1、化药注射剂元素杂质研究前言案例风险评估风险控制申报资料分析方法1一、前言“根据ICH Q3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。 ”化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（2020年第2号）*PDE：Permitted Daily Exposure每日允许暴露量2一、前言 2014.12 Step4 2019.03 Step4 当前有效版本 2020Q3-Q4 Step2 2016.06 新申请Q3D（R2） 2017.12 已上市药品Q3D（R1） 增加皮肤途径PDE 修订Au各论Q3D 纠正Cd吸入途径PDE2
2、g/ml3g/ml 修订Ag各论 纠正Ni吸入途径PDE 2017.06 加入ICH 2020.01 发布第7号公告*幻灯片中Q3D均指R1版本3一、前言安全性评估风险评估和风险控制二、风险评估风险评估三步骤1识别药品中已知和潜在元素杂质来源确定药品中元素杂质实测值或预测值，并与PDE比较2总结和记录风险评估。确定已建立的工艺控制是否充分或者是否需要额外控制35来源：ICH Q3D二、风险评估潜在来源 在原辅料等药品组分生产中有意添加元素 非有意添加但在药品生产所用原辅料及水中可能存在的元素 生产设备可能引入到原料药和/或药品中的元素 包装系统可能迁移至原料药和药品中的元素直接接触药液容器/
3、生产设备组件相容性研究原料药有意添加的催化剂或无机试剂可能存在的元素药品中元素杂质使用符合药典标准的注射用水可以降低风险包 装 系 统 相容性研究水包装系统辅料 同原料药6来源：ICH Q3D；参考：化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求二、风险评估注射剂评估元素 潜在来源识别出的元素杂质原料药、辅料、生产设备、包装系统中识别出的元素杂质 可能存在的元素杂质(适用于所有来源)1类 ：Cd（2g/day）、Pb （5g/day） 、As （15g/day） 、Hg （3g/day）2A类：Co （5g/day ）、V（10g/day ）、Ni（20g/day ）3类 ：Li（250g/
4、day ）、Sb（90g/day ）、Cu（300g/day ） 其他Al（FDA 21CFR201.323肠外营养注射剂，大容量注射剂Al25g/L，小容量注射剂应标示Al最高量，并且配伍后Al25g/L）7来源：ICH Q3D；参考：FDA 21CFR201.323二、风险评估支持风险评估的信息及数据 先验知识 公开发表的文献 相似工艺的数据原料药、辅料、包装系统和生产设备供应商提供的关于潜在元素杂质的信息有助于申请人的风险评估 供应商信息或数据 原辅料等药品组分的检验 药品的检验8来源：ICH Q3D二、风险评估风险评估总结 通过综合药品或原辅包等药品组分相关数据，并结合从药品或制备工艺
5、中获得的信息和认知，用以识别在药品中可能存在的元素杂质 风险评估可以采用药品方法、药品组分方法或二者相结合 传统方法 对代表批药品中元素杂质进行检查，并进行风险评估 必要时将元素杂质检查定入质量标准 只提供检查数据，而不进行风险评估，不能证明质量标准中可以删除某种元素检查药品评估如果某些药品组分数据缺失，也可以采用二者结合的评估方法 先进方法药品组分评估 对各组分可能引入的元素杂质进行识别、评估和总结 将各组分引入的元素之和与PDE进行比较，必要时制定控制措施 优势：上游控制、变更管理、OOS调查9来源：ICH Q3D，参考：WC500222768 Implementation strateg
6、y of ICH Q3D guideline二、风险评估 将药品中元素杂质的实测值或预测值与其控制阈值（30%PDE）比较，判断是否需要额外控制 如果药品中所有来源的总元素杂质水平始终低于控制阈值，只要对数据进行了适当评估，证明已对元素杂质进行了足够的控制，则不再需要额外控制 如果不能证明某个元素杂质水平始终低于控制阈值，则需要建立额外的控制方法，以保证药品中元素杂质水平不超过PDE 在使用控制阈值时，应考虑元素杂质水平的变异性 通过提供3批代表性生产规模或6批代表性中试规模的药品或药品组分的数据，来建立元素杂质水平和变异性 对于一些具有固有变异性的组分（如矿物来源辅料），还需要额外数据 风险
7、评估总结 以表格和文字形式对评估考虑和结论进行总结10来源：ICH Q3D三、风险控制药品中元素杂质水平超过控制阈值，需采取额外措施 变更生产工艺，通过纯化步骤，降低至控制阈值之下 通过工艺过程中控制或上游控制，限制在控制阈值之下 制定辅料或物料（如合成中间体）的控制标准 制定原料药的控制标准 制定药品的控制标准 选择合适的包装系统11来源：ICH Q3D三、风险控制根据ICH Q6A原则对元素杂质进行定期检查 当风险评估表明不用进行常规检查，但需要额外保证措施时，可以对药品或药品组分进行定期检查 例：原料药合成最后步骤使用钯碳催化剂，三批生产规模样品中钯为24%、19%、22%PDE（Opt
8、ion 2b）虽然三批样品中钯低于控制阈值（30%PDE），但考虑到在合成最后步骤引入，具有高风险（ICH Q11），可能会超出控制阈值。最后定入原料药质量标准，进行定期检查（每10批进行检查）12来源：ICH Q3D；ICH Q3D Training Package Module 6四、分析方法分析方法选择采用适当的符合预期目的的分析方法USPEP2.4.20ICP-AES或ICP-OESICP-MS可以采用任何符合要求的分析方法ICP-AESICP-MSAES、AAS、XRFS砷盐、重金属、铁、铅、镍检查法 风险评估：建议采用ICP-OES、ICP-MS，可进行多种元素的同时测定 风险控制
9、：可以结合实验室条件及限度要求，选择适当的分析方法13参考：ICH Q3D；USP；EP2.4.20四、分析方法分析方法开发样品制备 大多数注射剂可以采用溶液进样 为了提高检测灵敏度或者消除干扰，也可进行浓缩或者消解处理 尽量减少样品制备过程中的污染或损失 加样回收试验检测方法 参照ChP 2020通则0411（ICP-OES） 、0412（ICP-MS）建立14参考：ChP2020 ；USP；EP2.4.20四、分析方法分析方法验证 只有证明方法适用，分析结果才能被接受 通过系统适用性试验和方法学验证来证明方法适用性 ICP-OES和ICP-MS的方法学验证尚无统一要求 参照ICH Q2（R
10、1） 限量检查：至少验证专属性、检测限、准确度、精密度 定量检测：至少验证专属性、线性范围、准确度、精密度（重复性、中间精密度）、定量限15参考：ICH Q2（R1）；USP；EP2.4.20五、申报资料申报资料要求 申报资料中应提交风险评估总结、必要数据及控制措施企业质控体系文件申报文件完整的风险评估文件，包括用于支持 风险评估方法及总结风险评估总结的评估方法、数据、参考数据和信息（知识管理）为了减少引入元素杂质的GMP相关措施已识别的元素杂质及其实测水平或预测水平变更管理方法（确定需重新进行评估 代表性商业规模或中试规模数据（组或更新控制策略的标准）分或药品的数据）定期审查风险评估结论风险
11、评估原始数据、质量协议和供应 分析方法及方法学验证资料商资质等16来源：ICH Q3D；参考PQRI/USP Workshop on ICH Q3D,2017五、申报资料申报资料常见问题 只提供代表批检测数据，缺少风险评估 原辅包生产设备等发生变更未重新进行评估 检测数据仅报告小于30%PDE，没有报告具体数值 对元素杂质的控制不充分 委托研究相关问题没有发现风险是最大的风险！17六、案例 药品评估结论：不用额外控制 对各药品组分进行评估，没有发现潜在元素杂质 对3批代表性生产规模药品进行检测 相容性研究显示在整个有效期包装系统中没有迁移出元素杂质18来源：ICH Q3D Training P
12、ackage Module 4六、案例 药品组分评估基本信息 剂型：注射剂（预灌封） 处方：批处方（1000L）单剂量处方（1ml）组分 规格：100mg/ml原料药氯化钠氯化钾100kg8kg100mg8mg 包装：I型玻璃瓶（10ml、20ml）和胶塞0.2kg0.2mg二水合磷酸氢二钠1.44kg1.44mg 用法用量：最高日剂量100mg/day（即1ml/day）磷酸二氢钾盐酸（1M）注射用水0.24kg1L0.24mg0.001ml0.98ml980L19来源：ICH Q3D Training Package Module 8-2六、案例 药品组分评估风险评估原料药 原料药由3个起
13、始物料（SM）经五步反应合成 SM1合成倒数第二步使用了Rh催化剂SM1质量标准中规定Rh100g/g清除研究表明原料药合成工艺第二步对Rh清除倍数为100倍假设有1g/g被带入原料药中，根据日剂量，制剂中Rh为0.1g/day，低于控制阈值，不用在原料药或制剂中对Rh进行额外控制 SM2和SM3合成中均未使用催化剂 原料药合成倒数第二步使用了Pd/C催化剂开发期间对生产工艺进行3次改进，商业化工艺优化了中间体分离和清洗步骤，以去除合成倒数第二步使用的Pd催化剂清除研究和4批生产规模原料药检查均证实Pd始终低于3g/g，低于控制阈值，不用额外控制20来源：ICH Q3D Training Pa
14、ckage Module 8-2六、案例 药品组分评估 采用经过验证的分析方法（ICP-OES和ICP-MS），在原料药放行检查中积累元素杂质数据包括催化剂（Rh、Pd）、1类元素（As、Cd、Hg、Pb）、2A类元素（Co、V、Ni）及不锈钢生产设备可能引入的其他元素（Cr）1拟定商业工艺；2nd=未检出，即低于检测限，所有元素杂质检测限均为10-6g/g21来源：ICH Q3D Training Package Module 8-2六、案例 药品组分评估生产设备 原料药生产设备 主要是不锈钢容器及带玻璃内衬的不锈钢容器合成路线涵盖了酸、碱、高温、剧烈反应条件（如高压/高温/高反应试剂）在工
15、艺开发中，采用经过验证的分析方法，积累元素杂质数据（见上表） 通过质量体系保证元素杂质控制Pd低于控制阈值，其他元素均未检出结果证实了原料药生产设备不会引入元素杂质设备设计和安装认证与工艺的反应相容性研究设备清洁认证及验证目视检查/生产线清洁规程日常维护检查和计划 制剂生产设备制剂在室温下生产且使用缓冲溶液，其生产条件远不如原料药剧烈制剂生产设备引入的元素杂质低于原料药因此不需要考虑制剂生产设备引入元素杂质22来源：ICH Q3D Training Package Module 8-2六、案例 药品组分评估包装系统 原料药包装系统原料药为固体，采用聚乙烯袋包装，元素杂质不大可能从聚乙烯袋迁移至
16、原料药中，故不对原料药包装系统引入的元素杂质作进一步评估I型玻璃中元素杂质的量（总提取量） 制剂包装系统制剂采用两种规格的I型硼硅玻璃瓶（10ml、20ml）和氟聚物溴化丁基胶塞包装，用铝盖密封胶塞中元素杂质的量（总提取量）根据文献及供应商提供的信息，瓶和塞中提取出的元素杂质如右表所示使用文献信息时注意其适用性，建议使用供应商信息或研究数据（如提取试验）(Jenke, et al. PDA J Pharm Sci and Tech 2015, 69 1-48)23来源：ICH Q3D Training Package Module 8-2六、案例 药品组分评估假设包材中元素杂质100%迁移至制
17、剂中包材引入的总元素杂质每日剂量包材引入的元素杂质玻璃瓶引入的元素杂质24来源：ICH Q3D Training Package Module 8-2六、案例 药品组分评估胶塞引入的元素杂质结果表明包材引入的元素杂质明显低于控制阈值上述计算是假设包材提取出的元素全部带入制剂，其提取条件比制剂的生产、运输、贮藏条件更剧烈因此包材引入的元素杂质可以被忽略，不用进一步考虑或控制25来源：ICH Q3D Training Package Module 8-2六、案例 药品组分评估 评估辅料确认所有辅料生产中均未使用Hg、Cd、Li、Sb、Cu 三种方法文献调研识别辅料中潜在元素杂质氯化钠：药典级（1g
18、/g As和5g/g Pb），引入0.008g/day As和0.04g/day Pb，低于控制阈值通过调查问卷由辅料供应商和生产商提供潜在元素杂质信息当文献或供应商信息有限时，研究获得关键辅料的元素杂质数据氯化钾：药典级（10g/g Pb），引入0.002g/day Pb，低于控制阈值 辅料符合药典标准中元素杂质限度要求二水合磷酸氢二钠：药典级（USP 16g/g As，EP 2g/g As），引入0.023g/day As（USP）/ 0.003g/dayAs（EP），低于控制阈值根据风险评估及供应商信息，其他辅料不引入元素杂质 结论：不需要额外控制26来源：ICH Q3D Trainin
19、g Package Module 8-2六、案例 药品组分评估水 使用符合药典标准的注射用水 采用经过验证分析方法（ICP-MS），对注射用水进行定期检查1类元素（As、Cd、Hg、Pb）和不锈钢合金中可能存在元素（Cr、Mo、Ni、V） 结果表明已对注射用水进行足够控制27来源：ICH Q3D Training Package Module 8-2六、案例 药品组分评估控制措施 风险评估识别出元素杂质可能来自原料药（Pd）、包装系统和二水合磷酸氢二钠（As）原料药：通过改进工艺及工艺控制，将Pd降至控制阈值以下包装系统：可能引入少量元素杂质，但即使全部引入，仍低于控制阈值辅料：符合药典限度要
20、求，可以保证低于控制阈值检查 通过质量体系、原料药生产工艺及工艺控制、物料控制以及制剂生产工艺及工艺控制，可以保证所有来源的元素杂质均得到控制 不需要常规检查28来源：ICH Q3D Training Package Module 8-2六、案例 药品组分评估结论 根据ICH Q3D进行元素杂质风险评估和控制，总结如下： 生产工艺及工艺控制的设计和实施以及质量体系可以保证元素杂质低于PDE 承诺如果工艺或物料供应商变更，将评估变更影响，必要时更新风险评估和控制措施29来源：ICH Q3D Training Package Module 8-2总结采用ICH Q3D进行化药注射剂元素杂质研究 识
21、别潜在来源如原料药、辅料、包装系统、生产设备、水 确定评估元素潜在来源识别出的元素、可能存在的元素（1类、2A类、Li、Sb、Cu）、Al 获得支持性信息及数据先验知识、公开文献、相似工艺数据、供应商信息或数据、药品组分检验、药品检验采用经过验证的分析方法（ICP-OES、ICP-MS），提供3批代表性生产规模或6批代表性中试规模药品或药品组分数据 风险评估可以采用药品方法、药品组分方法或二者结合 根据药品中元素杂质实测值或预测值与控制阈值（30%PDE）比较，确定控制策略如果始终低于控制阈值，工艺控制充分，不需额外控制如果高于控制阈值，采取额外控制措施，例如变更工艺、通过工艺过程中控制或上游控制、制定原辅料、中间体或药品控制标准、选择合适包装系统如果不需常规检查，但需要额外保证措施，定入质量标准定期检查 提交风险评估总结、必要数据及控制措施30欢迎宝贵意见
