1、药物流行病学及其研究方法主要内容药物流行病学在药物不良反应监测中的应用药物经济学基本研究方法药物流行病学基本概念及研究方法药物流行病学的概念Pharmacoepidemiology 应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用的科学。(Porta & Hartzema，1987) 研究广大人群的药物利用、药物效应分布及其决定因素，以促进用药的科学。(Last 1988) 研究大数量人群药物利用及效应的科学。(Strom BL, 1989) 应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。（中国，1995） 药理学(Pharmacology
2、): 研究药物与人体相互作用的规律和机理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。 流行病学(Epidemiology): 研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学。 应用流行病学知识、方法和推理研究人群中药物的应用及效果药物流行病学(Porta & Hartzema，1987).药物流行病学 从临床药理学中借鉴了研究内容 从流行病学中借鉴了研究方法临床医学流行病学药 理 学药物流行病学药物流行病学的产生和发展 20世纪30年代以来,药害事件频发，使监管当局认识到必须加强药品安全性和疗效评价 20世纪中叶，反应停事件流行病学研究方法被用来证明母体“反应停”接触和海豹胎出生缺陷之间的因
3、果关系 临床试验的有限性不能发现发生率极小或后遗性的不良反应药物流行病学的产生和发展 20 世纪70 年代早期, 波士顿大学药物流行病学部门(Slone 药物流行病学部门) 成立, 运用以医院为基础、系统收集药品接触史的方法进行病例对照研究。 1976 年,“处方药使用联合委员会”( Joint Commission on Prescription Drug Use, JCPDU)成立, 对药物流行病学领域的状况进行评价并提供未来发展的建议。 1977 年,第一个医疗补充数据库计算机联网医疗补助药物分析与监测系统(Computerized Online Medicaid Analysis an
4、d Surveillance System, COMPASS) 开发使用, 通过这一系统收集的许多数据, 被用来进行药物流行病学的研究。 1980 年,英国药物监测研究部门(Drug Surveillance Research Unit, DSRU) 即现在的药物安全性研究权威部门(Drug Safety Research Trust, DSRT) 成立, 实施对行处方事件的监控 1983年英国国际会议，认为有必要由临床药理学与流行病学交流，成立药物流行病学新学科。 1984年英国医学杂志（BMJ）首次出现药物流行病学一词。 1985年第一次国际药物流行病学会议召开，以后每年一次。 1989年
5、国际药物流行病学学会（ISPE）成立我国药物流行病学的发展 20世纪80年代中期, 上海医科大学临床药理委员会发起和组织多家医院进行ADR集中监察; 1989年成立了卫生部ADR监察中心; 1992年药物流行病学杂志编辑 出版,成为亚洲第一份PE专业期刊; 1995年4月,首届中国PE学术会议在武汉召开,并成立了首届中国药学会PE专业委员会; 1996年8月, 国内第一部药物流行病学（周元瑶主编）出版药物流行病学的研究内容 不良反应监测不良事件监测 药物利用研究研究有益的药物效应 药物疗效的卫生经济学评价 生命质量评价药物流行病学的主要应用主要用于上市后研究补充上市前研究中未获得的信息 确定A
6、DR发生率或是有效效益的频率 了解药物对特殊的人群组的作用 研究并发疾病和合并用药的影响 比较并评价新药是否更优于其它常用药物获得上市前研究不可能得到的新信息 发现不良反应，并用流行病学的方法加以验证 了解人群中药物利用的情况 卫生经济学评价药物流行病学已经成为上市药品监督的科学基础。药物流行病学研究的资料来源 基本原则与一般流行病学基本一致 有其独特性 要求资料的真实性、完整性、代表性、可比性一、常规资料 生命统计资料 人口资料 死亡资料 疾病资料 提供线索 评价药效的重要指标 在判断药物与不良反应因果关系中起重要作用 是药物流行病学研究的重要内容二、专题调查 有关机构收集的资料 药厂及药商
7、拥有的资料 医院的资料三、数据库和计算机的应用 多功能数据库 如美国医疗补助计划(Medicaid) 的数据库 专用数据库 世界卫生组织(WHO) 的药物不良反应数据库、美国FDA 的药物和生物制品不良反应情报系统等 根据数据类型不同：事实数据型、文献资料型、结合型 计算机的应用 保存原始资料；加工整理数据 精确统计分析；提供智能化服务 医疗记录联动系统 由数个特定群体的某方面特征信息集合(一般表现为数据库的形式) 和计算机系统组成,该系统能够保存和处理数据、信息和知识,解答实际问题。 药物流行病学的未来在于记录联动 类型： 管理信息系统：用于经常性地收集特定人群的医疗资料,支持管理决策。 临
8、床信息系统：包含了门诊和住院患者的治疗记录, 主要为患者的临床治疗提供必要的信息。 用途 严重药物不良反应信号的初步分析; 前瞻性队列研究; 病例对照研究; 药物利用评价; 成本-效益分析和生命质量评估 现行的医疗记录联动系统 牛津的记录联动系统 Tayside 的MEMO 系统 Saskatchewan系统 Puget Sound 团体健康合作社药物流行病学的研究方法 流行病学研究方法 二次研究META分析常规流行病学方法 研究方法观察法实验法数理法描述流行病学 分析流行病学 横断面调查监测生态学研究病例对照研究队列研究实验流行病学 临床试验现场试验社区干预项目理论流行病学 产生假设 检验假
9、设 验证假设 一、描述性研究分类病例报告生态学研究纵向研究（ADR监测）横断面研究病例报告 药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告 特点v 病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定v 一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论v 对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测病例报告的作用较小生态学研究 描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索 v横断面研究v 研究在特定时间与特定范围人群中的药物
10、与相关事件的关系v 研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态v如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查v 药物利用研究中的应用v了解某人群药物使用的特点，研究医生处方习惯的药物利用回顾研究等二、分析性研究分类病例对照研究队列研究病例对照研究 case-control study，以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问，实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估各种偏倚对研究结果的影响之后，借助病因推断技术
11、，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。 研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小 时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象图5-1 病例对照研究示意图（Greenberg 2002）研究示意图病例v病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定v病例的选择现患病例对ADR研究可能更适用随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能
12、实现v病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得对照v 对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群v 对照选择是研究成败的关键v ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病例1：反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停 病例组母亲 对照组母亲 有 12（a） 2（b） 无 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d） OR=13.9例2： 口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果病例病例(MI)(MI)对照对照 合计合计 服服OC OC 39 39 24 24 63 63 未服未服OC OC 1
13、14 114 154 154 268 268 合计合计 153 153 178 178 331 331 OR=2.20 ORMH=2.79 例3 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌1966-1969年Vincent纪念医院收治7例15-22岁女青年阴道癌患者描述性流行病学提示存在分布差异类型异常；时间、地区分布异常集中；年龄分布异常这些分布的差异提示了线索该地区有某种/些因素与阴道腺癌异常发病有关Herbs进行了病例对照研究选病例组：8例，均经病理确诊； 选对照组：每个病人配4个对照，共32个对照，选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。 调查：设计几十种有关因素
14、，对病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查。研究结果作者认为母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性。OR=28.0 根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国FDA撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。 队列研究v Cohort study：队列研究，是将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。v 不良反应研究中，追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联N目标人群代表性样本
15、YE时间顺序 暴露结局YN时间顺序 过去 现在 将来 历史性队列双向性队列前瞻性队列继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料研究类型例：氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察 研究对象 研究现场 选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院病例来源 2000年10月至2001年5月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧 氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与ADR无关的原因死亡或提前出院的病人研究结果ADR症状及其发生率研究结果ADR症状及其发生率 研究结果ADR的处理与转归 两组发生ADR的病例中分别有59.1%和51.4%停药，两组间差异无显著性（P0.05） 两组
16、发生ADR的病例中分别有22.7%和52.4%用药处理ADR，两组间差异有显著性（P0.05）研究结果ADR影响因素影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数影响左氧氟沙星ADR发生的因素有研究结果用药合理性评价 研究结果ADR的经济学评价概念三 实验性研究 将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果。用途 (1)新药、新疗法或新制剂的效果评价 (2)预防措施效果的评价 (3)验证各类病因假说，进行因果探讨 (4)医疗保健措施的评价主要类型 临床试验 现场试验 社区干预试验临床试验的特点v以病人作为研究对象v研究多
17、在医院进行v多称为治疗性试验v应尽可能用盲法随机分配治疗措施v分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因v如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较流行病学新方法在药物流行病学中的应用 20世纪70年代开始，提出混合型研究设计 巢式病例对照研究（nested case-control study） 病例-队列研究（case-cohort study） 病例-病例研究（case-only study） 随访患病率研究（follow-up prevalence study） 两阶段病例对照研究（two-phase case-control study） 病例交叉设计（case-crossov
18、er study）等设计效率高、花费少、适用范围广，便于计算机处理和分析数据巢式病例对照研究 nested case-control study 1973年美国流行病学家Mantel提出的综合式病例对照研究设计，1982年正式提出巢式病例对照研究 。 又称套叠式或嵌入式病例对照研究，队列内病例对照研究（case-control study nested in a cohort）概念：以队列中所有的病例作为病例组，再根据病例发病时间，在研究队列的非病例中随机匹配（按年龄、性别、住址、民族等）一个或多个对照，组成对照组。可采用传统的个体匹配病例对照研究的分析方法或比例危险回归模型分析方法。 分类：
19、 前瞻性巢式病例对照研究（prospective nested case-control study） 回顾性巢式病例对照研究（retrospective nested case-control study） 特点: 在疾病诊断前收集暴露资料，选择偏倚和信息偏倚较小； 研究中的病例与对照来自于同一队列，其可比性好； 统计效率和检验效率高于传统病例对照研究，可以计算发病率 研究样本量小于经典的队列研究，节约人力和物力； 符合因果推断的时间顺序，论证强度高 实施方法确定某一人群作为研究队列收集队列内每个成员的相关信息和生物标本随访一段预定的时间确定随访期内发生研究病例的全部病例组成病例组用危险集抽
20、样为每个病例抽取一定数量的对照组组成对照组抽取已收集到的两组成员相关信息和生物标本做必要的化验作统计分析，计算发病率、相对危险度，进行分层分析，条件Logistic回归分析或Cox回归分析得出结论 例： 一项环氧化酶选择性和非选择性抑制非甾体类抗炎药与严重性冠心病关系的巢式病例对照研究（Lancet 2005; 365: 47581） 研究目的：比较罗非昔布和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生严重冠心病的危险性 研究队列： 美国加利福尼亚州Kaiser Permanente医疗保健机构1999年1月1日到2001年12月31日期间使用环氧化酶2选择性抑制剂（塞来昔布或罗非昔布）或非选择性（其他）
21、非甾体类抗炎药物治疗一次以上的所有18-84岁的人为观察队列。 排除肿瘤、肾衰、肝衰、严重呼吸疾病、器官移植或HIV/AIDS。 队列成员共39639人（男24430，女15209）。 资料收集：收集所有观察对象人口学、治疗、死亡状态、死因等资料 随访发现严重心脏疾病患者：研究队列中1999年至2001年期间共随访2302029人年，出现8199个病例 用匹配的方法选择对照：每个病例从队列中选择4个对照，按照年龄、性别和卫生计划区域（南或北）配对，排除了56例病例和1300例对照，最后符合标准的有8143例病例和31496个对照。表1 服用选择性非甾体类抗炎药和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生
22、急性心肌梗塞危险性病例对照粗OR（95%CI）调整OR（95%CI）P与既往使用NSAIDs比较既往使用4658187201.001.00近来使用172062581.12（1.05-1.20）1.11（1.03-1.19）0.004当前使用塞来昔布126 4911.05（0.86-1.28）0.84（0.67-1.04）0.12布洛芬67025731.07（0.98-1.18）1.06（0.96-1.17）0.27萘普生36714091.07（0.95-1.21）1.14（1.00-1.30）0.05罗非昔布（所有剂量） 681961.39（1.05-1.83）1.34（0.98-1.82）0
23、.066罗非昔布25mg/day 581881.23（0.92-1.66）1.23（0.89-1.7100.21罗非昔布25mg/day 10 85.03（1.98-12.76）3.00（1.09-8.31）0.03其他NSAIDs53418491.19（1.07-1.32）1.13（1.01-1.27）0.03调整年龄、性别、卫生计划区，心血管危险性得分，非心脏不良的治疗，给药时间，非心脏原因的急诊观察，激素替代治疗，高剂量的强的松治疗。病例对照粗OR（95%CI）调整OR（95%CI）P与塞来昔布比较塞来昔布1264911.001.00既往使用4658187200.95（0.78-1.16
24、）1.11（0.96-1.48）0.12近来使用172062581.07（0.87-1.31）1.32（1.06-1.65）0.015当前使用布洛芬67025731.02（0.82-1.27）1.26（1.00-1.60）0.054萘普生36714091.02（0.81-1.28）1.36（1.06-1.75）0.016罗非昔布（所有剂量）681961.32（0.94-1.85）1.59（1.10-2.32）0.015罗非昔布25mg/day581881.17（0.82-1.67）1.47（0.99-2.17）0.054罗非昔布25mg/day10 84.78（1.85-12.38）3.58（
25、1.27-10.11）0.016其他NSAIDs53418491.13（0.91-1.41）1.35（1.06-1.72）0.015续表1 服用选择性非甾体类抗炎药和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生急性心肌梗塞危险性调整年龄、性别、卫生计划区，心血管危险性得分，非心脏不良的治疗，给药时间，非心脏原因的急诊观察，激素替代治疗，高剂量的强的松治疗。v联系强度的计算 比值比（odds ratio OR ） OR=1 无关联 95%CL 比值比与关联强度的关系 比值比 关联的强度 0.91.0 1.01.1 无 0.70.8 1.21.4 弱 0.40.6 1.52.9 中等 0.10.3 3.09.
26、9 强 10 很强 应用条件logistic回归进行分析结果： 罗非昔布(各剂量)对塞来昔布调整OR为1.59（95%CI:1.10-2.32，P=0.015） 25mg/day以下罗非昔布的OR=1.47（95%CI：0.99-2.17，P=0.054） 25mg/day以上OR= 3.58（ 95%CI： 1.27-10.11，P=0.016） 萘普生对既往NSAID的OR为1.14（ 95%CI： 1.00-1.30，P=0.05） 研究结论：结果表明罗非昔布较塞来昔布增加严重性冠心病的危险，而萘普生没有抗严重性冠心病的作用。 病例-病例研究 （case-only study） 探讨不同
27、临床类型或具有某方面标志的病例与无标志的病例与危险因素之间的关系和相互作用，按病例对照研究的方式处理资料，以探讨不同临床类型的危险因素的差异或者这个生物学标志物与该疾病之间的关系和相互作用。 由于研究对象均为患病的病例，不另外设未患病的对照组，直接采取对患病的两个亚组比较，并按病例对照研究的方式处理资料。 特点 可免除选择对照，特别是免除从对照组中去收集资料，尤其是收集生物标本的麻烦。 例:复方口服避孕药（COC）在脑卒中所起的作用 研究目的:分析复方口服避孕药（COC）在脑卒中所起的作用 ，在影响出血性和缺血性脑卒中之间的差异,进一步澄清复方口服避孕药（COC）对脑卒中可能的危险。 研究人群
28、: 在江苏太仓、如东两地收集110例女性脑卒中患者进行病例-病例对照研究因素因素OROR95%CI2PCOC3.031.27-7.297.670.01BMI242.991.17-7.756.470.01表1 单因素分析结果 Logistic 回归模型显示:与高血压、高血脂、糖尿病、生活紧张程度、口味偏咸等无关（P0.05)。最后进入模型的变量是服用COC和 BMI24服用COC与出血性脑卒中的联系几乎是缺血性脑卒中的3倍（OR=2.93，95%CI：1.28-6.72，2=6.48，P=0.01） 因素因素脑卒中例数脑卒中例数OROR95%CI趋势检验趋势检验出血性出血性缺血性缺血性2P服用时
29、间（月）服用时间（月）不服用不服用28331.001871.350.38-4.8160952.120.56-8.3711.560.00118018210.612.07-72.65与从未使用COC相比，COC发生出血性脑卒中的危险性较发生缺血性脑卒中大，随着使用年限的增加有增大的趋势，特别是使用15年以上时，这种趋势就更为明显（OR=10. 61）。表2 使用COC时间与妇女脑卒中的关系 因素因素脑卒中例数脑卒中例数OROROR95%CIOR95%CI趋势检验趋势检验出血性出血性缺血性缺血性2 2P P停药时间（月）停药时间（月）不服用不服用282833331.001.001111112 26.
30、486.481.19-46.471.19-46.47606011116 62.162.160.63-7.640.63-7.644.074.070.0430.04318018013136 62.552.550.77-8.780.77-8.78表6 停用COC时间与妇女脑卒中的关系 随着 停用年限的增加有下降的趋势，但停用15年以上时，这种不良反应还存在（OR=2以上） 药物流行病学可以根据研究目的使用以上各种方法，尤其在重大药害事件的调查中可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良反应的关系。 药物流行病学设计原则 明确本次研究的目的和研究推论的总体人群； 根据研究目的选择正确的研究方法；
31、在研究设计过程中要始终坚持四项原则 代表性 可靠性 可比性 显著性药物流行病学研究中需注意的问题 明确定义药物暴露 对所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定; 应当尽量使用客观和定量的指标加以描述; 出示药品包装，查阅病历及原始处方; 必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。药物流行病学研究中需注意的问题 明确定义异常结局 疾病发生的时间要明确定义 研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例； 还要考虑疾病的严重程度。药物流行病学研究中需注意的问题 注意控制混杂因素 药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研
32、究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。药物流行病学研究中需注意的问题 正确使用统计分析方法 各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。药物流行病学研究中需注意的问题 谨慎地解说研究结果 药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。药物流行病学在药物不良反应监测中的应用没有真正“安全的”有生物活性的药物，只有“安全的”医生Harold A. Kaminetzsky, 1963 所有药物都会产生不良反应。药物流行病
33、学永远不会阻止不良反应的发生，它只能发现这些不良反应，从而训练医生，使他们能够更好地开具处方。 药物流行病学能够使药物不良反应对公共卫生的影响降到最低。同时，它能够使市场上已有药物的使用更加合理，防止有效药物的浪费。ADR监测常用方法v 自愿报告制度（spontaneous reporting system; SRS）v 义务性监测（mandatory or compulsory monitoring）v 重点医院监测（intensive hospital monitoring）v 重点药物监测（intensive medicines monitoring）v 速报制度（expedited r
34、eporting）v 药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology)自发报告系统 作用： 产生风险信号（尚未完全证明的药品与不良反应相关的信息），在监测A型和B型不良反应时尤为有效。 可监测药物相互作用和其它问题，如药品本身的缺陷等； 能监测所有上市药物和所有患者的用药。 缺陷： 很少用于不良反应发生率高和因果关系没有明确迹象的研究； 对C型不良反应不敏感； 在判定因果关系方面不足； 漏报和报告偏异较普遍； 缺乏量的概念等。 因此，自发报告不能测定药物不良反应发生率，也不能评价不同药物间的安全性。 自发报告系统的质量取决于以下因素 报告率（如报告的病例数/百万人口/年） 报告
35、分布，如医生报告比例 报告人特征，如普通医生、专家、药师 病例报告的质量 地理分布 特殊地区的报告率 报告效率，即相关病例报告的比例，如未知或严重不良反应 处方事件监测（Prescription-event monitoring） 非干预性观察队列研究，是通过医生开具的处方来跟踪患者的反应，该方法对于监测新上市药品在广泛人群中的安全性比较适合 在英国所有居民都有一位固定医生，并且登记在册。患者凭处方到药店取药，这些处方都会上交到药品报销管理部门。患者的首张处方上交3-12个月内，开处方的医生就会收到绿表问卷，这些问卷再由专家审核，最后存入数据库中。问卷包括患者性别、年龄、适应症、治疗开始和结束
36、日期、治疗期间或治疗后的不良事件、终止治疗的原因。暴露数据就是调配出去的处方，事件发生率可根据所有报告的事件推算出来。如果出现严重的药物不良反应等，医生就应提供更多的信息。 记录链接(Record-linkage) 记录链接的概念始于1946年，其核心思想是每个人都会有生命记录，这些记录记载了生命期间的各种疾病治疗时间。记录链接就是将这些分散的治疗记录整合，与上市药品进行对应研究。 将开出的处方药数据库与住院病例进行对应联接，以期监测和发现药物的不良反应。 药物流行病学方法 病例对照监测 对研究由药物引发的罕见、特性紊乱的不良反应有用，尤其是不良反应发生时间没有预见性时更有用。 队列随访研究
37、经常限用于发生率高且严重的疾病，如糖尿病、风湿性关节炎或癫痫。 药物不良反应类型中 A类型反应是药物正常效果过大的结果。 A类型反应比较常见，依赖于药物剂量，可以预测，而且不十分严重。通常A类型反应的治疗只要减少药物用量即可。 B类型反应是药物的非正常效果，它不常见，不依赖于剂量，不可预测，而且可能更加严重。B类型反应可能由过敏反应或免疫反应引起，也可能是一些对药物的特异反应，可能由遗传易感性或其它机制引起。 B类型反应是最难预测甚至检测到的，它代表了药物流行病学对于药物不良反应的研究的焦点问题。 随着分子生物学技术的发展和其在药物基因组学上的应用，在确定先前认为的体质特异性药物不良反应的基因
38、基础方面有了很大进展 药物流行病学的研究重心将放在哪些人群有发生药物不良反应的危险，而不是药物是否会引起不良反应。因此在药物不良反应危机发生的早期，药物不良反应的风险因素可被认识得更清楚，该药物会在市场中重新定位，从而保护了有很好疗效的药品。药物流行病学研究展望 研究内容日益拓展 药物经济学评价 药物对生命质量影响的评价 循证评价 研究领域日趋纵深 ADR监测从群体水平深入到分子水平 研究设计逐渐完善 病例交叉设计 病例-时间-对照设计 研究手段不断丰富 药物基因组学和药物遗传学的应用 药物流行病学研究在其它方面的作用 管理的角度 药政部门的要求 生产者希望尽快批准药物上市 回答药政部门提出的
39、问题 帮助申请在其他国家的上市 法律的角度 对可能出现的药品责任诉讼未雨绸缪 市场的角度 帮助占有和扩大市场 增加知名度 帮助上市药物重新定位 采用不同的结局，如生命质量评价和经济学评价 针对不同的病人，如老年人 发现新的治疗指征 减少药品标签上的限制 保护安全有效的药品免遭不良反应的指控临床检验假设的需要 基于药物结构产生的问题 基于临床前动物实验或上市前人体研究提出的问题 基于自发报告提出的问题 需要更好地定量不良反应的频率产生假设一是否需要取决于下述因素 是全新的化学物 同类药物的安全性 该药物在同类药品中的相对安全性 药物的配方 治疗的疾病，如病程、患病率、严重性、是否有替代疗法药物利
40、用研究基本概念及方法药物利用研究与药物流行病学 一种观点药物利用研究属于药物流行病学研究范畴 药物利用研究结果可为药物流行病学研究提供数据药物利用（Drug utilization） 狭义： WHO关于药物利用的定义： 专指药物的开方、调配给药、摄入。 药物在社会中的销售、分配、处方和使用，特别强调这些活动所产生的医学、社会和经济的结果。药物利用的影响因素1、药物因素2、疾病因素3、人的因素4、社会因素（1）药物的有效性 （2）药物的安全性 （3）药物的经济性 （4）药物的便捷性（1）病人（2）医生（3）药师（1）社会生产力、经济基础和意识形态 （2）药品方针、药事管理体制、法规、制度和政策
41、（3）社会交往、教育状况、传播媒介 （4）有关利益机构或集团药物利用研究(Drug Utilization Study，DUS) 1、WHO的定义 2、狭义的含义： 药物利用研究是对全社会的药物市场、供给、处方及其使用的研究，其研究重点是药物利用所引起的医疗的、社会的和经济的后果，以及各种药物和非药物因素对药物利用的影响 。 指对药物处方、调制及其摄入的研究药物利用研究的内容 用药的效果药物预防、缓解或治疗疾病或其症状、合并症的效 用药的风险药物不良反应 效果-风险比 不恰当处方或用药可能降低疗效，增加风险的程度 特定社会、经济制度下或特定团体用药习惯、特点 用药趋势 药物滥用、依赖及其原因和
42、趋势 药物的不适当使用 药物满足社会需求的情况 新产品开发利用前景分析 药物成本-效果比较：进口药/国药；新/老药；药疗方案/非药疗方案 预算药物和卫生医疗保健费用在国家资源中的比例和分配药物利用研究的意义 1、提示药物消费的基本状况，了解药物临床应用的实际消费 2、提示药物应用的模式，确定药物治疗的安全性、有效性、经济性 3、提示药物消费分布与疾病谱关系，预测药品需求，为制定药物生产销售计划提供依据 4、为政府制定、调整卫生保健政策、法规提供客观资料。药物利用研究的方法 （一）定量研究与定性研究 （二）描述性研究、分析性研究与评价性研究 （三）调查研究、文献研究与实验性研究 （四）前瞻性研究
43、、同步性研究与回顾性研究药物利用研究的常见应用（一）药品供给与消费情况分析： 1、研究目的 分析某区域某时期，或不同区域不同时期用药特点和用药趋势，描述用药发展动态，供制药企业、营销部门、医疗单位参考。 2、研究方法 定量研究。多采用文献研究方法。 （1）确定研究范围（区域、时间） （2）确定所研究药品品种 （3）按一段时间内医院购买或消耗药品的金额或数量，或药店、医药公司或药厂销售药品的金额或数量大小顺序排列。 （4）对此数据进行统计处理，分析用药特点或用药趋势。 3、 资料来源 医院或药店药品的进出库记录；医药公司或药厂药品销售记录等。 （二）用药频度分析 1、研究目的 分析某医院某时期药
44、物的使用频度，评价药物在临床应用中的地位和医生用药的合理性。 2、研究方法 限定日剂量法（Defined Daily Dose, DDD） ，处方日剂量法（Prescribed Daily Doses, PDD） 限定日剂量（DDD）是某一特定药物为治疗主要适应证而设定的用于成人的平均日剂量。总DDD数（DDDs）表示按DDD计算，消费某药物总量的总用药人次，可通过药物的总剂量除以相应DDD值求得。 DDDs=全年消耗总剂量（g）/DDD（g） 处方日剂量法（PDD）是以从有代表性的处方样本中得到的处方平均日剂量为标准剂量单位，对用药频度进行估算。 3、研究步骤 （1）确定限定日剂量（DDD）
45、值或处方日剂量（PDD）值。DDD值可参阅药典或权威性药学书籍，如新编药物学中规定的治疗药物剂量，结合临床实践，与临床医师共同讨论制定。 （2）计算总DDD数（DDDs）。以药品的总购入量（或总消耗量）除以相应的DDD值，求得该药的DDDs，即用药人次，或称用药频度。（三）处方行为分析 1、资料来源：医院处方资料 2、研究目的： （1）评价处方书写规范性； （2）评价某一种药物的使用合理性：药品选择、用药剂量、用药方法是否恰当，联合用药是否恰当； （3）描述某一类疾病的用药情况及趋势： 3、研究方法 文献分析方法或药物利用指数（Drug Utilization Index, DUI）方法。 D
46、UI法是采用DUI作为分析技术指标，衡量医生使用某药的日处方剂量，对医生用药的合理性进行分析的一种方法。 DUI=总DDD数/总用药天数 其中总DDD数（DDDs）=药物的总剂量/相应DDD值 当DUI1.0时，说明医生的日处方剂量大于DDD； DUI1.0时，说明医生的日处方剂量低于DDD。（四）药物经济学研究 资料来源：病案资料 研究方法：CMA、CEA、CBA、CUA分析 研究目的： （1）药品评价同类进口药品与国产药品、新药与老药的价格、疗效、费用、不良反应比较； （2）药物治疗方案评价不同用药方案或非药物治疗方案的风险、效果、费用比较； （3）用药方案改良通过改变用药次数、用药时间等
47、，评价改变后的药物治疗成本与效果，优选用药方案。（五）药物不良反应监测 资料来源：病案资料，药品不良反应监察报告 研究方法： （1）一般性全面监测：对一定时间内所有住院病人进行ADR的统计分析，描述各种药品的ADR情况及发生率； （2）重点监测：对某种特定药物的ADR，或某种特定的ADR反应进行统计分析，描述不同药物ADR发生的必然性和发生率。药物经济学与药物流行病学 药物流行病学家常常参与经济产出研究的设 计、实施和分析 药物流行病学研究结果可为药物经济学研究提供数据 药物经济学（Pharmacoeconomics）是对卫生保健系统和社会的药物治疗成本和效果的描述与分析，是一门评定药物治疗成
48、本的科学。 药物经济学研究是应用现代经济学的研究手段，结合流行病学、决策学、生物统计学等多学科的研究成果，全方位地确定、测量、比较分析不同药物治疗方案间、药物治疗方案和其他方案（如手术治疗）以及不同医疗或社会服务项目（如社会养老和家庭病床等）的成本与结果（效益、效果及效用）。 药物经济学研究的目的 从全社会角度和整个人群的利益出发，研究如何合理选择和利用药物，使能够以最低的治疗成本，得到最好的医疗保健效果，使有限的卫生资源以最高的经济效率实现人类最大的健康改善。 药物经济学研究的任务 鉴别、测量和对比不同药物治疗方案以及药物治疗方案与其它治疗方案以及不同医疗社会服务项目所产生的经济效果的相对比
49、值，为合理用药和卫生防治科学化提供科学依据，为医药卫生资源的分配和使用决策提供客观依据。导致药品价格过高的因素药品市场结构不合理 药物信息不均衡、不通畅 研究和开发费用较高 药品供应分配渠道繁多 政府药品价格管理法规不够健全 药品价格管理不力药品费用上升过快的原因人口老龄化加剧 药品价格上升幅度过大卫生保健水平提高医疗单位医疗开支补偿机制不健全不正当的药品促销活动u 澳大利亚和加拿大安大略省分别于1990年夏和1991年10月提出了在新药申请列入政府医疗保险药品目录时要求制药厂家提供药物经济学评价结果的新指南，并且澳大利亚的新指南于1993年1月开始实施。药物经济学研究开始逐步被越来越多的国家
50、所鼓励和采用，如在法国，有1/3的新药申请自愿提供了该药的经济学评价资料。 2006年1月国家食品药品监督管理局药品评价中心与中国医师协会药物经济学评价中心共同开展 “药物经济学评价方法在国家基本药物管理工作中的应用”的课题研究 2008年提出中国药物经济学评价指南草案2009年3月4日，“中共中央、国务院关于深化医药卫生体制改革的意见” 对新药和专利药品逐步实行上市前药物经济性评价制度。 2009年8月18日国家基本药物目录管理办法（暂行） 国家基本药物目录的调整 在保持数量相对稳定的基础上，实行动态管理，原则上3年调整一次。必要时，经国家基本药物工作委员会审核同意，可适时组织调整。 调整的
