化、酶催化等。酶催化等。l催化剂：催化剂：在化学反应系统中，当加入某种物质后能改在化学反应系统中，当加入某种物质后能改变化学反应的速度，而其本身在反应前后化学性质并变化学反应的速度，而其本身在反应前后化学性质并无变化，加入的这种物
35、质称之为催化剂。有催化剂参无变化，加入的这种物质称之为催化剂。有催化剂参与的反应称为催化反应。催化剂使用反应速度加快时，与的反应称为催化反应。催化剂使用反应速度加快时，称为正催化作用；使反应速度减慢时，称为负催化作称为正催化作用；使反应速度减慢时，称为负催化作用。负催化作用的应用比较少。用。负催化作用的应用比较少。 衡量催化剂质量的三大指标，主要是指它的活性、选择衡量催化剂质量的三大指标，主要是指它的活性、选择性和稳定性。一种良好的催化剂必须具备高活性、高选择和性和稳定性。一种良好的催化剂必须具备高活性、高选择和高稳定性。高稳定性。活性：活性：催化剂的活性就是催化剂的催化能力；它是评价催化催化
36、剂的活性就是催化剂的催化能力；它是评价催化剂的好坏的重要指标。在工业上，常用单位时间内单位质量剂的好坏的重要指标。在工业上，常用单位时间内单位质量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得的产品的量来（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得的产品的量来表示。表示。 例如，在接触法生产硫酸时，例如，在接触法生产硫酸时，2424h h生产生产10001000kgkg硫酸需要催硫酸需要催化剂化剂100100kgkg，则活性则活性A A为：为：选择性：选择性：催化剂对复杂反应有选择地发生催化催化剂对复杂反应有选择地发生催化作用的性能，称为催化剂的选择性。催化剂并作用的性能，称为催化剂的选择性。催化剂并不
37、是对热力学所允许的所有化学反应都能起催不是对热力学所允许的所有化学反应都能起催化作用，而是特别有效地加速平行反应或串联化作用，而是特别有效地加速平行反应或串联反应中的一个反应。反应中的一个反应。稳定性：稳定性：催化剂的稳定性通常以寿命表示，指催化剂的稳定性通常以寿命表示，指催化剂在使用条件下维持一定活性水平的时间催化剂在使用条件下维持一定活性水平的时间（单程寿命），或者每次下降后再生而又恢复（单程寿命），或者每次下降后再生而又恢复到许可活性水平的累计时间（总寿命）。催化到许可活性水平的累计时间（总寿命）。催化剂的稳定性包括对高温热效应的耐稳定性，对剂的稳定性包括对高温热效应的耐稳定性，对摩擦、
38、冲击、重力作用的机械稳定性和对毒质摩擦、冲击、重力作用的机械稳定性和对毒质毒化作用的抗毒稳定性。毒化作用的抗毒稳定性。 4.1 生物制药概念及分类生物制药概念及分类 4.2 抗生素简介抗生素简介4.3 生化药品简介生化药品简介4.4 生物制品简介生物制品简介l生物制药：生物制药：是利用生物体或生物过程在人为设是利用生物体或生物过程在人为设定的条件下生产各种生物药物的技术定的条件下生产各种生物药物的技术. .l生物药物：生物药物：是指运用生物学、医学、生物化学是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，利用生物体，生物组织、体液等的研究成果，利用生物体，生物组织、体液或其代谢产物（初级代谢产物和
39、次级代谢产或其代谢产物（初级代谢产物和次级代谢产物），综合应用化学、生物技术、分离纯化工物），综合应用化学、生物技术、分离纯化工程和药学等学科的原理与方法加工、制成的一程和药学等学科的原理与方法加工、制成的一类用于预防，治疗和诊断疾病的物质。类用于预防，治疗和诊断疾病的物质。 生物药物的分类：生物药物的分类： 1 1、按照药物的化学本质和化学特性分类：氨、按照药物的化学本质和化学特性分类：氨基酸类药物及其衍生物、多肽和蛋白质类药物、酶基酸类药物及其衍生物、多肽和蛋白质类药物、酶类药物、核酸及其降解物和衍生物、多糖类药物、类药物、核酸及其降解物和衍生物、多糖类药物、脂类药物、维生素与辅酶。脂类药
40、物、维生素与辅酶。 2 2、按原料来源分类：人体组织来源的生物药、按原料来源分类：人体组织来源的生物药物、动物组织来源的生物药物、微生物来源的生物物、动物组织来源的生物药物、微生物来源的生物药物、植物来源的生物药物、海洋生物来源的生物药物、植物来源的生物药物、海洋生物来源的生物药物。药物。 3 3、按功能用途分类：治疗药物、预防药物、按功能用途分类：治疗药物、预防药物、诊断药物、其他用途药物。诊断药物、其他用途药物。 l生物药物包括从动物、植物、海洋生物、微生物生物药物包括从动物、植物、海洋生物、微生物等生物原料制取的各种天然生物活性物质及其人等生物原料制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或
41、半合成的天然物质类似物。因而生物药工合成或半合成的天然物质类似物。因而生物药物涵盖了抗生素、生化药品、生物制品等范畴。物涵盖了抗生素、生化药品、生物制品等范畴。 抗生素是来源于微生物，利用发酵工程生产的一抗生素是来源于微生物，利用发酵工程生产的一类主要用于治疗感染性疾病的药物。自从青霉素正式类主要用于治疗感染性疾病的药物。自从青霉素正式投入工业化生产以来，已有投入工业化生产以来，已有100100多种抗生素进入商业化多种抗生素进入商业化生产，为人类的防病治病做出了重要的贡献。生产，为人类的防病治病做出了重要的贡献。l抗生素：抗生素：抗生素是生物在其生命活动过程中产生的、抗生素是生物在其生命活动过
42、程中产生的、在低微浓度下能选择性地抑制他种生物机能的化学物在低微浓度下能选择性地抑制他种生物机能的化学物质。主要是利用微生物发酵，通过生物合成生产的天质。主要是利用微生物发酵，通过生物合成生产的天然代谢产物。然代谢产物。l抗生素的种类：抗生素的种类：-内酰胺类抗生素（包括青霉素、内酰胺类抗生素（包括青霉素、头孢菌素、硫霉素等）；头孢菌素、硫霉素等）；大环内酯类抗生素（红霉大环内酯类抗生素（红霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等）；素、竹桃霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等）； 四环类抗生素（金霉素、土霉素、四环素等），四环类抗生素（金霉素、土霉素、四环素等）， 氨基糖苷类抗生素（链
43、霉素、卡那霉素、庆大霉素、氨基糖苷类抗生素（链霉素、卡那霉素、庆大霉素、大观霉素、新霉素等）。大观霉素、新霉素等）。抗生素的主要来源：抗生素的主要来源：土壤微生物，它们不但数量巨土壤微生物，它们不但数量巨大，而且种类繁多，包括各种细菌、真菌和放线菌大，而且种类繁多，包括各种细菌、真菌和放线菌等。等。抗生素发展趋势：抗生素发展趋势：随着抗生素研究工作的深入开展，随着抗生素研究工作的深入开展，对抗生素的认识也逐渐加深，抗生素的作用已超出对抗生素的认识也逐渐加深，抗生素的作用已超出了抗菌及抗肿瘤的范围，扩展到抑制或调解多方面了抗菌及抗肿瘤的范围，扩展到抑制或调解多方面生物机能的更大范围。如新霉素有降
44、低胆固醇的作生物机能的更大范围。如新霉素有降低胆固醇的作用，多西环素（强力霉素）有镇咳作用。此外，在用，多西环素（强力霉素）有镇咳作用。此外，在抗真菌、杀虫、除草及抑制生物体中某些酶类等方抗真菌、杀虫、除草及抑制生物体中某些酶类等方面也有了新发现。面也有了新发现。我国抗生素研究及生产概况：我国抗生素研究及生产概况：新中国成立前，我国抗生素药新中国成立前，我国抗生素药物完全依靠进口，物完全依靠进口，19491949年以后北京、上海等地建立了抗生素年以后北京、上海等地建立了抗生素研究室，研究室，19531953年年5 5月月1 1日青霉素在上海第三制药厂正式投入生日青霉素在上海第三制药厂正式投入生
45、产，开创了中国抗生素工业。随后氯霉素、红霉素、卡那霉产，开创了中国抗生素工业。随后氯霉素、红霉素、卡那霉素、新霉素、杆菌肽等素、新霉素、杆菌肽等2020多个品种研制成功。在工业生产方多个品种研制成功。在工业生产方面，国外临床常用的主要品种，我国已陆续研制成功投入生面，国外临床常用的主要品种，我国已陆续研制成功投入生产，除少数生产菌种由国外引进外，大部分均由我国自行分产，除少数生产菌种由国外引进外，大部分均由我国自行分离得到。尽管我国微生物药物发展较快，但在品种、质量、离得到。尽管我国微生物药物发展较快，但在品种、质量、产量、技术等方面与国外先进水平比较，还有一定差距。有产量、技术等方面与国外先
46、进水平比较，还有一定差距。有些半合成品种生产成本较高，缺乏竞争能力，有些品种需要些半合成品种生产成本较高，缺乏竞争能力，有些品种需要进口。进口。抗生素工业生产及工艺：抗生素工业生产及工艺：抗生素生产包括发酵和提取两部分，抗生素生产包括发酵和提取两部分，抗生素发酵一般是在通气下进行的纯种培养。所用的设备和抗生素发酵一般是在通气下进行的纯种培养。所用的设备和培养基都必须经过灭菌，与培养液接触的罐体、管件都应密培养基都必须经过灭菌，与培养液接触的罐体、管件都应密封无泄漏，通入的空气应为除菌后的无菌空气，以避免杂菌封无泄漏，通入的空气应为除菌后的无菌空气，以避免杂菌污染。污染。 抗生素生产工艺流程图：
47、抗生素生产工艺流程图：菌种的选择：菌种的选择：用微生物发酵方法生产抗生素，首先要有一个用微生物发酵方法生产抗生素，首先要有一个性能良好的菌种，从自然分离的野生菌种由于生产能力低，性能良好的菌种，从自然分离的野生菌种由于生产能力低，往往不能满足工业上的需求。所以工业上常用的菌种都是经往往不能满足工业上的需求。所以工业上常用的菌种都是经过人工选育，具备工业生产要求，性能优良的菌种。过人工选育，具备工业生产要求，性能优良的菌种。孢子制备：孢子制备：对特定菌种来说，抗生素的产量和成品质量与孢对特定菌种来说，抗生素的产量和成品质量与孢子和种子制备的情况有密切关系。生产用的孢子须经过纯种子和种子制备的情况
48、有密切关系。生产用的孢子须经过纯种和生产性能的检验，符合规定的才能用来制备种子。生产上和生产性能的检验，符合规定的才能用来制备种子。生产上为了获得数量足够的孢子，常采用较大表面积的固体培养基为了获得数量足够的孢子，常采用较大表面积的固体培养基进行扩大培养。培养时需控制适宜的温度、湿度及通风量等进行扩大培养。培养时需控制适宜的温度、湿度及通风量等条件。条件。 种子培养：种子培养：种子培养的目的是使孢子发芽繁殖获得足够数量种子培养的目的是使孢子发芽繁殖获得足够数量的菌丝，以便接种到发酵罐中。的菌丝，以便接种到发酵罐中。发酵：发酵：发酵的目的主要是使微生物分泌大量的抗生素。发酵发酵的目的主要是使微生
49、物分泌大量的抗生素。发酵开始前，有关设备和培养基必须经过严格的灭菌，然后接入开始前，有关设备和培养基必须经过严格的灭菌，然后接入合格的种子。接种量一般为合格的种子。接种量一般为5%-20%5%-20%，发酵周期一般为，发酵周期一般为4-54-5天。天。在发酵过程中需不断通入无菌空气和搅拌，维持一定的罐温在发酵过程中需不断通入无菌空气和搅拌，维持一定的罐温和罐压，并定时取样进行生化分析和无菌试验。和罐压，并定时取样进行生化分析和无菌试验。提取和精制：提取和精制：发酵结束后，需对发酵液进行预处理，利于以发酵结束后，需对发酵液进行预处理，利于以后的提取。提取抗生素的方法可依所提取抗生素的性质来选后的
50、提取。提取抗生素的方法可依所提取抗生素的性质来选择。择。 成品检验：成品检验：根据药典的要求需逐项对所生产的产品进行分析根据药典的要求需逐项对所生产的产品进行分析检验，项目包括效价检定、毒性试验、无菌试验、热原质试检验，项目包括效价检定、毒性试验、无菌试验、热原质试验、水分测定、水溶液酸碱度及浑浊度测定、结晶颗粒的色验、水分测定、水溶液酸碱度及浑浊度测定、结晶颗粒的色泽及大小的测定等。泽及大小的测定等。 l生化药物：生化药物：是从生物体分离纯化所得的一类结构上十是从生物体分离纯化所得的一类结构上十分接近于人体内的正常生理活性物质，具有调节人体分接近于人体内的正常生理活性物质，具有调节人体生理功
