1、1中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心汪宁汪宁2 2概概 述述 2020世纪以来，传染病的防制工作取得重大进展，世纪以来，传染病的防制工作取得重大进展，但理解和控制传染病的传播仍是公共卫生的重要问题。目但理解和控制传染病的传播仍是公共卫生的重要问题。目前，传染病研究面临的挑战包括：前，传染病研究面临的挑战包括： （1 1）如何评估传染病在人群中的流行；）如何评估传染病在人群中的流行； （2 2）如何理解疾病感染和传播的机制；）如何理解疾病感染和传播的机制； （3 3）如何评价干预措施的效果。）如何评价干预措施的效果。 运用数学模型的方法，准确评价
2、和预测传染病的流行运用数学模型的方法，准确评价和预测传染病的流行动态有利于卫生保健部门提前作出正确的决策，合理分配动态有利于卫生保健部门提前作出正确的决策，合理分配资源，有效地预防和控制疾病的传播，同时也可以警示某资源，有效地预防和控制疾病的传播，同时也可以警示某传染病的严重程度，引起公众对疾病危险性的认识。传染病的严重程度，引起公众对疾病危险性的认识。3 3一、流行动态的估计和预测一、流行动态的估计和预测:反向计算法反向计算法 反向计算法（反向计算法（back-calculationback-calculation）是一种利用某）是一种利用某传染病感染与发病间潜伏期的信息、通过观察得到的疾传
3、染病感染与发病间潜伏期的信息、通过观察得到的疾病发病率、估计继往感染率的方法。理论上它可以用于病发病率、估计继往感染率的方法。理论上它可以用于任何传染病，但最早由任何传染病，但最早由BrookmeyerBrookmeyer和和GailGail提出用于提出用于AIDSAIDS流行病学研究，现已广泛应用于此领域。流行病学研究，现已广泛应用于此领域。 4 4 其基本思想是运用由其基本思想是运用由t t时刻的期望累积病例数时刻的期望累积病例数A A( (t t) ) 、s s时刻的感染率时刻的感染率g g( (s s) )和潜伏期分布函数和潜伏期分布函数F F( (t t) )构成的卷积方程构成的卷积
4、方程，即，即 如果病例数如果病例数A A( (t t) )已知（可从疾病报告获得），且潜已知（可从疾病报告获得），且潜伏期分布伏期分布F(t)F(t)可经流行病学研究估计而得，那么，通过对方可经流行病学研究估计而得，那么，通过对方程程(1)(1)反卷积可估计感染率反卷积可估计感染率g g( (s s) )；如果已知感染率；如果已知感染率g g( (s s) )和潜和潜伏期分布伏期分布F F( (t t) )，那么病例数，那么病例数A A( (t t) )可用卷积方程可用卷积方程(1)(1)估计或预估计或预测。测。 参数：每年参数：每年AIDSAIDS报告人数或报告人数或AIDSAIDS死亡报告
5、人数；每死亡报告人数；每年年HIVHIV感染到感染到AIDSAIDS或或AIDSAIDS死亡的潜伏期。死亡的潜伏期。tdsstFsgtA0)()()(5 5反向计算法中有许多不确定性来源：反向计算法中有许多不确定性来源：n首先是潜伏期分布中的不确定性，潜伏期分布的估计受流行首先是潜伏期分布中的不确定性，潜伏期分布的估计受流行病学研究中的误差和不确定性的影响，常用灵敏度分析来评病学研究中的误差和不确定性的影响，常用灵敏度分析来评价这些不确定性价这些不确定性 。n另一问题是报告的疾病发病资料，不同的国家有不同的传染另一问题是报告的疾病发病资料，不同的国家有不同的传染病报告系统，其中有些可能不可靠，
6、报告滞后或不完整时有病报告系统，其中有些可能不可靠，报告滞后或不完整时有发生。发生。n还要注意到在上述预测模型中没有考虑从一个社区（国家）还要注意到在上述预测模型中没有考虑从一个社区（国家）到另一个社区（国家）的移民（移入或移出）所产生的影响到另一个社区（国家）的移民（移入或移出）所产生的影响。总之，反向计算法仅提供疾病发病和感染流行的粗略（偏低总之，反向计算法仅提供疾病发病和感染流行的粗略（偏低）估计和预测。）估计和预测。6 6二、自然史模型二、自然史模型 n疾病自然史指在没有干预的情况下疾病的演变过程。疾病自然史指在没有干预的情况下疾病的演变过程。n自然史研究的终点变量可以是二值结果（如是
7、否死亡、自然史研究的终点变量可以是二值结果（如是否死亡、是否复发或是否复发或HIVHIV感染后是否患感染后是否患AIDSAIDS等）、事件发生所需时等）、事件发生所需时间、或可重复测量的生物标记物（如间、或可重复测量的生物标记物（如AIDSAIDS病人的病人的CD4+CD4+细细胞计数或胞计数或HIV RNAHIV RNA计数）。可用标准的统计方法研究这些计数）。可用标准的统计方法研究这些终点变量与预测因子间的关系，如终点变量与预测因子间的关系，如LogisticLogistic回归或树状回归或树状结构回归法、结构回归法、Kaplan-MeierKaplan-Meier曲线或乘积极限估计法（寿
8、曲线或乘积极限估计法（寿命表）、比例风险模型或命表）、比例风险模型或CoxCox回归。由于回归。由于HIVHIV感染时间和感染时间和AIDSAIDS发病时间都不能准确观察到，此时应考虑双重删失发病时间都不能准确观察到，此时应考虑双重删失或区间删失数据。或区间删失数据。7 7 在早期，在早期，CD4CD4细胞计数是最重要的研究细胞计数是最重要的研究HIVHIV感染自然感染自然史和评价治疗效果的生物标记物，近来史和评价治疗效果的生物标记物，近来HIV HIV 病毒负荷成病毒负荷成为研究中新的焦点，但经过小的修正后，为研究中新的焦点，但经过小的修正后，CD4TCD4T细胞计数细胞计数的建模方法学即可
9、应用于病毒负荷的建模。一种考虑变的建模方法学即可应用于病毒负荷的建模。一种考虑变量误差的线性混合效应模型来拟合量误差的线性混合效应模型来拟合CD4CD4细胞轨迹，即细胞轨迹，即i i = 1, = 1, ,n n, , 其中，矩阵其中，矩阵XiXi和和ZiZi由于依赖各时间观察测量值而受测量由于依赖各时间观察测量值而受测量误差的影响，误差的影响， 为总体参数，为总体参数，ii为服从独立同正态分布为服从独立同正态分布的个体随机效应，它与同样服从独立同正态分布的的个体随机效应，它与同样服从独立同正态分布的 i i相相互独立。其基本思想是将总体互独立。其基本思想是将总体CD4CD4细胞曲线分解成两部
10、细胞曲线分解成两部分：总体效应和个体随机效应。由于治疗可在很大程度分：总体效应和个体随机效应。由于治疗可在很大程度上影响生物标记物的改变和疾病进程，因此如何建立处上影响生物标记物的改变和疾病进程，因此如何建立处于有效治疗之下传染病的自然史或临床病程模型是一个于有效治疗之下传染病的自然史或临床病程模型是一个巨大的挑战。巨大的挑战。 iiiiiZXy8 8三、流行传播的确定性模三、流行传播的确定性模型型 n标准的流行传播确定性模型为房室模型标准的流行传播确定性模型为房室模型(compartment (compartment model)model)。 n以乙型肝炎病毒（以乙型肝炎病毒（HBVHBV
11、）在人群中的感染和传播为实例，）在人群中的感染和传播为实例，建立动态模型。按照乙型肝炎感染传播的特征可以把人建立动态模型。按照乙型肝炎感染传播的特征可以把人群划分为五个部分：群划分为五个部分：(1)(1)易感者，易感者，S S( (a,ta,t) )；(2)(2)潜隐者（潜隐者（从感染发展为传染的时期），从感染发展为传染的时期），L L( (a,ta,t) )；(3)HBV(3)HBV短期携带短期携带者，者，T T( (a,ta,t) )；(4)(4)慢性慢性HBVHBV携带者，携带者，C C( (a,ta,t) )；(5)(5)免疫者，免疫者，I I( (a,ta,t) ) 。这里，。这里，
12、“a a”代表年龄，代表年龄，“t t”代表随访观察的年代表随访观察的年数。数。9 9n模型参数定义如下：模型参数定义如下：( (a,ta,t) )为感染力；为感染力； 为从潜隐为从潜隐期到短期期到短期HBVHBV病毒血症的转变率；病毒血症的转变率；( (a a) )为从病毒血症为从病毒血症转变成转变成HBVHBV慢性携带的风险度；慢性携带的风险度；为从短期为从短期HBVHBV病毒血病毒血症到免疫者的单位时间转变率；症到免疫者的单位时间转变率；( (a a) )为为HBVHBV慢性携带慢性携带者的者的HBVHBV清除率；清除率；( (a a) )为为HBVHBV相关疾病的死亡率；相关疾病的死亡
13、率；( (a a) )为与为与HBVHBV无关疾病的年龄别死亡率；无关疾病的年龄别死亡率；VcVc( (a a, ,t t) )为为乙型肝炎疫苗免疫效果。按年龄构建的乙型肝炎疫苗免疫效果。按年龄构建的HBVHBV房室模型房室模型可写为可写为 ：),()(),(),( ),(),(taSataVtattaSataSc),()(),(),( ),(),(taLataStattaLataL),()()(),( ),(),(taTaataLttaTataT),()()()(),()( ),(),(taCaaataTattaCataC),()(),()(),(),(),( ),(),(taIataCat
14、aTtaStaVttaIataIC1010n通过流行病学调查资料估计出模型中的各个参数之后通过流行病学调查资料估计出模型中的各个参数之后，对上述微分方程积分可以求得在年龄，对上述微分方程积分可以求得在年龄a a、时间、时间t t时各时各个变量个变量S(S(a,ta,t) )、L L( (a,ta,t) )、T T( (a,ta,t) )、C C( (a,ta,t) )和和I I( (a,ta,t) )的的函数值。这些数值既可描述疫苗接种前人群中函数值。这些数值既可描述疫苗接种前人群中HBVHBV的的动态传播过程，也可以预测不同接种覆盖率动态传播过程，也可以预测不同接种覆盖率VCVC( (a,t
15、a,t) )时免疫后人群时免疫后人群HBVHBV的变化趋势，从而评价乙肝疫苗免的变化趋势，从而评价乙肝疫苗免疫的远期效果。疫的远期效果。1111 大规模免疫接种人群中大规模免疫接种人群中HBV携带率动态变化图携带率动态变化图1212 不同接种覆盖率的急性乙型肝炎发病比动态变化图不同接种覆盖率的急性乙型肝炎发病比动态变化图 接种覆盖率接种覆盖率(%）204060801001313不同接种覆盖率的慢性乙肝发病比动态变化图不同接种覆盖率的慢性乙肝发病比动态变化图 接种覆盖率接种覆盖率(%)(%)20204040606080801001001414四、我国吸毒人群四、我国吸毒人群HIV/AIDS流行趋
16、势分析流行趋势分析 n离散型离散型HIV/AIDS传播动力学模型传播动力学模型1515n变量和参数的含义变量和参数的含义1616n参数及初始值的确定参数及初始值的确定 171718181919n数值模拟结果数值模拟结果 数值模拟初始时间选为数值模拟初始时间选为19981998年，终止年，终止时间选为时间选为20102010年。并且采取下面年。并且采取下面3 3种数值种数值模拟方案：模拟方案： 202021212222n模型的补充说明模型的补充说明 在上述的在上述的3 3种方案中我们认为方案种方案中我们认为方案2 2的结果是比较合的结果是比较合适的。这样认为是基于以下的适的。这样认为是基于以下的
17、2 2点理由。点理由。 第一，按照方案第一，按照方案2 2模拟时，模拟时，19981998年累计和现有感染年累计和现有感染人数分别取为人数分别取为27.027.0和和20.720.7万。而据我国专家估计万。而据我国专家估计19981998年我国累计感染人数为年我国累计感染人数为4040万，其中静脉吸毒者所占的万，其中静脉吸毒者所占的比例为比例为69.469.4，因此可得出累计静脉吸毒人数约为，因此可得出累计静脉吸毒人数约为2828万，进而可得出现有静脉吸毒人数约为万，进而可得出现有静脉吸毒人数约为21.521.5万。万。 第二，专家估计第二，专家估计20022002年我国累计感染人数为年我国累
18、计感染人数为100100万万，其中静脉吸毒者所占比例约为，其中静脉吸毒者所占比例约为6060，也就是说静脉，也就是说静脉吸毒感染者累计约吸毒感染者累计约6060万，与我们预测的万，与我们预测的56.256.2万虽有一万虽有一定差距，但还是比较接近；另外，有关专家测算我国定差距，但还是比较接近；另外，有关专家测算我国现有感染者约为现有感染者约为8484万，其中静脉吸毒者所占比例约为万，其中静脉吸毒者所占比例约为4444，即静脉吸毒感染者约有，即静脉吸毒感染者约有3737万，与我们预测的万，与我们预测的39.439.4万比较接近。万比较接近。2323 在前面所讨论的传染性系数、共用注射器吸毒在前面
19、所讨论的传染性系数、共用注射器吸毒者所占比例、吸毒人群的移入率等与行为因素有关的参者所占比例、吸毒人群的移入率等与行为因素有关的参数中，无论是数值的确定还是变化规律的确定，都隐含数中，无论是数值的确定还是变化规律的确定，都隐含着这样一些前提条件：随着时间的推移，影响这些参数着这样一些前提条件：随着时间的推移，影响这些参数的社会因素的变化是不大的。如果影响这些参数的社会的社会因素的变化是不大的。如果影响这些参数的社会因素在未来几年变化较大，我们所确定的这些参数的数因素在未来几年变化较大，我们所确定的这些参数的数值或变化规律将不再适用。值或变化规律将不再适用。 在参数的确定过程中，由于参考资料的缺
20、乏，有些在参数的确定过程中，由于参考资料的缺乏，有些参数的取值与实际情况相比会存在一定的差异。今后，参数的取值与实际情况相比会存在一定的差异。今后，随着参考资料的不断充实和一些统计结果的出现，我们随着参考资料的不断充实和一些统计结果的出现，我们将会对一些参数做必要的调整和完善。将会对一些参数做必要的调整和完善。 在本模型中，我们仅仅考虑了共用注射器，而没有在本模型中，我们仅仅考虑了共用注射器，而没有考虑其他途径（如经性），这样做将会使得预测的结果考虑其他途径（如经性），这样做将会使得预测的结果存在一定的偏差。存在一定的偏差。2424五、西昌市静脉吸毒人群五、西昌市静脉吸毒人群HIV/AIDS流
21、行趋势流行趋势 n连续型连续型HIV/AIDS传播动力学模型传播动力学模型 25252626n变量和参数的含义变量和参数的含义2727n参数及初始值的确定参数及初始值的确定2828n基本再生数基本再生数kbDR02929n数值模拟结果数值模拟结果 初始时间选为初始时间选为20022002年，终止时间选为年，终止时间选为20102010年。数值年。数值模拟结果见图（在图模拟结果见图（在图2.12.1中，中，3030或或7070的干预表示的干预表示传染性系数降低传染性系数降低3030或或7070；在图；在图2.22.2中，中，3030或或7070的干预表示共用注射器比例降低的干预表示共用注射器比例
22、降低3030或或7070。同时。同时，干预的时间定为，干预的时间定为20032003年底）。年底）。 303031313232从降低传染性系数的角度来讲从降低传染性系数的角度来讲: : 30%30%的干预措施，现有的干预措施，现有HIVHIV感染人数与累计感染人数与累计HIV HIV 感染人数将分别降低感染人数将分别降低34%34%和和26%26%；基本再生数为；基本再生数为1.5011.501 70% 70%的干预措施，现有的干预措施，现有HIVHIV感染人数与累计感染人数与累计HIVHIV感染人数将感染人数将分别降低分别降低67%67%和和52%52%。基本再生数为。基本再生数为0.641
23、0.641R01，如果，如果R01R01，传染病就不能传播和流行。，传染病就不能传播和流行。R0R0是一个平均值，是一个平均值，即使当即使当R01R01，一些感染者有可能引起一个以上的新感，一些感染者有可能引起一个以上的新感染者，所以有感染或病例发生的小单位聚集现象。对染者，所以有感染或病例发生的小单位聚集现象。对于病原微生物感染，于病原微生物感染，R0R0由传染病传播的三个重要部分由传染病传播的三个重要部分组成：单位时间接触的数量组成：单位时间接触的数量(c)(c)，传染病的潜伏期，传染病的潜伏期(d)(d)，每次接触传染的概率，每次接触传染的概率(p)(p)，所以，所以R0R0cpdcpd
24、。R0R0是传染是传染病群体生物学的核心问题，取决于病原微生物在个体病群体生物学的核心问题，取决于病原微生物在个体宿主循环周期、病原微生物释放数量与期限、病原微宿主循环周期、病原微生物释放数量与期限、病原微生物抵抗力、传染程度、宿主行为生物抵抗力、传染程度、宿主行为( (卫生条件和干预卫生条件和干预) )与群体免疫状况等。与群体免疫状况等。R0R0同社会因素、自然因素和病原同社会因素、自然因素和病原微生物的生物学特性也有关，因此，同一种病在不同微生物的生物学特性也有关，因此，同一种病在不同的国家和不同的时期及同一国家内均不同。的国家和不同的时期及同一国家内均不同。4242n在一个人口足够多的疫
25、区，假定感染的分布是随机的，在一个人口足够多的疫区，假定感染的分布是随机的，R0R0可用可用DietzDietz提出的公式来估计：提出的公式来估计：R0R01 1L/AL/A，L L为宿主的期望寿命，为宿主的期望寿命，A A为平均感染年龄。平均感染年龄可根据报告的病例资料来估为平均感染年龄。平均感染年龄可根据报告的病例资料来估算。传染病预防和控制的目的是使算。传染病预防和控制的目的是使R01R01，为使，为使R01R0(1P(11/R0)1/R0)。该公式应用的前提是：免疫接种有效率为。该公式应用的前提是：免疫接种有效率为100100，否则增加，否则增加P P值，值，P PP/P/疫苗有效率；
26、人们在出生当天或不久即予接种。如疫苗有效率；人们在出生当天或不久即予接种。如果免疫接种平均年龄为果免疫接种平均年龄为V V，接种前人群的平均感染年龄仍为，接种前人群的平均感染年龄仍为A A，按以下的公式计算免疫接种率的近似值：按以下的公式计算免疫接种率的近似值：P P(1(1V/L)/(1+A/L)V/L)/(1+A/L)。 n在在RORO小于或等于小于或等于1 1时，就能阻断甲肝病毒在人群中的传播和流时，就能阻断甲肝病毒在人群中的传播和流行。人群期望寿命为行。人群期望寿命为7070岁，甲肝减毒活疫苗人群大规模接种的岁，甲肝减毒活疫苗人群大规模接种的保护率为保护率为9090，依据，依据1990
27、199019921992年甲肝报告病例的年龄分布推年甲肝报告病例的年龄分布推算的平均感染年龄为算的平均感染年龄为22.4422.44岁，当岁，当RORO等于等于1 1时，平息甲肝传播流时，平息甲肝传播流行的免疫接种率为行的免疫接种率为84.1484.14。4343甲肝减毒活疫苗接种率和接种年龄估算甲肝减毒活疫苗接种率和接种年龄估算 婴儿出生后婴儿出生后6 6个月、个月、1313个月和个月和1616个月，甲肝母传抗体个月，甲肝母传抗体阳性率分别为阳性率分别为79.679.6、5.05.0和和3.83.8。由于婴儿体内的甲肝。由于婴儿体内的甲肝母传抗体干扰甲肝减毒活疫苗的免疫效果，母传抗体干扰甲肝
28、减毒活疫苗的免疫效果，1212月龄内婴儿不月龄内婴儿不宜接种甲肝减毒活疫苗。在宜接种甲肝减毒活疫苗。在R0R0等于等于1 1时，甲肝减毒活疫苗平时，甲肝减毒活疫苗平均接种时间每推迟均接种时间每推迟1 1年，接种率需增加年，接种率需增加1.201.20左右。因此，左右。因此，1 1岁儿童的接种率为岁儿童的接种率为85.385.3，3 35 5岁儿童的接种率为岁儿童的接种率为87.787.7左左右，比右，比1 1岁儿童的接种率增加了岁儿童的接种率增加了2.402.40。由于。由于3 35 5岁儿童已岁儿童已进入托儿所或幼儿园，从疫苗接种工作组织和实施的方便性进入托儿所或幼儿园，从疫苗接种工作组织和
29、实施的方便性看，可考虑对看，可考虑对3 35 5岁儿童预防接种甲肝减毒活疫苗。岁儿童预防接种甲肝减毒活疫苗。 4444图 1 阻 断 甲 肝 病 毒 传 播 的 免 疫 接 种 率 与 接 种 年 龄 的 关 系70758085909510012345678910年 龄 (岁 )接种率()4545我国我国HIV数学模型总结和展望数学模型总结和展望n国外已经开展了国外已经开展了HIV/AIDSHIV/AIDS传播动力学数学模型的研究工传播动力学数学模型的研究工作，我国在这方面的工作才刚刚起步，很多还停留在理作，我国在这方面的工作才刚刚起步，很多还停留在理论分析阶段。如何能使建立的模型真正应用于实
30、践，这论分析阶段。如何能使建立的模型真正应用于实践，这是一个需要我们不断探索的过程。是一个需要我们不断探索的过程。n就目前来讲，我国的就目前来讲，我国的HIVHIV感染者以吸毒人群为主，但近感染者以吸毒人群为主，但近两年经性传播的现象却日趋严重，因此，建立合适的数两年经性传播的现象却日趋严重，因此，建立合适的数学模型研究性乱人群中学模型研究性乱人群中HIV/AIDSHIV/AIDS的传播情况，就是摆在的传播情况，就是摆在我们面前的一个重要任务。我们面前的一个重要任务。n在女性吸毒者中，卖淫现象非常普遍。这些女性吸毒者在女性吸毒者中，卖淫现象非常普遍。这些女性吸毒者会将会将HIVHIV传给嫖客。
31、从而为吸毒人群和其他人群之间传给嫖客。从而为吸毒人群和其他人群之间HIVHIV传播架起了一座桥梁。如何利用数学模型来研究和评价传播架起了一座桥梁。如何利用数学模型来研究和评价这座桥梁所起的作用，就变成一项非常有意义的工作。这座桥梁所起的作用，就变成一项非常有意义的工作。4646n面对日益严峻的形式，我国已在部分地区和人群中开展了药面对日益严峻的形式，我国已在部分地区和人群中开展了药物治疗工作。药物治疗后的效果怎样，会对物治疗工作。药物治疗后的效果怎样，会对HIV/AIDSHIV/AIDS流行有流行有什么样的影响，药物治疗的措施应该怎样实施，这些都可以什么样的影响，药物治疗的措施应该怎样实施，这
32、些都可以通过数学模型来进行探讨。通过数学模型来进行探讨。n本研究所建立的模型主要是确定性模型。与随机模型相比而本研究所建立的模型主要是确定性模型。与随机模型相比而言，确定性模型相对比较简单，但所得结果由于无法给出可言，确定性模型相对比较简单，但所得结果由于无法给出可信区间而不如随机模型提供的信息全面。随机模型在实际应信区间而不如随机模型提供的信息全面。随机模型在实际应用中的最大障碍是需要更多的基础信息。随着对用中的最大障碍是需要更多的基础信息。随着对HIV/AIDSHIV/AIDS的的不断深入了解和相关数据的不断充实，利用随机模型研究不断深入了解和相关数据的不断充实，利用随机模型研究HIV/AIDSHIV/AIDS应该成为今后发展的一个方向。应该成为今后发展的一个方向。
