1、2022-6-62022-6-61 1药药物物肝功能障碍肝功能障碍药效增强药效增强1. 药效降低药效降低肾功能障碍肾功能障碍药物蓄积药物蓄积 经肾及胆汁双通道排泄的经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加排泄可以代偿性增加2022-6-62022-6-62 22022-6-62022-6-63 3肝脏疾病常见的原因肝脏疾病常见的原因2022-6-62022-6-64 4肝功能肝功能障碍障碍病理生理病理生理改变改变吸收吸收分布分布排泄排泄药效学药效学改变改变基础内容：基础内容：重点内容：重点内容：肝功能障碍时的用药原则肝功能障碍时的用药原则20
2、22-6-62022-6-65 5一、肝功能障碍时的病理生理改变一、肝功能障碍时的病理生理改变 门静脉高压门静脉高压：肝窦血流受阻：肝窦血流受阻肝窦压肝窦压 肝血流量下降肝血流量下降 侧支循环的建立与扩大侧支循环的建立与扩大：门静脉体静脉：门静脉体静脉- -广泛交通支广泛交通支 水、电解质代谢紊乱水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠：肝性腹水、低钾与低钠 糖、蛋白质代谢障碍糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白：低血糖、白蛋白及运载蛋白 胆汁分泌和排泄障碍胆汁分泌和排泄障碍：血浆高胆红素：血浆高胆红素 生物转化功能障碍生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活：药物代谢、解毒功能
3、及激素灭活 凝血功能障碍凝血功能障碍2022-6-62022-6-66 6二、肝功能障碍对药代动力学的影响二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降肝血流量下降侧支循环的建立侧支循环的建立蛋白质合成减少蛋白质合成减少生物转化功能障碍生物转化功能障碍胆汁排泄障碍胆汁排泄障碍病理生理改变病理生理改变药动学变化药动学变化吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄肝功能不全患者肝功能不全患者2022-6-62022-6-67 72022-6-62022-6-68 8“门静脉门静脉- -体静脉体静脉”侧枝循环的建立侧枝循环的建立口服药物口服药物肠道吸收肠道吸收 门静脉门静脉肝脏肝脏代谢代谢 50%50%75%7
4、5% 体循环体循环全身组织器官全身组织器官Fig 1a - normal anatomy FIG 1b - The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c - The extrahepatic shunt2022-6-62022-6-69 9l具有具有“肝首过消除效应肝首过消除效应”的药物的药物如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、拉帕米、地尔硫卓、 “他汀他汀”类类( (生物利生物利用度用度20%) 20%) 、硝苯地平、尼群地平、硝苯地平、尼群地平( (30%) 30%) 、利多卡因等、利多卡因等l药物
5、效应变化药物效应变化增强：增强：1 1 多数口服药物生物利用度增加多数口服药物生物利用度增加2 2 “肝首过效应肝首过效应（liver first pass effect) ) ”减小减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至示口服生物利用度可增加至200%200%2022-6-62022-6-61010低蛋白血症低蛋白血症：效应结果效应结果：高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高VdVd低低疗效显著影响疗效显著影响 毒副反应毒副反应低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显低蛋白结合率的
6、药物：游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离型药物浓度改变（肝硬化时游离型药物浓度改变（% %）药药 物物结合型结合型% %游离型增加游离型增加% %高胆红素血症高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争 结合白蛋白，使血液中结合白蛋白，使血液中游离药物浓度游离药物浓度2022-6-62022-6-61111摄取摄取 代谢代谢消除消除 肝功能不全对药动学最重要的影响环节肝功能不全对药动学最重要的影响环节2022-6-62022-6-612122022-6-62022-6-61313可主动分泌可主动分泌药物是极性物质药物是极性物质相对分子量相对分子量300300
7、（50005000以内），以内），500500左右胆汁排泄左右胆汁排泄率高率高 胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一体内消长的重要影响因素之一1.1. 肝肠循环：延长药物作用的时间肝肠循环：延长药物作用的时间胆汁清除率胆汁清除率胆汁流量胆汁流量胆汁药物浓度胆汁药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度2022-6-62022-6-61414效应变化效应变化： 肝脏疾病或胆道肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁都能影响药物经胆汁排泄排泄胆汁排泄胆汁排泄药物体内蓄
8、积药物体内蓄积青霉素青霉素G G氨苄西林氨苄西林 头孢西丁头孢西丁阿莫西林阿莫西林头孢唑啉头孢唑啉 头孢哌酮头孢哌酮头孢呋辛头孢呋辛头孢噻肟头孢噻肟 头孢拉啶头孢拉啶头孢他啶头孢他啶阿米卡星阿米卡星 环丙沙星环丙沙星万古霉素万古霉素克林霉素克林霉素多西环素多西环素甲硝唑甲硝唑2022-6-62022-6-61515疾病疾病影响药动学的因素影响药动学的因素影响的结果影响的结果实例实例脂肪肝脂肪肝酒精性肝病酒精性肝病基本正常基本正常基本不受影响基本不受影响肝炎肝炎胆红素升高，与药物胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白；竞争结合白蛋白；肝药酶活性基本正常肝药酶活性基本正常或降低；或降低；游离药物增加；游
9、离药物增加；药物清除取决于肝脏药物清除取决于肝脏受损的程度与速度受损的程度与速度对乙酰氨基酚中对乙酰氨基酚中毒致急性严重肝毒致急性严重肝损患者，损患者，t t1/21/2由正由正常的常的2.7h2.7h延长至延长至12h12h肝肾综合症肝肾综合症（HRSHRS）肝衰竭；肝衰竭；肾衰竭；肾衰竭；药物清除严重受阻，药物清除严重受阻，羧苄青霉素的羧苄青霉素的2022-6-62022-6-61616肝功能障碍患者药动学相关问题：肝功能障碍患者药动学相关问题：u 肝功能障碍与肝清除率肝功能障碍与肝清除率u 不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响u 肝功能损害程度与药物清除的关系肝功
10、能损害程度与药物清除的关系2022-6-62022-6-61717CLCLH H =Q=QER= QfER= Qfu uCLCLintint/(Q + f/(Q + fu uCLCLintint) )Q Q：肝血流量：肝血流量 ERER：肝抽提率：肝抽提率 f fu u：游离药物分数：游离药物分数ClClintint：肝脏内在清除率：肝脏内在清除率( (肝药酶活性、肝内药物转运速率肝药酶活性、肝内药物转运速率) ) 肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标用来作为评估肝脏药物清除能力的指标 影响因素：影响因素：202
11、2-6-62022-6-61818肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的的临床表现、实验室检查临床表现、实验室检查来评估严重程度。来评估严重程度。 19641964年年ChildChild根据肝病患者的根据肝病患者的3 3项项临床指标临床指标（腹水、神经症状、营养状态腹水、神经症状、营养状态）及及2 2项实验项实验室检查指标室检查指标（胆红素、白蛋白胆红素、白蛋白），），将严重度分为将严重度分为A A、B B、C C三级三级 19731973年，年，PughPugh在在ChildChild分级分级的基础上，的基础上，去掉营养状态去掉营养状态，加入，加入凝
12、血酶原时间凝血酶原时间一项，一项，将严重度分为轻、中、重三度。将严重度分为轻、中、重三度。目前临床使用的是目前临床使用的是Child-PughChild-Pugh分级法分级法2022-6-62022-6-61919共共5 5项指标，每项项指标，每项3 3分，总分分，总分1515分分评估参数评估参数评分评分1 1分分2 2分分3 3分分脑病分级脑病分级0 01-21-23-43-4（根据症状及脑电图分为（根据症状及脑电图分为0-40-4共共5 5级）级）腹水腹水无无轻度轻度中度中度总胆红素总胆红素(mg/dl)(mg/dl)1-21-22-32-333白蛋白白蛋白(g/dl)(g/dl)3.53
13、.52.5-3.52.5-3.52.81010总分总分5-65-67-97-999严重程度严重程度2022-6-62022-6-62020情形一情形一：下降慢且程度较小：下降慢且程度较小 CYP2D6 CYP2D6 葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有重度肝损时尚有50%50%以上以上情形二：情形二：降低快而明显降低快而明显 CYP3A4 CYP3A4、CYP2C19CYP2C19 轻度肝损时明显降低轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到重度肝损时保留不到20%20%2022-6-62022-6-62121严重肝病可以影响药物的浓度严重肝病可以
14、影响药物的浓度- -效应反应，表现在：效应反应，表现在：敏感性增加：敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药反应性降低：反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响1.1. 肾衰风险增加肾衰风险增加：ACEIACEI及非甾体类抗炎药引起及非甾体类抗炎药引起三、肝功能障碍对药物反应性三、肝功能障碍对药物反应性/ /药效学的影响药效学的影响肝性脑病患者肝性脑病患者苯二氮卓类苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：常规剂量即可诱发肝昏迷： 血脑屏障功能减退；血脑屏障功能减退； 异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细异常代谢产物（氨、硫醇、短链
15、脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加；胞敏感性增加； 脑内抑制性神经递质受体（脑内抑制性神经递质受体（GABAGABA）数目增加）数目增加这类患者也不应使用这类患者也不应使用巴比妥类和水合氯醛巴比妥类和水合氯醛2022-6-62022-6-62222严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；性脑病；类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时VitKVitK依依赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝
16、药敏感性增加。感性增加。2022-6-62022-6-62323肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：髓袢利尿剂反应低，效果差；髓袢利尿剂反应低，效果差；宜采用保钾利尿药螺内酯：宜采用保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；兴奋性增加，诱发肝性脑病；1.1. 不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环
17、血量减少，诱发肝昏迷。效循环血量减少，诱发肝昏迷。2022-6-62022-6-62424四、肝功能障碍时的四、肝功能障碍时的6 6项用药原则项用药原则肝功能障碍对药物的影响主要是：肝功能障碍对药物的影响主要是：在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低降低具有首过消除效应的药物：生物利用度增大具有首过消除效应的药物：生物利用度增大蛋白结合降低、游离药物浓度升高蛋白结合降低、游离药物浓度升高药物胆汁排泄减少、减慢药物胆汁排泄减少、减慢CmaxCmax和和AUCAUC增大增大1.1. 药物的血浆半衰期延长药物的血浆半衰期延长2022-6-62022-
18、6-62525控制控制药物药物备注备注禁用禁用麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：吗啡、芬太尼、哌替啶、可吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因待因镇静催眠药：镇静催眠药：巴比妥类、水合氯醛巴比妥类、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆时禁用于肝昏迷先兆时如烦躁、不安、躁动如烦躁、不安、躁动抗菌药物：抗菌药物：依托红霉素、异烟肼、利福霉依托红霉素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素素、磺胺类、两性霉素B B、灰黄霉素、灰黄霉素损伤肝脏，尤其禁用损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者于胆汁淤积患者解热镇痛药：解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等吲哚美辛等抗肿瘤药：抗肿瘤药：氟尿嘧啶、丝裂霉素等氟尿嘧啶
19、、丝裂霉素等严重肝病时禁用严重肝病时禁用慎用慎用异丙嗪、地西泮异丙嗪、地西泮抗菌药物：抗菌药物：头孢菌素、红霉素、羧苄西林头孢菌素、红霉素、羧苄西林不宜久用，肝昏迷先不宜久用，肝昏迷先兆时禁用兆时禁用口服降糖药口服降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕药、甲基多巴口服避孕药、甲基多巴胆汁淤积者禁用口服胆汁淤积者禁用口服避孕药避孕药利尿剂：利尿剂：噻嗪类、速尿、依他尼酸噻嗪类、速尿、依他尼酸解热镇痛药：解热镇痛药：保泰松及其他含钠药物保泰松及其他含钠药物特别慎用于腹水、体特别慎用于腹水、体液过量或脱水患者液过量或脱水患者原则一：原则一：尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物
20、，尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏功能的进一步损害避免肝脏功能的进一步损害2022-6-62022-6-62626原则二：原则二：精简用药种类，减少或停用无特异性精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物治疗作用的药物 不宜使用疗效不确定的不宜使用疗效不确定的“保肝药保肝药”，而加重肝，而加重肝脏消除负担脏消除负担宜停止用药，充分卧床休息宜停止用药，充分卧床休息2022-6-62022-6-62727原则三：原则三：避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药直接选用活性母药 肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用肝功能障碍时使用糖皮质
21、激素，应选用泼尼松龙泼尼松龙和和氢化可的松氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松：，避免使用泼尼松和可的松： 泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效氢化可的松才能起效 环磷酰胺环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺磷酰胺氮芥氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用 依那普利依那普利活性低活性低肝内水解成肝内水解成二羧酸依那普利拉二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的作用是依那普利的1010倍以上倍以上2022-6-62022-6-62828原则四：原则四：评估肝功能受损程度，
22、结合药物经评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药u 必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护生化监护 抗结核治疗药物抗结核治疗药物利福平、异烟肼利福平、异烟肼都有肝损害，应都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等） 必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量u 中度肝硬化患者术中及术后使用中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半等麻醉镇痛药时，剂量应减半20
23、22-6-62022-6-62929原则五：原则五：正确解读血药浓度监测结果正确解读血药浓度监测结果 血药浓度测定值：血药浓度测定值：全血浓度全血浓度，肝功能损害，肝功能损害游离药物游离药物某药的正常蛋白结合率某药的正常蛋白结合率99%99%，某肝硬化患者，某肝硬化患者TDMTDM测得全血测得全血浓度为浓度为A A，则推测的游离药物浓度为，则推测的游离药物浓度为1%A1%A。而该患者实际蛋白。而该患者实际蛋白结合率结合率98%98%，实际游离药物浓度为，实际游离药物浓度为2%A2%A，比预计值增加一倍，比预计值增加一倍 降压药：降压药： 氯沙坦氯沙坦 E3174/E3174/羧酸代谢产物羧酸代
24、谢产物 ( (活性是母药的活性是母药的10104040倍倍) ) 肝硬化患者口服肝硬化患者口服50mg50mg 血药浓度：血药浓度： 增加增加4 4倍倍 增加增加2 2倍倍 Q:Q:如何进行剂量调整？如何进行剂量调整？ 1.1.剂量减半剂量减半 2.2.剂量减到剂量减到1/41/42022-6-62022-6-63030原则六：原则六：充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化的变化避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等避免使用避免使用ACEIACEI、NSAID,NSAID,以免诱发急性肾衰竭以免诱发急性肾衰竭2022-6-62022-6-63131
