1、1左西孟旦临床应用进展左西孟旦临床应用进展2正性肌力药物临床应用现状正性肌力药物临床应用现状左西孟旦分子机制和临床意义急性冠脉综合症合并心衰患者获益?间断重复应用慢性进展性心衰患者获益主要内容主要内容3急性心衰的流行病学急性心衰的流行病学中国心力衰竭诊断和治疗指南2014心力衰竭的发生率逐年升高，预后差，已成为本世纪最严重的医学难题之一4欧洲心脏病学会急性和慢性心衰的诊断和治疗指南2012、2016美国心脏病学会及美国心脏病学院基金联合推出ACCF/AHA心衰治疗指南2013、2016欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流行病学急诊治疗学会联合制定的急性心衰院前和院内早期管理共识20
2、15中华医学会公布的中国心力衰竭诊断和治疗指南2014近年来发表的重要心衰指南5急性心衰处理流程中国心力衰竭诊断和治疗指南20146欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流行病学急诊治疗学会联合制定会和流行病学急诊治疗学会联合制定急性心衰院前和院内早期管理共识急性心衰院前和院内早期管理共识2015年5月21日欧洲心脏杂志7利尿剂：当病人入院的时候，医生应首先判断病人是否存在容量负荷，并以此调整利尿剂的剂量及联用其他种类的利尿剂血管舒张药和硝酸盐类药：血管紧张药并未在全世界范围内广泛地使用，仅20-25%的急性心衰病人在急诊时使用了血管舒张药或者
3、硝酸盐类药，该比例有待进一步提高。新指南推荐，患有急性心衰且血压高于110mmHg的病人均存在用药指征强心药：在过去的几年里，儿茶酚胺类药（肾上腺素、多巴酚丁胺和去甲肾上腺素）的不良影响已经陆续在文献中有报道。仅在出现明显的心输出量下降征象时，才推荐考虑这些药物。除此之外，不推荐此类升高死亡率的药物常规治疗新指南建议优化现有药物治疗方案包括新指南建议优化现有药物治疗方案包括利尿剂、血管舒张药和强心药利尿剂、血管舒张药和强心药8传统正性肌力药物存在的问题传统正性肌力药物存在的问题洋地黄类多巴胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂?安全范围小?不能提高远期生存率?不能改善心室舒张功能?急性心衰使用，极易耐受
4、?不能长期用药易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶9Ca2+内流增加的结局Ca2+内流增加增加死亡率增加心肌耗氧诱发恶性心律失常影响心肌舒张10急性心衰的治疗急性心衰的治疗改善症状稳定血液动力学状况稳定血液动力学状况提高生存率和生活质量很多患者如果不用正性肌力药很快死亡，用了反而有一线生机，赢得治疗时间，让医生做出更充分的准备和综合性治疗方案各国指南一致指出，急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、稳定血液动力学状况的即刻目标11正性肌力血管扩张作用心肌保护作用理想的正性肌力药理想的正性肌力药降低死亡率改善预后12左西孟旦（悦文）左西孟旦
5、（悦文）国外商品名：国外商品名：Simdax13PORTLAND左西孟旦的循证证据SURVIVEREVIVE-1REVIVE-2RUSSLANCASINOLIDO国内研究国内研究左西孟旦在欧美国家应用十余年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，是心衰药物治疗中的一个重要选择2002年2002年2005200420072004年2004年LveoRep2013LionHeart201514左西孟旦：指南推荐级别最高的正性肌力药物适应症和作用机制适用于低心排血流综合症，如伴有症状性低血压（85mmHg）或心搏量降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌
6、注所致的症状，保证重要脏器血液供应中国心力衰竭诊断和治疗指南201415急性失代偿性心衰慢性进展性心衰心源性休克脓毒性休克右心衰竭心脏和非心脏手术左西孟旦的临床应用左西孟旦的临床应用16左西孟旦分子机制和临床意义专家共识左心孟旦多效性专家共识左心孟旦多效性专家共识心脏外科围术期左西孟旦应用专家共识间断重复使用左西孟旦专家共识左西孟旦肾脏保护作用专家共识急性心衰合并ACS左西孟旦应用专家共识左西孟旦欧洲专家共识左西孟旦欧洲专家共识6个！个！17正性肌力药物临床应用现状正性肌力药物临床应用现状左西孟旦分子机制和临床意义左西孟旦分子机制和临床意义急性冠脉综合症合并心衰患者获益间断重复应用慢性进展性心
7、衰患者获益主要内容主要内容18左西孟旦分子机制和临床意义专家共识左西孟旦分子机制和临床意义专家共识2012来自欧洲多个国家的24专家制定19左西孟旦机制左西孟旦机制-Ca2+增敏作用增敏作用强心20收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（Tnc：与钙离子结合；TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起链接作用)正常心肌收缩和舒张的分子基础肌球蛋白肌动蛋白原肌球蛋白横桥肌钙蛋白心肌收缩是体内信号转导通路作用于肌原纤维节产生的节律收缩过程21肌球蛋白肌球蛋白肌动蛋白肌动蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白22左西孟旦机制-Ca2+增敏作用左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨
8、基酸氨基末端结合，加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与肌动蛋白的结合，增加心肌收缩力。不引起因细胞内Ca2+超载，不影响心脏舒张功能，不增加心肌耗氧量，不激活交感神经活性23扩血管开放血管平滑肌细胞膜开放血管平滑肌细胞膜ATP敏感性的K通道左西孟旦开放血管平滑肌细胞膜左西孟旦开放血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，通道开放，K+外流外流，使膜电位，使膜电位低于 90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+内流减少，血管平滑肌松弛T型钙通道开放型钙通道开放90mV血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流，使膜电位低于 90mv，
9、静息膜电位加大，呈超极化状态细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+内流减少（T型钙通道在动作电位-40mv时开放，在2-5ms内达高峰，失活时间为10-20ms）最终使细胞内Ca2+浓度降低，致使血管平滑肌松弛细胞膜上的细胞膜上的KATP25T型钙通道主要分布在微血管，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是KATP开放的独特作用KATP开放剂具有扩张微血管的独特作用钙通道钙通道26左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用27冠脉血流增加45%冠脉阻力减低36
10、%冠脉内径增加10%-11%对冠状循环的影响心肌氧摄取减低9%28线粒体膜线粒体膜KATP通道开放有心肌保护作用通道开放有心肌保护作用心肌保护心肌缺血预处理样心肌缺血预处理样的保护作用的保护作用抑制心肌细胞凋亡抑制心肌细胞凋亡292016 AHA科学声明科学声明线粒体的功能、生物学特性及在疾病中的作用Murphy E, et al. Circ Res. 2016，118:1960-199130Farmakis D, et al. International Journal of Cardiology. 2016, 222 : 303 312左西孟旦心脏和器官保护多效性专家共识左西孟旦心脏和器官
11、保护多效性专家共识来自欧洲22个国家，35位专家31Crit. Care Med. 36 (8) (2008) 22572266.69%37%左西孟旦组依诺昔酮组32左西孟旦的作用机制小结European Heart Journal (2006) 27, 1908 1920双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状不影响细胞内Ca2+浓度不影响心脏舒张功能不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量?开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量?开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌Ca2+浓度依赖性结合TnC增强心肌收缩激活ATP
12、敏感性K+通道扩张血管、保护心肌33正性肌力药物和血管收缩药物正性肌力药物和血管收缩药物对重症患者死亡率的影响对重症患者死亡率的影响最近20年的177项研究，28280例患者34研究背景研究背景正性肌力药物和血管收缩药物常用于重症患者，以纠正血流动力学恶化和提高器官灌注，虽然这些药物可以有效改善心脏参数和血流动力学参数，但这些药物具有重要的副作用，如心律失常，增加心肌耗氧量和心肌缺血，以及代谢改变，已有一些RCT研究、观察性研究和荟萃分析发现，在心衰患者，正性肌力药物尽管改善了血流动力学功能，但可能降低存活率，特别是对心脏外科手术的患者。为此，我们全部纳入RCT研究，评价正性肌力药物和血管收缩
13、药物治疗对成人重症患者死亡率的影响35研究人群研究人群血管麻痹脓毒症心脏手术急性心衰慢性心衰心脏骤停非心脏手术等术等36?儿茶酚胺类 （多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素 、苯肾上腺素、麻黄素、多培沙明 ）?磷酸二酯酶抑制剂（米力农、氨力农、依诺昔酮 ）?血管加压素?地高辛?左西孟旦?美蓝研究用药（177项研究）37研究结果：对死亡率的影响研究结果：对死亡率的影响38正性肌力药物临床应用现状正性肌力药物临床应用现状左西孟旦分子机制和临床意义急性冠脉综合症合并心衰患者获益急性冠脉综合症合并心衰患者获益间断重复应用慢性进展性心衰患者获益主要内容主要内容39ACS合并急性心衰合
14、并急性心衰ACS是急性心衰的主要原因，ACS可导致新发心衰或使慢性心衰加重，而急性心衰可进展为心源性休克。流行病学资料显示，大约15-28%的ACS患者可有急性心衰的症状和体征，大约5-15%急性心梗患者合并心源性休克40ACS患者合并心衰预后差患者合并心衰预后差临床上应给与积极治疗干预GRACE研究发现，合并心衰的ACS患者6个月死亡风险是无心衰患者的近4倍Steg PG, et al. Circulation. 2004, 109: 494-941ACS合并急性心衰的病理基础合并急性心衰的病理基础心室-动脉偶联不匹配42RUSSLAN研究研究评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者
15、的安全性和疗效，多中心随机、双盲、安慰剂对照研究540例患者急性心肌梗死5日内伴有左室功能不全的患者随机分为左西孟旦组402例（4种不同剂量左西孟旦0.1-0.4 g/kg/min），安慰组102例一级终点：低血压或心肌缺血事件二级终点：心衰恶化死亡风险，全因死亡（14天死亡和回顾性分析180天死亡）Eur Heart J, 2002; 23: 1422 143243左西孟旦显著降低患者左西孟旦显著降低患者14天死亡率天死亡率且获益可持续到且获益可持续到180天天P=0.031P=0.053d14患者生存率曲线88.3%80.4%77.4%68.6%Eur Heart J, 2002; 23:
16、 1422 1432.44左西孟旦改善PCI术后患者心功能Trygve Husebye T, et al. European Journal of Heart Failure. 2013,61例STEMI患者在PCI术后48小时内发生心衰（包括心源性休克），患者被随机分为左西孟旦组和安慰剂组，用药5天后超声显示左西孟旦组患者心功能明显改善，随访6个月左西孟旦组1例死亡，安慰剂组4例死亡45急性心梗合并心源性休克急性心梗合并心源性休克左西孟旦较依诺昔酮降低左西孟旦较依诺昔酮降低30天死亡率天死亡率Crit. Care Med. 36 (8) (2008) 2257 2266.32例心源性休克患者
17、，随机分配至左西孟旦组依诺昔酮组（每组各16例）左西孟旦组依诺昔酮组46急性心力衰竭合并急性冠脉综合症左西孟旦应用专家共识Markku S, et al. InternationalJournalofCardiology. 2016, 218: 150 1572016年，来自欧洲20个国家的32位专家（心脏病学、重症医学、内科学和心血管药理学）制定47急性心衰合并ACS/心源性休克的流行病学和预后心肌缺血后的病理生理改变正性肌力药物在急性心衰合并ACS/心源性休克的应用左西孟旦在急性心衰合并ACS/心源性休克的应用证据左西孟旦在急性心衰合并ACS/心源性休克应用的专家建议专家共识的主要内容48
18、全体专家对左西孟旦用于急性心衰伴全体专家对左西孟旦用于急性心衰伴ACS/心心源性休克治疗地位和作用的统一观点源性休克治疗地位和作用的统一观点International Journal of Cardiology 218 (2016) 150157左西孟旦可产生正性肌力作用、恢复心室-动脉偶联、增加组织灌注、及抗顿抑和抗炎作用，因此有可能对急性心衰和（或）心源性休克伴ACS患者带来受益临床研究发现：左西孟旦用于急性心衰和（或）心源性休克患者，可改善其心功能，血流动力学状态，靶器官保护，降低再住院风险左西孟旦不良反应比一般正性肌力药和扩血管药和收缩药都要小左西孟旦是否适用，要结合患者的充血状态、血
19、压、心率水平和心肌缺血程度左西孟旦既可单独使用，也可与其他药物联合使用鉴于低血压风险，使用左西孟旦时应持续监测49正性肌力药物临床应用现状左西孟旦分子机制和临床意义急性冠脉综合症合并心衰患者获益?间断重复应用慢性进展性心衰患者获益间断重复应用慢性进展性心衰患者获益主要内容主要内容50间断使用静脉正性肌力药物间断使用静脉正性肌力药物治疗慢性进展性心衰治疗慢性进展性心衰长期以来，医生希望在密切监视下，在门诊病人通过按计划有规律地间断使用静脉正性肌力药物（例如多巴酚丁胺或米力农）改善临床状况。1987年有学者认为在门诊为病人静滴多巴酚丁胺可作为传统治疗难治性的严重心衰患者，或等待心脏移植的一种有效方
20、法51共纳入7项研究438例 射血分数35%、纽约心功能III或IV的患者最新荟萃分析最新荟萃分析重复或间断使用左西孟旦治疗进展性心衰重复或间断使用左西孟旦治疗进展性心衰52重复或间断使用左西孟旦显著降低死亡率重复或间断使用左西孟旦显著降低死亡率53间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰专家共识2014来自15个国家的30位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上，对左西孟旦间断重复应用的患者、剂量和监测方法进行了推荐201454The intravenous inodilatorlevosimendan was developedforthetreatment of patients witha
21、cutelydecompensatedheartfailure. In the last decadescientificand clinicalinterest hasarisenforits repetitive or intermittentuseinpatients withadvanced chronic, butnotnecessarily acutelydecompensated, heart failure. Recent studies havesuggested long-lasting favourableeffectsof levosimendanwhenadminis
22、tered repetitively, interms ofhaemodynamicparameters, neurohormonal and inflammatory markers,andclinicaloutcomes. Theexisting data, however, requiresfurtherexploration to allowfor definitive conclusionsonthe safety and clinical efficacy of repetitiveuse oflevosimendan.间断重复使用左西孟旦专家共识背景左西孟旦被用于失代偿性心衰，但
23、在过去十年中，开始关注其在进展性心衰患者中的间断重复应用。最近的研究提示，间断重复应用对心衰患者的血流动力学、神经内分泌激素、炎症标记物和临床预后具有长期有益的效应。因此，本专家共识是在现有资料的基础上，对间断重复应用左西孟旦的有效性和安全性进行规范55间断重复应用左西孟旦的适应症间断重复应用左西孟旦的适应症?严重的收缩性心衰（LVEF35%）?和/或NYHA IIIb IV和/或INTERMACS levels 4, 5, 6（4级或4级以上，相当于纽约心脏学会级或级 ）?和/或在过去1年内住院或急症室2 次?所有上述患者均经过最佳心衰治疗56推荐的剂量与方法推荐的剂量与方法根据患者的情况及
24、对治疗的反应，推荐0.05 g/kg/min-0.2 g/kg/min，维持6h-24h,每2-4周一次 。可从小剂量开始，逐渐增加至推荐剂量目前认为，只有在需要左西孟旦立刻发挥作用以及收缩压在100mmHg以上时才给负荷量推荐第一次使用左西孟旦应在医院内并监测血压和心率用左西孟旦之前和用药时避免低血钾和低容量57目前，仍有几项左西孟旦的研究正在进行，心外科领域中有LICORN、LEVO-CTS和LEVO-HSR研究(包括1500受试者），预计在2016 2017年揭晓；心内科领域中LION-HEART、LAICA和ELEVATE研究（包括250例受试者)预计也在2016揭晓；一项涉及516例受试者的左西孟旦在脓毒症患者的研究也在进行这些包括2250患者的研究正在进行，将为左西孟旦临床应用提供新证据正在进行的研究58急性心衰的发病率和死亡率逐年增高，急性冠脉综合症是心衰的主要病因左西孟旦因其独特的作用机制，有可能降低缺血性心脏病合并心衰患者的死亡率左西孟旦早期干预和间断重复应用，有助于改善患者的预后小小 结结59谢谢！谢谢！
