解读仿制药一致性评价的技术要求理顺仿制药研发的理课件.ppt

1、解读仿制药一致性评价的技术要求解读仿制药一致性评价的技术要求理顺仿制药研发的理念与思路理顺仿制药研发的理念与思路主要内容 一一. . 关于仿制药的定义关于仿制药的定义、概念概念 二二. . 仿制药一致性评价相关要求的解读仿制药一致性评价相关要求的解读 三三. . 理顺仿制药研发的理念与思路理顺仿制药研发的理念与思路2一一. . 关于仿制药的定义关于仿制药的定义、概念概念3仿制药的定义仿制药的定义: : “通用名药通用名药”（Generic drugGeneric drug）是相对于在专）是相对于在专利保护期内的原研药（利保护期内的原研药（Innovator Drug,Innovator Dru

2、g,全球全球基于系统开发研究结果而最早上市的药品）的基于系统开发研究结果而最早上市的药品）的一类药品，其具体特征是：已失去化合物专利一类药品，其具体特征是：已失去化合物专利的保护，其他药品生产商都可注册生产，需要的保护，其他药品生产商都可注册生产，需要证明和原研药临床上等效，并且不能使用原研证明和原研药临床上等效，并且不能使用原研药品牌名（药品牌名（brand-namebrand-name）。）。 通用名药在我国亦称作通用名药在我国亦称作已有国家标准药已有国家标准药或或仿仿制药制药。 - 摘自摘自“中国通用名药发展研究报告中国通用名药发展研究报告” （20122012年）年） 4狭义的狭义的“

3、通用名药通用名药”( (即即“仿制药仿制药”):): 对于化学药品而言，注册分类对于化学药品而言，注册分类6,6,即即“已有国已有国家药品标准的原料药或者制剂家药品标准的原料药或者制剂”属于通用名属于通用名药的范畴药的范畴; ;广义的广义的“通用名药通用名药”( (即即“仿制药仿制药”):): 注册分类注册分类3 3类类, ,即即“已在国外上市销售但尚未已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品在国内上市销售的药品”，也属于通用名药，也属于通用名药的范畴的范畴, ,是一种特殊的是一种特殊的“仿制药仿制药”。5仿制药的定义仿制药的定义: :( (一一) )美美FDAFDA对于仿制药的对于仿制药的

4、定义和审批的策略要求定义和审批的策略要求6仿制药的定义仿制药的定义: A generic drug product is a therapeutic A generic drug product is a therapeutic equivalent to abrand-name drug equivalent to abrand-name drug 仿制药和原研药有仿制药和原研药有着等同的治疗效果着等同的治疗效果 A generic drug is a copy that is the same as a A generic drug is a copy that is the same a

5、s a brandname drug in dosage, safety, strength, how brandname drug in dosage, safety, strength, how it is taken,quality, performance and intended it is taken,quality, performance and intended use use 疗效等效的仿制药是原研药的一个复制，要求在剂疗效等效的仿制药是原研药的一个复制，要求在剂型、安全性、浓度、给药途经、质量、疗效和适应症都型、安全性、浓度、给药途经、质量、疗效和适应症都一样一样 Pro

6、ducts that are therapeutic equivalents can Products that are therapeutic equivalents can be freely substituted for each other without any be freely substituted for each other without any adjustment indose or other additional adjustment indose or other additional therapeutic monitoring therapeutic mo

7、nitoring 仿制药可以和原研药相互仿制药可以和原研药相互代替代替7Therapeutic Equivalence疗效等效性疗效等效性 Generic drug products are considered to be Generic drug products are considered to be therapeutic equivalents to the brand-name drugs therapeutic equivalents to the brand-name drugs when they are when they are 当仿制药具有以下性质时，我们认为当仿制药

8、具有以下性质时，我们认为它与原研药相比具有治疗等效性：它与原研药相比具有治疗等效性： Pharmaceutical Equivalence Pharmaceutical Equivalence 药学等效性药学等效性 Bioequivalence Bioequivalence 生物等效性生物等效性 一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研究。究。 对其对其安全及有效性的要求却更为严格安全及有效性的要求却更为严格。8Pharmaceutical EquivalenceEquivalence 药学等效性药学等效性 Same active ingre

9、dient(s) Same active ingredient(s) 相同的活性成分相同的活性成分 Same dosage form Same dosage form 相同的剂型相同的剂型 Same route of administration Same route of administration 相同的给药途径相同的给药途径 Identical in strength or concentration Identical in strength or concentration 同样同样的剂量规格或浓度的剂量规格或浓度 Meet compendial or other applicab

10、le Meet compendial or other applicable standards of strength, quality, purity, and standards of strength, quality, purity, and identity identity 在浓度、质量、纯度、和成分符合法定的在浓度、质量、纯度、和成分符合法定的或其它适用的标准或其它适用的标准 May shape excipients differ in May shape excipients differ in characteristics such as shape, excipient

11、s, characteristics such as shape, excipients, packaging. packaging. 但外形、辅料、包装等方面可能不同但外形、辅料、包装等方面可能不同9FDAFDA的审批要求之一的审批要求之一: : 体现在体现在参比制剂参比制剂的选择上的选择上 参比制剂的选择原则为参比制剂的选择原则为: (1)(1)“参比制剂参比制剂”安全、有效性应合格。安全、有效性应合格。 一般应选择一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药原创药，在无法，在无法获得原创药时，也可选用上市获得原创药时，也可选用上市主导产品主导产品作为参

12、比制剂。作为参比制剂。但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。及选择理由。 (2)(2)对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规定。定。 FDA FDA 在在药品制剂参比目录药品制剂参比目录中都规定了中都规定了参比的参比的药品产品药品产品。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可能导致的各仿制品之间发生显著的差异。能导致的各仿制品之间发生显著的差异。FDAFDA建议所有建议所有准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前，准备开发仿制制剂的厂家在进行生物

13、等效性研究前，都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适当的参比制剂。当的参比制剂。 FDAFDA的审批要求之二的审批要求之二: :体现在对于体现在对于GMPGMP的要求上的要求上 发布的多项指导原则对于在仿制药开发中所需进发布的多项指导原则对于在仿制药开发中所需进行的研究工作进行了细致严密的要求，如原料药、行的研究工作进行了细致严密的要求，如原料药、制剂工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都制剂工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都有相对应的指导原则。有相对应的指导原则。 要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、要求加强对于整个工艺流程

14、、原辅料以及包装、贮藏过程的控制和审查贮藏过程的控制和审查 。 在仿制药的全部申报材料中，关于原料药、生产在仿制药的全部申报材料中，关于原料药、生产过程、包装和贮存等方面的材料占到了过程、包装和贮存等方面的材料占到了1/3 1/3 之多。之多。 FDAFDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度药质量评估制度(2005(2005年年)-)- 问答式的审评体系（问答式的审评体系（QbRQbR） 包含了重要的科学和法规审核问题包含了重要的科学和法规审核问题, , 其目的其目的: : 1) 1)全面评定关键的配方和生产工艺变量全面评定关键的配方和生产工艺变量

15、2)2)建立质量方面的法规规范建立质量方面的法规规范 3)3)确定与产品生产和设计相关的风险水平确定与产品生产和设计相关的风险水平12问答式审评体系问答式审评体系实施的目的实施的目的 帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。的审评报告。 帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。准，增加工作透明度。 指导制药企业把药品指导制

16、药企业把药品质量源于设计质量源于设计的理念用于的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。险分析。13问答式审评模式问答式审评模式14FDA:FDA:在仿制药的政策法规与技术要求中在仿制药的政策法规与技术要求中关于关于“质量源于设计质量源于设计”(QbD(QbD) )倡议倡议 QbDQbD是一个系统的药品开发方法。它强调要制定目标，并是一个系统的药品开发方法。它强调要制定目标，并在可靠的科学和质量风险的管理基础上，对产品和工艺具有在可靠的科学和质量风险的管理基础上，对产品和工艺具有良好的理解和控制良好的理解和控制QbDQbD 和和 Qb

17、RQbR 质量源于设计质量源于设计 和和 问答式审批系统问答式审批系统16 ( (二二) )中国药监系统中国药监系统对于仿制药定义的对于仿制药定义的沿革沿革过程过程及审批的策略要求及审批的策略要求17第一阶段第一阶段: : 19851985年年7 7月月1 1日中华人民共和国药品管理法正式日中华人民共和国药品管理法正式施行。施行。 19921992年年4 4月出台的关于药品审批管理若干问题的月出台的关于药品审批管理若干问题的通知通知, ,首次涉及仿制药品的注册与审批问题。首次涉及仿制药品的注册与审批问题。 19971997年年7 7月月首部仿制药品审批办法首部仿制药品审批办法以国办发以国办发1

18、99614199614号文件、卫药发号文件、卫药发19961996第第3131号文件的形号文件的形式颁布。式颁布。 19981998年国家药品监督管理局挂牌成立后年国家药品监督管理局挂牌成立后, ,立即着手立即着手修订了一系列药品注册管理规章修订了一系列药品注册管理规章, ,修订后的仿制修订后的仿制药品审批办法于药品审批办法于19991999年年5 5月月1 1日开始实施。日开始实施。药审中药审中心机构改革后心机构改革后, , 设立了仿制药品审评室设立了仿制药品审评室 。18 1985198519961996年我国共批准西药新药年我国共批准西药新药12181218个。其个。其中一类创新药中一类

19、创新药5454个，占总数的个，占总数的4.33%4.33%，仿制药仿制药占占96%96%以上以上。 存在的主要问题存在的主要问题: : 1)1)相关法规制订不够明确相关法规制订不够明确, ,如在如在19961996年之前，我国的年之前，我国的仿制药均是由各省卫生部门批准生产，是否需要做生仿制药均是由各省卫生部门批准生产，是否需要做生物等效性试验没有明文规定。物等效性试验没有明文规定。 2) 2) 申报资料质量较差。如申报资料质量较差。如19991999年与年与20002000年两年收审年两年收审的仿制药品种中的仿制药品种中, ,只有只有3.2%3.2%属于一次通过的属于一次通过的; ; 3)

20、3)药品质量标准本身存在较多问题，特别是地标品种药品质量标准本身存在较多问题，特别是地标品种过多过滥。过多过滥。19第二阶段第二阶段: : 2020世纪世纪9090年代末，国务院着手进行修订药品管理年代末，国务院着手进行修订药品管理法的工作。法的工作。SFDASFDA于于20022002年年1010月月3030颁布实施了药颁布实施了药品注册管理办法（试行）。品注册管理办法（试行）。20052005年年, ,又在中华又在中华人民共和国行政许可法颁布的基础上人民共和国行政许可法颁布的基础上, ,对该法规对该法规进行了修改和调整。进行了修改和调整。 在在20022002版及版及20052005版的药

21、品注册管理办法中版的药品注册管理办法中, ,都都将将仿制药品仿制药品变换为变换为已有国家标准药品已有国家标准药品这一这一概念概念, ,即即: :指生产国家食品药品监督管理局已经颁布指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的原料药或者制剂。在化学药品注册分类正式标准的原料药或者制剂。在化学药品注册分类中属于第中属于第6 6类。类。 20062006年年,CDE,CDE颁布已有国家标准化学药品研究技术颁布已有国家标准化学药品研究技术指导原则指导原则 。20 存在的主要问题存在的主要问题: 1) 1) 从政策和法规角度从政策和法规角度, ,对仿制药的概念、定义制订有对仿制药的概念、定义制订有误误

22、, , “已有国家标准药品已有国家标准药品”的概念实际上是把仿制药的概念实际上是把仿制药与药品标准挂钩，把仿制药概念转换成仿标准概念与药品标准挂钩，把仿制药概念转换成仿标准概念；造成一系列消极的影响和误导，也是这些年劣质仿制造成一系列消极的影响和误导，也是这些年劣质仿制药泛滥的根源之一。药泛滥的根源之一。 2) 2) 政策法规对仿制药的注册申报缺乏正确、理性的引政策法规对仿制药的注册申报缺乏正确、理性的引导导, ,造成厂家盲目申报造成厂家盲目申报, ,过多过多, , 过滥，且助长了药品研过滥，且助长了药品研发中弄虚作假的现象。发中弄虚作假的现象。 3) 3)由于盲目立项由于盲目立项, , 研发

23、工作粗糙研发工作粗糙, , 与产业化严重脱节与产业化严重脱节, ,以致仿制药以致仿制药 的产业化率很低的产业化率很低, ,造成研发资源的极大浪造成研发资源的极大浪费。费。21 4 4注册管理中存在重审批轻监管的现象。注册管理中存在重审批轻监管的现象。 19991999年年SFDASFDA曾对已通过审批的品种进行了原始资料复曾对已通过审批的品种进行了原始资料复查工作，结果只有查工作，结果只有5 5的品种基本符合的品种基本符合新药审新药审批办法批办法的规定。的规定。 5. 5. 药品注册中存在不规范运作，没有建立一个药品注册中存在不规范运作，没有建立一个严格的药品注册审批程序严格的药品注册审批程序

24、, ,如如 20022002年，地方标准年，地方标准升为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国升为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数量相当庞大，正是一致性评价的一个重点数量相当庞大，正是一致性评价的一个重点。22第三阶段第三阶段: 2007 2007年年SFDASFDA第三次对药品注册管理办法进行第三次对药品注册管理办法进行了修订。在该版的药品注册管理办法中了修订。在该版的药品注册管理办法中, , 又将又将“已有国家标准的药品已有国家标准的药品”改为改为“仿制药仿制药”。 新法规对新法规对仿制药仿制药提出

25、了新要求提出了新要求: : 1 1）规范对被仿制药品的选择原则）规范对被仿制药品的选择原则 2 2）增加批准前生产现场的检查）增加批准前生产现场的检查 3 3）按照申报生产的要求提供申报资料）按照申报生产的要求提供申报资料 4 4）强调了对比研究）强调了对比研究 5 5）强化了工艺验证）强化了工艺验证23举措之一举措之一: : 颁布了一系列技术指导原则颁布了一系列技术指导原则, ,逐步完善逐步完善了仿制药注册法规体系建设了仿制药注册法规体系建设建立了仿制药研究技术规范的框架建立了仿制药研究技术规范的框架引入了国际通行的技术要求和标准引入了国际通行的技术要求和标准初步展现了过程控制和终点控制相结

26、合的质量初步展现了过程控制和终点控制相结合的质量控制理念控制理念 重点关注重点关注:仿制药仿制药审评策略与要求审评策略与要求的推进的推进举措之二：举措之二： 通过新法规实施及过渡期集中审评对通过新法规实施及过渡期集中审评对法规法规、技术要求及存在问题反思技术要求及存在问题反思基于风险，提出或强化了相关技术要求，例基于风险，提出或强化了相关技术要求，例如提出了注射剂灭菌如提出了注射剂灭菌/ /无菌工艺验证的要求无菌工艺验证的要求; ;加强了质量标准技术要求的执行力度，例如加强了质量标准技术要求的执行力度，例如杂质的研究与控制杂质的研究与控制; ;充分利用生产现场检查、研制现场核查等技充分利用生产

27、现场检查、研制现场核查等技术监督措施，加强过程控制和监督。术监督措施，加强过程控制和监督。25举措之三：过渡期集中审评之后举措之三：过渡期集中审评之后 以以“CTDCTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求”的发的发布为标志，确立了布为标志，确立了系统的仿制药质量控制系统的仿制药质量控制的理念的理念。技术要求、申报资料格式逐步与技术要求、申报资料格式逐步与国际接轨国际接轨对仿制药研发、注册申报的指导更为具体对仿制药研发、注册申报的指导更为具体; ;进一步提高申报资料的规范性，促进我国仿制进一步提高申报资料的规范性，促进我国仿制药研发水平的提升，并有利于我国仿制药进入药研发水平的提升，并有利

28、于我国仿制药进入国际市场国际市场; ;进一步加强审评的全面性、系统性和科学性。进一步加强审评的全面性、系统性和科学性。26。举措之四：举措之四： 推出仿制药的推出仿制药的优先审评审批优先审评审批机制机制调整了仿制药的审评策略，研究开展上市价值调整了仿制药的审评策略，研究开展上市价值评估，即对评估，即对有效性、经济价值有效性、经济价值进行评估。进行评估。加速审批的仿制药包括加速审批的仿制药包括: : -市场急需用药，影响到公众用药可及性；市场急需用药，影响到公众用药可及性； -原研药市场价格高，影响个人用药支付能力；原研药市场价格高，影响个人用药支付能力； - -特殊人群用药，如儿童用药、孤儿药

29、等；特殊人群用药，如儿童用药、孤儿药等； - -具有国际水平的尖端药品。具有国际水平的尖端药品。27 20122012年批准重要治疗领域药品情况年批准重要治疗领域药品情况: : 抗艾滋病药物抗艾滋病药物（HIVHIV）领域）领域-利匹韦林片利匹韦林片、恩曲恩曲替诺福韦吡呋酯片替诺福韦吡呋酯片 罕见病罕见病治疗领域治疗领域-注射用地西他滨注射用地西他滨、苹果酸舒尼、苹果酸舒尼替尼胶囊替尼胶囊 儿童用药儿童用药领域领域-枸橼酸咖啡因注射液枸橼酸咖啡因注射液、九味熄风九味熄风颗粒颗粒 肿瘤肿瘤治疗领域治疗领域-克唑替尼胶囊克唑替尼胶囊、来那度胺胶囊来那度胺胶囊 神经、精神神经、精神领域领域-棕榈酸帕

30、利哌酮注射液棕榈酸帕利哌酮注射液 抗病毒与抗感染抗病毒与抗感染领域领域- - 注射用替加环素注射用替加环素 心血管心血管治疗领域治疗领域- - 替格瑞洛片替格瑞洛片、阿利沙坦酯片阿利沙坦酯片 风湿免疫风湿免疫领域领域-非布司他片非布司他片28存在的主要问题存在的主要问题: : 1.1.市场准入制度不完善。目前对仿制药实行的市场准入制度不完善。目前对仿制药实行的“一报二一报二批批”制度，客观上割裂了仿制药研发的进程，延长了从制度，客观上割裂了仿制药研发的进程，延长了从立项到批准上市的时间；注册生产现场检查在生物等效立项到批准上市的时间；注册生产现场检查在生物等效性试验完成之前实施，不符合研发的客

31、观规律；缺少类性试验完成之前实施，不符合研发的客观规律；缺少类似美国似美国“橙皮书橙皮书”的被仿产品目录，在研发中不能有效的被仿产品目录，在研发中不能有效落实落实“仿品种而不是仿标准仿品种而不是仿标准”的理念，研发目标仅定位的理念，研发目标仅定位于符合已有的国家药品标准，而非在临床上替代原研药于符合已有的国家药品标准，而非在临床上替代原研药物物; ; 2. 2. 重复开发严重，如重复开发严重，如: :葡萄糖及其制剂批准文号葡萄糖及其制剂批准文号2383 2383 个，氯化钠及其制剂批准文号个，氯化钠及其制剂批准文号1151 1151 个，葡萄糖氯化钠个，葡萄糖氯化钠注射液批准文号注射液批准文号

32、1152 1152 个，左氧氟沙星及其制剂批准文个，左氧氟沙星及其制剂批准文号高达号高达818818个。目前，个。目前，CDECDE仿制药待审品种为仿制药待审品种为3950 3950 个。个。其中已经批准其中已经批准20 20 家以上的品种占到家以上的品种占到58%;58%;29 3. 3. 注册审评审批耗时过长，延缓了上市进程。注册审评审批耗时过长，延缓了上市进程。 如对于需要进行人体生物等效性试验的品种审评时如对于需要进行人体生物等效性试验的品种审评时间总计长达间总计长达4 4年以上。审评能力严重不足，审评人年以上。审评能力严重不足，审评人员的数量少、专业不全、能力不足不能满足仿制药员的数

33、量少、专业不全、能力不足不能满足仿制药快速发展的要求快速发展的要求; ; 4.4.基于规模化生产的研发能力不足，很多已提出注基于规模化生产的研发能力不足，很多已提出注册申请的品种特别是具有一定技术难度的品种不能册申请的品种特别是具有一定技术难度的品种不能实现规模化生产，保证市场供给。另外，仿制药研实现规模化生产，保证市场供给。另外，仿制药研发在原料、辅助材料、新技术、创新制剂技术等方发在原料、辅助材料、新技术、创新制剂技术等方面也存在很大差距。面也存在很大差距。30二二. . 仿制药仿制药一致性一致性评价相关评价相关要求的解读要求的解读31解读之一解读之一: : 出台背景出台背景 现状：现状：

34、 涉及涉及品种品种的数量多的数量多。我国批准上市的药品。我国批准上市的药品有有1.61.6万件，药品批准文号万件，药品批准文号18.718.7万个，其中，万个，其中，化学药品化学药品0.70.7万种，批准文号万种，批准文号12.112.1万个，药物万个，药物中绝大多数为仿制药。中绝大多数为仿制药。 涉及涉及品种品种的的生产单位生产单位多多。在基本药物中，仅。在基本药物中，仅570570个化药品种就涉及个化药品种就涉及3.33.3万个批准文号，万个批准文号，24002400余家药品生产企业。余家药品生产企业。32 研究基础薄弱。研究基础薄弱。特别是特别是早期批准早期批准的的仿制药仿制药质量与被仿

35、制药差距较大，尚不能达到被仿质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿制药的临床疗效。制药的临床疗效。 药品质量标准的发展跟不上产业发展速药品质量标准的发展跟不上产业发展速度，现行中国药典度，现行中国药典 （2010版）收载品种版）收载品种4567个，仅占国家药品标准总数的个，仅占国家药品标准总数的27%;已上已上市产品的质量参差不齐，市产品的质量参差不齐，20022006年，仿年，仿制药申报数量惊人，这期间在标准上对口服制药申报数量惊人，这期间在标准上对口服固体制剂溶出度技术要求几乎空白，这是目固体制剂溶出度技术要求几乎空白，这是目前国内部分固体制剂（尤其难溶性药物和缓前国内部分固体制剂（尤其难

36、溶性药物和缓控释制剂）仿制药临床疗效与原研制剂相比控释制剂）仿制药临床疗效与原研制剂相比差强人意的一个重要原因。差强人意的一个重要原因。 33 据上海对据上海对20072009年进口药品和同期地方年进口药品和同期地方抽验药品的数据进行对比分析发现，进口药品抽验药品的数据进行对比分析发现，进口药品检验总体不合格率均维持在检验总体不合格率均维持在0.1%以下，而国以下，而国产制剂抽检不合格率为产制剂抽检不合格率为3%左右；左右； 根据根据SFDA及各省药监局及各省药监局药品质量药品质量公告统计公告统计显示，显示，2009年共有年共有1209家企业被国家及家企业被国家及19省省市药监部门药品质量公告

37、通报抽验产品不合格市药监部门药品质量公告通报抽验产品不合格，2010年企业数增加到年企业数增加到1246家，家，2011年企业年企业数为数为896家。家。34 发达国家的发达国家的经验有例可循经验有例可循: : 美国美国: : 美国是原研药与仿制药同样发达的国家。美国是原研药与仿制药同样发达的国家。19381938年，开始实施食品药品和化妆品安全性年，开始实施食品药品和化妆品安全性评价法，淘汰安全性不足的药物，评价法，淘汰安全性不足的药物，19711971年启年启动了生物等效性评价，此后经历动了生物等效性评价，此后经历1010多年，淘多年，淘汰了汰了60006000个品种。个品种。35 201

38、22012年年1010月月3 3日，美国日，美国FDAFDA要求以色列梯瓦公要求以色列梯瓦公司仿制的司仿制的300mg300mg盐酸安非他酮缓释片盐酸安非他酮缓释片从美国市从美国市场撤市，理由是，与原研药对比，场撤市，理由是，与原研药对比，300mg300mg的盐的盐酸安非他酮缓释片未能适当释放主要成分。酸安非他酮缓释片未能适当释放主要成分。 据了解，这是据了解，这是FDAFDA首例因生物等效性而引发首例因生物等效性而引发的仿制药撤市。事实上，由于措施得当，美的仿制药撤市。事实上，由于措施得当，美国针对仿制药的投诉非常少。迄今为止，国针对仿制药的投诉非常少。迄今为止，FDAFDA总计只有总计只

39、有3 3款仿制药因质量问题被退市。款仿制药因质量问题被退市。 36 英国英国: : 自自19491949年年以来以来，英国药品处方管理联合委，英国药品处方管理联合委员会评价了员会评价了50005000种药品，到种药品，到19751975年，对年，对19681968年药品法出台前上市且没有经受任何独立的年药品法出台前上市且没有经受任何独立的药品安全性和有效性资料审查的药品安全性和有效性资料审查的3.63.6万种药品万种药品（包括（包括40004000种专有处方药）种专有处方药）重新重新进行评价审进行评价审查。查。37 日本日本: 上世纪上世纪8080年代，日本与中国目前情况类似：年代，日本与中国

40、目前情况类似：仿制药众多，质量参差不齐，不同厂家生产的仿制药众多，质量参差不齐，不同厂家生产的同一品种差别很大；仿制药与原研药相比，疗同一品种差别很大；仿制药与原研药相比，疗效差异显著。效差异显著。 为了改变这一状况，日本经过为了改变这一状况，日本经过8 8年的准备和年的准备和酝酿，于酝酿，于19971997年推出年推出药品品质再评价工程药品品质再评价工程以提高已上市的口服固体制剂的内在品质，以提高已上市的口服固体制剂的内在品质， 其中一个重要手段就是其中一个重要手段就是采用采用全面而严格的全面而严格的体外体外溶出度溶出度试验试验。至今。至今已已完成了约完成了约730730个品种个品种的再的再

41、评价评价。38 借借国家药品安全国家药品安全“十二五十二五”规划规划的的东风东风 我国首个由国务院发布的药品五年规划我国首个由国务院发布的药品五年规划总体目标总体目标- 药品标准和药品质量应大幅提高药品标准和药品质量应大幅提高; ; 药品监管体系进一步完善，药品研制、生产、药品监管体系进一步完善，药品研制、生产、流通秩序和使用行为进一步规范流通秩序和使用行为进一步规范; ; 药品安全保障能力应整体接近国际先进水平药品安全保障能力应整体接近国际先进水平; ; 药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。提升。39“十二五十二五”规划规划”主要任务与重点项

42、目之一主要任务与重点项目之一: : 全面提高仿制药质量。全面提高仿制药质量。 对对20072007年修订的年修订的 药品注册管理办法药品注册管理办法施行前批准的仿制药，分施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价期分批与被仿制药进行质量一致性评价。 其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在制药在20152015年前完成，未通过质量一致性评价的年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。不予再注册，注销其药品批准证明文件。 药品生产企业必须按药品生产企业必须按 药品注册管理办法药品注册管理办法要求，将其生产的仿制药与

43、被仿制药进行全面对要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。比研究，作为申报再注册的依据。40解读之二解读之二: :一致性评价的工作方案一致性评价的工作方案国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知 国食药监注201334号 2013年02月16日 发布 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），新疆生产建设兵团食品药品监督管理局：开展仿制药质量一致性评价，全面提高仿制药质量是国家药品安全“十二五”规划的重要任务，是持续提高药品质量的有效手段，对提升制药行业整 体水平，保障公众用药安全具有重要意义。为此，国家食品药品监督管理局决定

44、，对2007年修订的药品注册管理办法实施前批准的基本药物和临床常用仿制 药，分期分批进行质量一致性评价。现将有关事宜通知如下：41工作目标工作目标: : 通过仿制药质量一致性评价通过仿制药质量一致性评价- 初步建立仿制药参比制剂目录初步建立仿制药参比制剂目录 逐步完善仿制药质量评价体系逐步完善仿制药质量评价体系 淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种种 促进我国仿制药整体水平提升，达到或接促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。近国际先进水平。42工作原则工作原则: :科学适用，分类处理。根据药物自身性质科学适用，分类处理。根据药物自身性质和剂型

45、特点，选择科学、适用、经济的评价方和剂型特点，选择科学、适用、经济的评价方法和标准。尽量选择法和标准。尽量选择体外方法体外方法进行评价。进行评价。 分步实施，全面提高。分步实施，全面提高。首先开展口服固体首先开展口服固体制剂的评价制剂的评价；其次开展注射剂的评价；最后开；其次开展注射剂的评价；最后开展其他剂型的评价。展其他剂型的评价。 加强引导，鼓励先进。制定相关技术指导加强引导，鼓励先进。制定相关技术指导原则及基本药物品种质量一致性评价方法和标原则及基本药物品种质量一致性评价方法和标准，准，引导企业开展比对研究引导企业开展比对研究。43 工作内容工作内容: : 制定年度工作计划，确定拟评价品

46、种名单制定年度工作计划，确定拟评价品种名单 由仿制药质量一致性评价工作办公室负责具体实由仿制药质量一致性评价工作办公室负责具体实施。施。 确定参比制剂及质量一致性评价方法和标准确定参比制剂及质量一致性评价方法和标准 工作办公室组织专家，按照参比制剂确定的程序工作办公室组织专家，按照参比制剂确定的程序和要求，确定拟评价品种的参比制剂，经公示后对外和要求，确定拟评价品种的参比制剂，经公示后对外公布。公布。药品生产企业开展质量一致性评价研究药品生产企业开展质量一致性评价研究对需要变更处方、工艺等的，应按药品注册管理对需要变更处方、工艺等的，应按药品注册管理办法的要求进行申报。办法的要求进行申报。44

47、 仿制药质量一致性评价资料的受理和现场检仿制药质量一致性评价资料的受理和现场检查查省级药品监督管理部门负责行政区域内仿制药质量省级药品监督管理部门负责行政区域内仿制药质量一致性评价工作的组织和协调。包括资料的受理、生一致性评价工作的组织和协调。包括资料的受理、生产现场检查和抽样检验等工作。产现场检查和抽样检验等工作。 审查仿制药质量一致性评价资料，公布质量审查仿制药质量一致性评价资料，公布质量一致性评价信息一致性评价信息工作办公室收到一致性评价研究资料后，组织专家工作办公室收到一致性评价研究资料后，组织专家委员会进行审查。经审查符合要求的，报国家食品药委员会进行审查。经审查符合要求的，报国家食

48、品药品监督管理局批准，由国家食品药品监督管理局对外品监督管理局批准，由国家食品药品监督管理局对外公布通过质量一致性评价的品种名称、批准文号、生公布通过质量一致性评价的品种名称、批准文号、生产企业名称以及溶出曲线等一致性评价数据。产企业名称以及溶出曲线等一致性评价数据。45工作流程图:46工作计划工作计划: : # 20122012年，开展工作调研，完成前期准备工作，启动年，开展工作调研，完成前期准备工作，启动1515个基本药物品种质量一致性评价的试点。个基本药物品种质量一致性评价的试点。 # 20132013年，年，全面启动仿制药质量一致性评价全面启动仿制药质量一致性评价，发布相，发布相关技术

49、指导原则、工作程序，完善工作制度，开展关技术指导原则、工作程序，完善工作制度，开展5050个个基本药物品种质量一致性评价方法和标准的制定。基本药物品种质量一致性评价方法和标准的制定。 # 20142014年，全面开展其他基本药物品种质量一致性评价年，全面开展其他基本药物品种质量一致性评价方法和标准的制定。方法和标准的制定。 # 20152015年，全面完成基本药物目录品种质量一致性评价年，全面完成基本药物目录品种质量一致性评价方法和标准的制定。基本完成方法和标准的制定。基本完成20122012年年20142014年部署的质年部署的质量一致性评价品种的质量一致性审查工作。量一致性评价品种的质量一

50、致性审查工作。 # 2015201520202020年，全面完成基本药物质量一致性审查，年，全面完成基本药物质量一致性审查，开展并完成其他临床常用品种质量一致性评价工作开展并完成其他临床常用品种质量一致性评价工作。47国家行动国家行动: : * * 不是为了评价而评价，而是要求仿制药达不是为了评价而评价，而是要求仿制药达到与被仿制药的到与被仿制药的“一致性一致性”-”-不仅化学等效，不仅化学等效，而且生物等效，治疗等效。换言之，就是让仿而且生物等效，治疗等效。换言之，就是让仿制药担当起制药担当起“替代替代”原研药的责任和义务，而原研药的责任和义务，而不允许貌合神离的不允许貌合神离的“替身替身”