1、第二章第二章 药物合成工艺路线药物合成工艺路线的设计和选择的设计和选择基本内容基本内容v第一节第一节 概述概述 v第二节第二节 药物合成工艺路线的设计药物合成工艺路线的设计v第三节第三节 药物合成工艺路线的评价与选择药物合成工艺路线的评价与选择v( (一一) ) 工艺路线工艺路线 一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药药物的工艺路线物的工艺路线。 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效
2、的生产工艺的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。路线。第一节第一节 概述概述v( (二二) ) 工艺路线的研究对象工艺路线的研究对象v1. 1. 即将上市的新药即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药（在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational new drug, INDinvestigational new drug, IND）的成本等经济问题考虑较）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当INDIND在临床试验在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根中显示出优异
3、性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。v2. 2. 专利即将到期的药物专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。显得尤为重要。v3. 3. 产量大
4、、应用广泛的药物产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。业带来极大的经济效益和良好的社会效益。第二节 药物合成工艺路线的设计基本内容：基本内容：针对已经确定化学结构的药物或针对已经确定化学结构的药物或INDIND，研，研究如何应用化学合成理论和方法，设计出适合其生究如何应用化学合成理论和方法，设计出适
5、合其生产的工艺路线。产的工艺路线。药物工艺路线设计应考虑因素药物工艺路线设计应考虑因素 分清主环和侧链，基本骨架与功能基；分清主环和侧链，基本骨架与功能基； 找出易拆键部位；找出易拆键部位； 考虑基本骨架的组合方法；考虑基本骨架的组合方法； 官能团的引入、转换和消除，保护与去保护官能团的引入、转换和消除，保护与去保护 手性药物中手性中心的构建方法和次序手性药物中手性中心的构建方法和次序布洛芬布洛芬酮洛芬酮洛芬萘普生萘普生吡洛芬吡洛芬苯丙酸类抗炎药苯丙酸类抗炎药共同化学结构特点为共同化学结构特点为2 2位芳香基取代丙酸位芳香基取代丙酸v一、类型反应法一、类型反应法v二、分子对称法二、分子对称法v
6、三、追溯求源法三、追溯求源法v四、模拟类推法四、模拟类推法药物工艺路线的设计方法一、类型反应法 类型反应法类型反应法利用常见的典型有机化学反应与合成利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。方法进行合成路线设计的方法。既包括各类化学结构的有机既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。 例例1. 1. 抗真菌药物克霉唑抗真菌药物克霉唑(Clotrimazole)(2-5)(Clotrimazole)(2-5)，可由邻氯，可由邻氯苯基苯基- -二苯基氯代甲烷二苯基氯代甲烷(2-6)(2-6)通过
7、与咪唑通过与咪唑(2-7)(2-7)缩合制得：缩合制得：（2-6）的合成是关键！）的合成是关键！ 该方法中该方法中(2-6)(2-6) 产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水条件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相条件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相应的安全措施，而使生产受到限制。应的安全措施，而使生产受到限制。第一条合成路线：第一条合成路线：第二条合成路线：第二条合成路线：参考：参考：设计：设计： 但（但（2-72-7）的合成：氯化温度高）的合成：氯化温度高180180，时间长，尾气氯气，时间长，尾气氯气含量也高，需处理尾气，造成
8、设备腐蚀从而增加了开支。含量也高，需处理尾气，造成设备腐蚀从而增加了开支。 这条合成路线长，但原材料易得，反应条件温和，这条合成路线长，但原材料易得，反应条件温和，产率较高，成本低，适于工业生产。产率较高，成本低，适于工业生产。第三条合成路线：第三条合成路线：二、分子对称法分子对称法分子对称法具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分子经化学反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部位子经化学反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部位同时构建起来。同时构建起来。例例1 1 非甾体雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚非甾体雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚己烯雌酚己烯雌
9、酚己烷雌酚己烷雌酚CH3H3COHHOCH3H3COHHO已烷雌酚的合成CH3H3CNH2H2NO2NCH3H2NNH2/KOH/H2O1. NaNO2/H2SO4/H2O2. dilute H2SO4CH3H3COHHO2例例2. 2. 骨骼肌松弛药肌安松（骨骼肌松弛药肌安松（paramyon, 2-22paramyon, 2-22）例例3. 3. 抗麻风病药氯法齐明抗麻风病药氯法齐明氯法齐明氯法齐明NNClNH3CCH3NHClNNClNHNHClNNClNH3CCH3NHClNH2NHCl+NH2NHClFeCl3/EtOHH2NCH(CH3)2NNClNHNHCl氯法齐明氯法齐明 治疗
10、室性心动过速的司巴丁治疗室性心动过速的司巴丁( (金雀花碱，金雀花碱，sparteinesparteine，2 228)28)，可看作由两个喹诺里西啶环合并而成。可看作由两个喹诺里西啶环合并而成。例例4.4. 司巴丁的合成司巴丁的合成MannichMannich反应反应分子内分子内mannichmannich反应反应三、追溯求源法三、追溯求源法v 追溯求源法追溯求源法从药物分子的化学结构出发，将其化学合从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法。成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法。v C-C-杂原子键：杂原子键：C-NC-N，C-OC-O，C-SC-S，
11、常为易拆键部位，常为易拆键部位抗真菌药益康唑抗真菌药益康唑( (EconazoleEconazole, 2-29), 2-29)a a法：法：b b法：法：v b b法中，在碱性条件下制备法中，在碱性条件下制备(2-32)(2-32)时，将不可避免发生时，将不可避免发生(2-(2-31)31)的自身烷基化反应，生成副产物，收率降低。的自身烷基化反应，生成副产物，收率降低。故故a a法更法更有利。有利。ClCl+ClClHOCl碱(2-31)ClClOClCl(2-32)+ClClHOOClClCl副产物b法a a法更为有利！法更为有利！a a法：反应中间体（法：反应中间体（2 23131）的前
12、溯）的前溯追溯求源法设计的益康唑合成路线：追溯求源法设计的益康唑合成路线：OClCl, AlCl3小小 结结v 药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来，而药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来，而碳碳- -杂键为易拆键，也易于合成。故一般先合成碳杂键为易拆键，也易于合成。故一般先合成碳- -杂键，再杂键，再建立碳建立碳- -碳键。碳键。v C CC C、C=CC=C、C-CC-C键化合物的合成设计键化合物的合成设计v 促凝血药氨甲环酸（凝血酸，促凝血药氨甲环酸（凝血酸，TranexamicTranexamic acid acid，2-34)2-34) 对化学结构复杂、合成路
13、线设计困难的药物，可模拟类对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。工艺路线设计。四、模拟类推法v 祛痰药杜鹃素祛痰药杜鹃素(2-70)(2-70)和紫花杜鹃素和紫花杜鹃素(2-71)(2-71)都属于二氢黄酮都属于二氢黄酮类化合物类化合物 中药黄连中的抗菌有效成分中药黄连中的抗菌有效成分- -黄连素（黄连素（2-732-73）的合成设）的合成设计也是个很好的例子。
14、模拟帕马丁（计也是个很好的例子。模拟帕马丁（palmatine, 2-74palmatine, 2-74）和镇）和镇痛药四氢帕马丁硫酸盐（延胡索乙素痛药四氢帕马丁硫酸盐（延胡索乙素, , tetrahydropalamatine sulfate, 2-75tetrahydropalamatine sulfate, 2-75）的合成方法。）的合成方法。黄连素黄连素帕马丁帕马丁四氢帕马丁硫酸盐四氢帕马丁硫酸盐结构分析结构分析黄连素黄连素帕马丁帕马丁四氢帕马丁硫酸盐四氢帕马丁硫酸盐黄连素合成路线黄连素合成路线（未模拟类推）（未模拟类推） 从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于从合成化学观点来
15、看，这条线路是合理的。但是由于线路较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生线路较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。产。 19691969年年MullerMuller等发表了二氢帕马丁、帕马丁的合成法。等发表了二氢帕马丁、帕马丁的合成法。二氢帕马丁二氢帕马丁帕马丁帕马丁模拟类推法设计的黄连素合成路线：模拟类推法设计的黄连素合成路线：黄连素黄连素37可编辑v1.1.药物工艺路线设计应考虑因素药物工艺路线设计应考虑因素v2. 2. 类型反应法类型反应法v3. 3. 分子对称法分子对称法v4. 4. 追溯求源法追溯求源法v5. 5. 模拟类推法模拟类推法本节主要内容本节主要
16、内容v 化学合成途径简洁；化学合成途径简洁；v 所需原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；所需原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；v 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；v 反应在易于控制的条件下进行，安全、无毒；反应在易于控制的条件下进行，安全、无毒；v 设备条件要求不苛刻；设备条件要求不苛刻；v “三废三废”少且易于治理；少且易于治理；v 操作简便，经分离、纯化后易达到药用标准；操作简便，经分离、纯化后易达到药用标准；v 收率最佳、成本最低、经济效益最好。收率最佳、成本最低、经济效益最好。理想的药物工艺路线的
17、要求第三节第三节 药物合成工艺路线的评价与选择药物合成工艺路线的评价与选择一、药物合成工艺路线的评价标准一、药物合成工艺路线的评价标准以布洛芬的合成为例以布洛芬的合成为例 非甾体抗炎镇痛药布洛芬（非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2 22 2）的合成以异丁基）的合成以异丁基苯或苯或4 4位取代的异丁基苯为原料，以形成位取代的异丁基苯为原料，以形成4 4位的位的2-2-丙酸为中心丙酸为中心任务，按照原料不同，可将布洛芬的合成路线归纳为任务，按照原料不同，可将布洛芬的合成路线归纳为5 5 类类27 27 条。条。布洛芬布洛芬(1) 4-(1) 4-异丁基苯异丁基苯乙酮为原料乙酮为原料CH3OH3CCH3(2
18、-100)H3CCH3CH3COOH(2-2)(2) (2) 异丁基苯为原料异丁基苯为原料H3CCH3(2-101)H3CCH3CH3COOH(2-2)(3) 4-(3) 4-异丁基苯丙酮为原料异丁基苯丙酮为原料 该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。(4) 4-(4) 4-溴代异丁基苯为原料溴代异丁基苯为原料H3CCH3(2-103)BrH3CCH3CH3COOH(2-2)该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。(5) 4-(5) 4-异丁基苯甲醛和异丁基苯甲醛和4-4-异丁基甲苯为原料异丁基甲苯为原料工艺路线的评价结
19、果工艺路线的评价结果: :v最简洁的路线：最简洁的路线：(2-101)H3CCH3CH3COOH(2-2)H3COH3CCH3H3CCH3CH3OHOv工业生产应用最广泛的路线：工业生产应用最广泛的路线：(2-100)H3CCH3CH3COOH(2-2)H3CCH3OClCH2CO2C2H5/(CH3)2CHONaH3CCH3OCOOC2H51. NaOH2. HCl,加热H3CCH3CH3CHOO二、药物合成工艺路线的选择二、药物合成工艺路线的选择 一个药物有多条合成路线，他们各有特点，必须仔细分析并一个药物有多条合成路线，他们各有特点，必须仔细分析并加以选择加以选择v 一、一、 化学反应类
20、型的选择化学反应类型的选择 v 二、二、 合成步骤和总收率合成步骤和总收率 v 三、三、 原辅材料供应原辅材料供应v 四、四、 原辅材料更换和合成步骤改变原辅材料更换和合成步骤改变 如在芳环上引入醛基，就有下列诸多反应可供采用：v1.1. Gattermann reactionGattermann reaction v2.2. Gattermann-Koch reactionGattermann-Koch reaction v3.3. Friedel-Crafts reactionFriedel-Crafts reactionArH+CO+HClAlCl3ArCHOArH+HCOClBF3Ar
21、CHO5078%ArH+Zn(CN)2+HClZnCl2ArCH=NH HClH2OArCHO（一）（一） 化学反应类型的选择化学反应类型的选择4.4.ArCH+Cl2CHOCH3二氯甲基醚AlCl3F-C反应ArCHO+CH3Cl+HCl60%ArH+HCON(CH3)2ArCHO7080%5. Vilsmeier reaction5. Vilsmeier reaction6 6应用三氯乙醛甲酰化反应应用三氯乙醛甲酰化反应产物易聚合，产物易聚合，3035%3035%7 7DuffDuff反应反应说明在含有不同取代基的苯环上引入同一个功能基，各有不说明在含有不同取代基的苯环上引入同一个功能基，
22、各有不同的取代方式。相同的苯取代化合物引入同一个功能基可有同的取代方式。相同的苯取代化合物引入同一个功能基可有不同的方法。不同的方法。v反应类型的选择反应类型的选择平顶型平顶型尖顶型尖顶型DuffDuff反应合成香兰醛反应合成香兰醛Gattermann-KochGattermann-Koch反应反应ArH+CO+HClAlCl3ArCHOCHOOHOCH3( (二二) ) 合成步骤和总收率合成步骤和总收率v 理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反应步骤数量和计设备要求低，各步收率较高等特点。了解
23、反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。这算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。这里有里有“直线方式直线方式”和和“汇聚方式汇聚方式”两种主要的装配方式。两种主要的装配方式。直线方式（直线方式（linear synthesis linear synthesis 或或 sequential sequential approachapproach）：）：v汇聚方式（汇聚方式（convergent synthesis 或 parallel Approach）汇聚方式的优势：汇聚方式的优势：1.1. 可以有效的缩短直线连续反应的步骤可以有效的缩短直线连续反应的步骤
24、2.2. 在反应步骤相同的情况下，可以将一个分子分块组装在反应步骤相同的情况下，可以将一个分子分块组装3.3. 尽可能在最后阶段组装，比直线式的合成路线有利尽可能在最后阶段组装，比直线式的合成路线有利4.4. 可以把收率高的步骤放在最后，提高昂贵中间体的质量可以把收率高的步骤放在最后，提高昂贵中间体的质量收率。收率。选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。v 利用率：包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，还取决于原利
25、用率：包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，还取决于原辅材料的化学结构，性质以及所进行的反应等。（原子有效性）辅材料的化学结构，性质以及所进行的反应等。（原子有效性） ( (三三) ) 原辅材料供应原辅材料供应例如甲氧苄啶的重要中间体例如甲氧苄啶的重要中间体3 3，4 4，5-5-三甲氧基苯甲醛，按其原三甲氧基苯甲醛，按其原辅材料供应可有两种方案。辅材料供应可有两种方案。H3COOCH3OCH3CHO(1) (1) 以鞣酸为原料以鞣酸为原料OCH2ORHORHHORORHHOROHOOHCOCOOHOHOHR=或类似物(CH3)2SO4, NaOH水解OCH3OCH3H3COCOOCH3(1)
26、 H2NNH2 H2O(2) K3Fe(CN)6OCH3H3COOCH3CHO95957676（2 2）以香兰醛为原料）以香兰醛为原料v 更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工作之一，它也是生产企业竞争的重要内容。在相同的合成作之一，它也是生产企业竞争的重要内容。在相同的合成路线中，采用同一个化学反应，如果能因地制宜更改原辅路线中，采用同一个化学反应，如果能因地制宜更改原辅材料或对合成步骤（某些化学单元或化工单元）进行改进材料或对合成步骤（某些化学单元或化工单元）进行改进，虽然得到的是同一个产物，但收率、劳动生产率和经济，虽然得到的
27、是同一个产物，但收率、劳动生产率和经济效果会有很大的差别。效果会有很大的差别。 溶剂：工艺中需用乙醚等低沸点，易燃，易爆的有机溶溶剂：工艺中需用乙醚等低沸点，易燃，易爆的有机溶剂，南方夏季温度过高时，只得停产，这时可用四氢呋喃剂，南方夏季温度过高时，只得停产，这时可用四氢呋喃或混合溶剂代替。或混合溶剂代替。（四）原辅材料更换和合成步骤改变抗精神病药氯普塞吨的旧工艺中，在合成母核时产生抗精神病药氯普塞吨的旧工艺中，在合成母核时产生4 4个异构体个异构体，其中只有，其中只有1 1个是所需的中间体，其余个是所需的中间体，其余3 3个都是副产物。反应如个都是副产物。反应如下：下：COOHNH2NaNO
28、2HClCOOHN2ClNa2S20-2SSCOOHCOOHClSOSOSOSOClClClCl主产物副产异构体 如果改变它的合成工艺路线，同样由邻氨基苯甲酸为原料如果改变它的合成工艺路线，同样由邻氨基苯甲酸为原料经重氮化反应后，与对氯苯硫酚反应，便可避免异构体的生成经重氮化反应后，与对氯苯硫酚反应，便可避免异构体的生成，从而提高了收率。，从而提高了收率。COOHNH2NaNO2HClCOOHN2ClClSOClSHCOOHSClH2SO4 中药葛根是常用祛风解表药物，它的有效成分为葛根大豆中药葛根是常用祛风解表药物，它的有效成分为葛根大豆甙元，已用于治疗高血压引起的头疼、头晕、颈强、突发性耳
29、甙元，已用于治疗高血压引起的头疼、头晕、颈强、突发性耳聋等症。其合成曾以苯甲醚为起始原料：聋等症。其合成曾以苯甲醚为起始原料：OCH3OCH3(Ac)2O ZnCl2H3CCONHHNSWillgerodt 反应H3COCH2COOHOHHOZnCl2HOOHCH2OCH3COOOHOOHOOHOOCH3HBr 上述路线需要大量乙酸酐、哌嗪和高浓度的氢溴酸，原料来上述路线需要大量乙酸酐、哌嗪和高浓度的氢溴酸，原料来源不易，且总收率只有源不易，且总收率只有4%4%，成本较高。如果从苯乙腈出发，经，成本较高。如果从苯乙腈出发，经下列反应也可得到，并且原料易得，设备要求不高，总收率可下列反应也可得到
30、，并且原料易得，设备要求不高，总收率可达达12%12%左右。左右。OOHOOHCH2CNCH2CNHNO3 , H2SO453%O2N水解90%CH2COOHO2NFe, HCl95%CH2COOHH2N重氮化，水解85%CH2COOHHOOHHOZnCl250%OHHOCH2OHCODMF, POCl3Vilsmeier反应v一锅合成一锅合成: : 若一个反应所用的溶剂和产生的产物对若一个反应所用的溶剂和产生的产物对下一步反应影响不大时，可将几步反应按顺序，不下一步反应影响不大时，可将几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行，习称经分离，在同一反应罐中进行，习称“一勺烩一勺烩”或或“一锅
31、合成一锅合成”。v扑热息痛扑热息痛ParacetamolParacetamol的合成的合成NO2OHNHCOCH3OH(Ac)2OAcOHPd/Cv抗炎镇痛药吡罗昔康的合成抗炎镇痛药吡罗昔康的合成第一工序第一工序第二工序第二工序第三工序第三工序 8080第四工序第四工序 6060作业作业v1. 1. 应用对丁酰胺基苯酚和其它（应用对丁酰胺基苯酚和其它（C C3 3）的原料合成）的原料合成醋丁洛尔（原发性高血压、心绞痛、心律失常治疗醋丁洛尔（原发性高血压、心绞痛、心律失常治疗药），写出合成路线。药），写出合成路线。ONHOOOHHNOHNHO醋丁洛尔醋丁洛尔对丁酰胺基苯酚对丁酰胺基苯酚v2. 2. 应用苯酚和其它（应用苯酚和其它（C C3 3）的原料合成阿普洛尔）的原料合成阿普洛尔（心绞痛治疗药），写出合成路线。（心绞痛治疗药），写出合成路线。OOHHN阿普洛尔阿普洛尔v3. 3. 应用邻氯苯酚和其它简单原料合成阿氯芬酸应用邻氯苯酚和其它简单原料合成阿氯芬酸（非甾体类抗炎镇痛药）。（非甾体类抗炎镇痛药）。ClOCOOH阿氯芬酸阿氯芬酸72可编辑
