1、胃滞留胃滞留- -漂浮型漂浮型控释制剂控释制剂缓控释缓控释制剂的在学术上的制剂的在学术上的特点：特点： 避免或减小血药浓度的波动现象，提高药物避免或减小血药浓度的波动现象，提高药物 制剂的有效性和安全性制剂的有效性和安全性 减少每日用药次数，提高病人用药的顺应性减少每日用药次数，提高病人用药的顺应性常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度- -时间曲线时间曲线 缓控释缓控释制剂的在商业上的制剂的在商业上的特点：特点： 研究的周期较短，开发成功率较高研究的周期较短，开发成功率较高 经济风险小，投资回报率高经济风险小，投资回报率高 技术含量高，便于市场宣
2、传技术含量高，便于市场宣传胃滞留型给药系统胃滞留型给药系统l开发意义：开发意义： 增加药物的吸收量，进一步提高生物利增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用用, ,降低成本降低成本适于制备胃内滞留制剂的药物适于制备胃内滞留制剂的药物l胃内起局部作用的药物胃内起局部作用的药物 抗溃疡药：雷尼替丁、西咪替丁、奥美拉唑抗溃疡药：雷尼替丁、西咪替丁、奥美拉唑 抗幽门螺旋杆菌药：阿莫西林抗幽门螺旋杆菌药：阿莫西林l胃部吸收的酸性药物：阿司匹林胃部吸收的酸性药物：阿司匹林l吸收部位在小肠上端的药物：维生素吸收部位在小肠上端的药物：维
3、生素B2l因肠道因肠道pH过高而溶解度降低的药物：呋喃苯过高而溶解度降低的药物：呋喃苯胺酸胺酸不易制备胃内滞留制剂的药物不易制备胃内滞留制剂的药物l胃肠道各段均吸收良好的药物、酸不稳定药物胃肠道各段均吸收良好的药物、酸不稳定药物胃内膨胀型给药系统（胃内膨胀型给药系统（以片剂为例）以片剂为例）十二指肠 利用利用PEOPEO和和HPMCHPMC制备，并加入生理上引起制备，并加入生理上引起饱感的化学物质，此时胃蠕动降低，制剂饱感的化学物质，此时胃蠕动降低，制剂充分膨胀从而发挥作用。不应阻挡幽门排充分膨胀从而发挥作用。不应阻挡幽门排空其它食物，有足够的强度承受胃蠕动空其它食物，有足够的强度承受胃蠕动
4、把药物制成折叠伞状或转曲状，先折叠起把药物制成折叠伞状或转曲状，先折叠起来放在胶囊中，口服后在胃内折叠伞撑开来放在胶囊中，口服后在胃内折叠伞撑开、转曲打开（胶囊壳先破裂），故而不能、转曲打开（胶囊壳先破裂），故而不能通过幽门进入十二指肠通过幽门进入十二指肠 IIIIIIA A 记忆材料（记忆材料（聚亚胺酯）聚亚胺酯）B B 可溶蚀材料（降解速可溶蚀材料（降解速率决定制剂的滞留时间）率决定制剂的滞留时间） C C 连接部分连接部分I I：将：将ABAB熔点以上伸展折叠，冷至室温定型，装胶囊熔点以上伸展折叠，冷至室温定型，装胶囊IIII：进入胃后：进入胃后, ,胶囊溶解胶囊溶解, ,系统伸展，无法
5、通过胃幽门系统伸展，无法通过胃幽门III:III:当药物在胃内释放完毕当药物在胃内释放完毕, ,连接在记忆材料上的可溶连接在记忆材料上的可溶蚀辅料溶蚀蚀辅料溶蚀, ,整个系统变小整个系统变小, ,并通过胃幽门被排空并通过胃幽门被排空A A 滞滞 留留 臂：纤维带臂：纤维带纤维带材料：蚕丝蛋白、醋纤维带材料：蚕丝蛋白、醋酸纤维素，弹性好，不伤害酸纤维素，弹性好，不伤害胃壁，有韧性，保持释药过胃壁，有韧性，保持释药过程中系统完整性程中系统完整性B B 储储 药药 器器C C 控释药片：格列吡嗪，滞控释药片：格列吡嗪，滞留留24h24h服用前：圆饼型服用前：圆饼型服用后：呈螺旋状臂服用后：呈螺旋状臂
6、散开散开释药后：纤维释药后：纤维带从核带从核上脱落上脱落, ,变软变软, ,溶解溶解, ,从从胃中排出胃中排出胃内漂浮型胃内漂浮型v自身密度小于胃内容物密度，从而在胃自身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈漂浮状态的制剂，一般是依据流体中呈漂浮状态的制剂，一般是依据流体动力学平衡体系原理（动力学平衡体系原理（HBSHBS）设计而成）设计而成l特点：自身密度小于胃内容物特点：自身密度小于胃内容物l组成：组成：主药主药亲水性聚合物亲水性聚合物(羟乙基纤维素、海藻酸钠等羟乙基纤维素、海藻酸钠等)低密度材料低密度材料(脂肪醇、脂肪酸、蜡脂肪醇、脂肪酸、蜡)调节药物释放材料调节药物释放材料(乳糖、丙烯酸树
7、脂乳糖、丙烯酸树脂)服用服用 药物药物 亲水凝胶亲水凝胶 附加剂附加剂胃液胃液凝胶膨胀，凝胶膨胀，形成一层凝胶屏障形成一层凝胶屏障释放药物释放药物 泡腾型泡腾型l特点：遇胃酸产生气体特点：遇胃酸产生气体聚氧乙烯、羟乙基纤维素、聚氧乙烯、羟乙基纤维素、碳酸钙碳酸钙气体生成层气体生成层聚氧乙烯、四环素、甲硝唑聚氧乙烯、四环素、甲硝唑缓释层缓释层速释层速释层铋剂铋剂三层漂浮制剂：治疗胃溃疡三层漂浮制剂：治疗胃溃疡1）遇胃酸生成）遇胃酸生成CO22）速释层：迅速释放铋剂，抑制胃酸分泌）速释层：迅速释放铋剂，抑制胃酸分泌3）缓释层：缓慢释放抗生素，抑菌，达）缓释层：缓慢释放抗生素，抑菌，达6-8h材料性
8、质：材料性质：膨胀速度慢；膨胀体积小；机械强度差膨胀速度慢；膨胀体积小；机械强度差 机体本身的影响：机体本身的影响： 患者应不断大量饮水，顺应性降低患者应不断大量饮水，顺应性降低 受机体状态（进食和禁食）影响大受机体状态（进食和禁食）影响大胃内陼塞型制剂的问题胃内陼塞型制剂的问题体积大，韧性相对较差，影响整个胃内容物的排空机制体积大，韧性相对较差，影响整个胃内容物的排空机制边缘应较钝，以免损伤胃粘膜边缘应较钝，以免损伤胃粘膜降解应适当的加快（不因为在胃内滞留时间长而导致组降解应适当的加快（不因为在胃内滞留时间长而导致组织损伤；剂量较大时，累积滞留可能造成生命危险）织损伤；剂量较大时，累积滞留可
9、能造成生命危险） 胃内生物粘附给药系统胃内生物粘附给药系统v借助高分子材料结合于胃粘膜或借助高分子材料结合于胃粘膜或上皮细胞表面，从而延长药物在靶上皮细胞表面，从而延长药物在靶部位的停留时间和释放时间，促进部位的停留时间和释放时间，促进药物的吸收，提高药物的生物利用药物的吸收，提高药物的生物利用度度l非特异性和特异性两种 1、通过氢键或范德华力粘附于胃粘膜表面 2、通常连接有一个配体，该配体可以识别胃内的特定受体，并与之相互作用使给药系统粘附于胃内。这种特定的受体有：粘液中的糖蛋白（即粘蛋白）、上皮细胞、由癌细胞分泌的特殊糖蛋白等 漂浮漂浮-生物粘附微球的优点生物粘附微球的优点（以治疗胃内（以
10、治疗胃内Hp菌感染为例）菌感染为例）足够液体足够液体胃蠕动胃蠕动液体减少液体减少胃排空胃排空粘液更新粘液更新胃内有足够液体，胃内有足够液体，微球漂浮并不断释微球漂浮并不断释放药物放药物药物抑制或杀死粘药物抑制或杀死粘膜上的膜上的Hp菌菌液体不断被机体代谢，液体不断被机体代谢，减少，微球不能上浮，减少，微球不能上浮，随胃蠕动下移随胃蠕动下移微球粘附于粘膜表面，微球粘附于粘膜表面，进一步延长滞留时间，进一步延长滞留时间，释放药物释放药物微球被胃排空，并随粘微球被胃排空，并随粘液的更新，与胃粘膜脱液的更新，与胃粘膜脱落，移至小肠落，移至小肠微球粘附于小肠壁，释微球粘附于小肠壁，释放药物放药物,吸收入
11、血，随血吸收入血，随血液循环作用于粘膜液循环作用于粘膜磁导向定位给药系统磁导向定位给药系统v以核黄素和阿昔洛韦为模型药物制以核黄素和阿昔洛韦为模型药物制备了磁性片剂，并外加磁场延长其在备了磁性片剂，并外加磁场延长其在胃中的滞留时间，结果显示药物的生胃中的滞留时间，结果显示药物的生物利用度有很大提高物利用度有很大提高v尽管该类技术获得的产品性能都很尽管该类技术获得的产品性能都很好，也很少受生理因素的影响，但由好，也很少受生理因素的影响，但由于受医疗条件的限制，病人的依从性于受医疗条件的限制，病人的依从性较低，有很大的局限性较低，有很大的局限性 l为了能够直观地了解制剂在胃肠道内的真实转运情况，现
12、有多种技术可应用于该类制剂，通过这些技术可以确定所测制剂在胃内的状态、具体位置、滞留时间等 l将射线放射性同位素连接在所测制剂上进行跟踪测定的技术常用于健康受试者，现已经成为比较权威的测定制剂在胃肠道转运时间的技术l除了可测定转运时间以外，该技术还能够确定制剂在胃内的具体位置以及各个时间点制剂溶蚀或降解的比例 l是公认的胃滞留系统临床前评价技术，与闪烁扫描相比具有操作简便、价格低廉的优点，但由于安全问题，不宜用于人体研究 l通过胃镜可以很直观地看到制剂在胃内的具体形状。如通过胃镜检查发现，所测伸展型制剂在510分钟内已经完全展开，并且在2小时内保持形状完整 lWeistschies等在1994
13、年首先将此方法应用于制剂在胃肠道转运时间的测定，实验前将制剂进行磁标记，再用一个很灵敏的生物磁性测定仪进行监测。由于不需要进行射线照射，此法具有高度的安全性，可应用于人体研究 l曾用于评价水凝胶膨胀型制剂在胃内的滞留情况，包括制剂所处具体位置、进入凝胶的水量以及制剂与胃壁的相互作用情况 l狗是口服缓控释制剂的临床前动物试验中用得最多的动物，其胃肠道的结构和运动特性与人相似 l饱腹状态下狗的胃排空时间明显比人长，因此有必要让试验中的狗处于禁食空腹状态；l空腹时人胃内的pH值约为12，且较稳定，而狗空腹时的胃内pH值则在5.56.9之间变化，因此有必要调整狗胃内的pH值至接近12，通常采用五肽胃泌
14、素肌内注射，或者给以酸化片，如谷氨酸盐酸盐、阿齐杜林等，也有直接用酸灌胃l不管是饱腹还是空腹时，狗胃壁对胃内容物所施加的“破坏力”（destructive forces）要比人大 1.1.改善某些药物的吸收效果改善某些药物的吸收效果对于主要在胃内及十二指肠部位吸收对于主要在胃内及十二指肠部位吸收的药物，其吸收效果可以得到改善。的药物，其吸收效果可以得到改善。 例如：维生素例如：维生素B B6 6在小肠上部具有最佳的吸收，用在小肠上部具有最佳的吸收，用HPMCHPMC和十八醇制成维生素和十八醇制成维生素B B6 6的胃漂浮片剂后，其的胃漂浮片剂后，其体内外的释药基本符合一级动力学过程，胃肠体内外
15、的释药基本符合一级动力学过程，胃肠道滞留时间明显比普通片延长，改善了其吸收道滞留时间明显比普通片延长，改善了其吸收效果，提高了生物利用度效果，提高了生物利用度 呋喃苯氨酸仅在胃肠道的上段吸收，呋喃苯氨酸仅在胃肠道的上段吸收，AnilAnil等将其制成了胃漂浮制剂从而使该药物的等将其制成了胃漂浮制剂从而使该药物的吸收达到了最大化吸收达到了最大化 对于在肠道环境中溶解度低或不稳定的药对于在肠道环境中溶解度低或不稳定的药物，可使其在胃内得到较好吸收物，可使其在胃内得到较好吸收 例如：桂利嗪能显著改善脑循环及冠脉循环，例如：桂利嗪能显著改善脑循环及冠脉循环，其生物利用度决定于在胃中的溶解量，如果其生物
16、利用度决定于在胃中的溶解量，如果胃中未溶解的主药进入小肠，则因药物在碱胃中未溶解的主药进入小肠，则因药物在碱性环境下溶解度极低，而不能被吸收利用。性环境下溶解度极低，而不能被吸收利用。因此有人将其制成胃漂浮胶囊，使其在胃的因此有人将其制成胃漂浮胶囊，使其在胃的酸性环境中得以充分溶解和吸收，从而改善酸性环境中得以充分溶解和吸收，从而改善吸收、提高生物利用度吸收、提高生物利用度 根据氯氮平在碱性环境中溶解度极小，根据氯氮平在碱性环境中溶解度极小，主要在胃内吸收的特性，以主要在胃内吸收的特性，以HPMCHPMC和十和十六醇为主要辅料研制了胃漂浮片，既六醇为主要辅料研制了胃漂浮片，既延长了制剂胃内滞留
17、时间，又减少了延长了制剂胃内滞留时间，又减少了血药浓度波动性，降低了毒副作用血药浓度波动性，降低了毒副作用2.2.增加某些药物的治疗作用增加某些药物的治疗作用 对于在胃及十二指肠部位发挥药效的药对于在胃及十二指肠部位发挥药效的药物可以增加其治疗作用，并由于缓释可物可以增加其治疗作用，并由于缓释可以相对减少药物对胃的刺激作用以相对减少药物对胃的刺激作用 例如：例如：甲硝唑对幽门螺旋杆菌具杀灭作甲硝唑对幽门螺旋杆菌具杀灭作用，是治疗胃溃疡的常用药，有人将其用，是治疗胃溃疡的常用药，有人将其制成了胃漂浮型缓释片和胃漂浮型控释制成了胃漂浮型缓释片和胃漂浮型控释微丸，延长制剂在胃中的作用时间，增微丸，延
18、长制剂在胃中的作用时间，增加其治疗作用加其治疗作用又如：又如：硫酸庆大霉素在临床上用于胃硫酸庆大霉素在临床上用于胃炎和消化道溃疡的治疗，有人制备了炎和消化道溃疡的治疗，有人制备了复方硫酸庆大霉素胃漂浮型缓释片，复方硫酸庆大霉素胃漂浮型缓释片，在胃内滞留时间长达在胃内滞留时间长达4 46h6h，相对于，相对于普通片普通片1 12h2h明显延长，从而提高了明显延长，从而提高了药物的治疗作用药物的治疗作用再如：再如：盐酸雷尼替丁和西咪替丁主要盐酸雷尼替丁和西咪替丁主要用于十二指肠溃疡和胃溃疡，有人制用于十二指肠溃疡和胃溃疡，有人制备了盐酸雷尼替丁胃漂浮型缓释片，备了盐酸雷尼替丁胃漂浮型缓释片，体外溶出符合一级动力学过程，胃内体外溶出符合一级动力学过程，胃内滞留时间明显长于普通片滞留时间明显长于普通片
