1、第十五章药物制剂的稳定性一、概述一、概述1. 意义 含义：药物制剂在临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。（体外稳定性） 药物制剂的基本要求：有效性、安全性、稳定性u保障临床应用的有效性和安全性；u确定使用期限；u经济损失；u新药申报必须呈报相应的稳定性研究资料；2. 任务u 考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药的安全有效。u化学稳定性：水解、氧化、光解u物理稳定性： 固体制剂：外观、崩解、溶出； 液体制剂：澄清度、色泽； 混悬剂：中药物颗粒结块、结晶生长 乳剂：分层、破裂 u
2、 微生物学稳定性：微生物学变化，霉变、腐败。二二. 制剂中药物的化学稳定性制剂中药物的化学稳定性1. 化学降解途径（1）水解水解u酯类水解后，pH下降。若灭菌后pH下降，首先考虑是否水解盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等；内酯：碱性条件下，易水解开环。硝酸毛果芸香碱u 酰胺：生成酸、胺；氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等；u 其它药物的水解丁酸氮芥、克林霉素、硫唑嘌呤、顺铂、阿糖胞苷、维生素B、地西泮、碘苷等；（2）氧化）氧化n 常为自氧化反应酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠烯醇类：维生素C芳胺类：磺胺嘧啶钠吡唑
3、酮类：氨基比林、安乃近噻嗪类：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪 含碳碳双键药物：VA、VDn 光、氧、金属离子、光、氧、金属离子、pHpH的影响的影响（3 3）光降解）光降解 硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、VA、辅酶Q10（4）其它n 异构化 光学异构：外消旋化和差向异构（四环素） 几何异构：VAn聚合n 脱羧n 脱水n 与其它药物或辅料作用2. 影响药物制剂降解的因素和稳定化方法影响药物制剂降解的因素和稳定化方法n处方因素n外界因素 （1） 处方因素 pH的影响n包括广义酸碱催化的影响n影响酯类、酰胺的水解速度n影响药物的氧化需考虑稳定性、溶解度和药效常用盐酸与氢氧化钠。生产上常用与药物
4、本身相同的酸和碱维持pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来维持溶剂的影响n对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。n如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 离子强度的影响n 电解质，影响药物的降解速度； 表面活性剂的影响n 可通过形成胶束，提高稳定性； 处方中基质或赋形剂的影响（2）外界因素及解决方法n对制订产品的生产工艺条件和包装设计均十分重要。 温度n确保灭菌质量前提下，尽可能降低灭菌温度和时间。特别是热敏性药物，如青霉素、生物制品。nArrhenius方程：k=Ae-E/RT 光线n不仅激发氧化反应，也能激发药物的分解反应。n光敏感物质 空气（氧）n
5、 易氧化物质： 真空包装 通惰性气体 用非水溶剂 加抗氧剂 加协同剂：提高抗氧剂效果，枸橼酸、酒石酸 金属离子n来源：n影响：催化自氧化反应n要避免金属离子的影响，应： 选用纯度较高的原辅料， 操作过程中不要使用金属器具， 加入络合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时络合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳， 依地酸二钠常用量为0.005%0.05%。 湿度和水分 n对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。n临界相对湿度（CRH）n 包装材料3. 药物制剂稳定化的其它方法（1）. 改进药物剂型或生产工艺n制成固体剂型；供注射的做成注射用无菌粉末。n制成微囊或包合物：
6、易氧化药物n 采用直接压片或包衣工艺 （2）. 制成稳定型衍生物n化学结构决定其稳定性n制成难溶性盐、酯n制成前体药物 前体药物：将具有药理活性的母体药物，引入另一种载体基团（或与另一母体药物结合）形成一种新的化合物，这种化合物在体内经生物转化，释放出母体药物而呈现出疗效。三三. . 药物稳定性的试验方法药物稳定性的试验方法1. 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验、长期试验。n影响因素试验（强化试验）： 是在比加速试验更激烈的条件下进行。目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。 原料药和制
7、剂均要求进行此项试验。一批原料药，摊成5mm，按稳定性重点考察项目检测强光照射试验：4500500lx ，10天（5、10取样）高温试验：开口容器；60，10天（5、10取样）高湿度试验：恒温密闭容器；25，相对湿度90%5%，10天（5、10取样）n加速试验目的：加速药物或制剂的化学或物理变化，探讨药物或制剂的稳定性，为制剂处方设计、工艺改进、质量研究、包装、运输贮存提供必要的资料。3批供试品， 402，相对湿度75% 6个月市售包装接近药物或制剂的实际贮存条件，目的是为制定药物的有效期提供依据3批供试品, 252，相对湿度60%12个月市售包装2. 药物稳定性的加速试验研究方法 药物稳定性
8、试验周期可长达2年，因此常需要能够预测化学稳定性的加速实验方法，以便在产品研制期间能加快处方筛选和工艺优化。n 经典恒温法经典恒温法n温度系数法n活化能估算法nQ10法n线性变温法四. 化学降解动力学1.反应级数（1）意义n研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。n反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。n反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。n在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。（2）零级反应u含义：反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响，如反应物的溶解度，或某
9、些光化反应中光的照度等 积分式 C=C0-kt0kdtdC（3）一级反应u反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应 积分式为 lgC=lgclgC=lgc0 0-kt/2.303-kt/2.303半衰期t1/2=0.693/k有效期有效期t t0.90.9=0.1054/k=0.1054/k （药物剩余90%或降解10%所需的时间） kCdtdC（4）二级反应反应速率与反应物浓度的二次方成正比；1/C = kt-1/C0u在固定温度下，以不同时间点的药物浓度的函数式对时间作图即可求算出药物降解反应的速率常数。2. 温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 （1）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程
10、 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式 RTEeAk/（2）药物稳定性预测n 药物稳定性预测药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，直线斜率=-E/（2.303R），由此可计算出活化能E和A。n 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。ARTEklg303. 2
11、lgRTEeAk/ 实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lg C对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数。 n 方法 要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k 、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。 例如某药物制剂，在40、50、60、70四个温度下进行加速实验，测得
12、各个时间（至少5个点）的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数:0lg303. 2lgCktC动力学数据表t/1/T103k105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248ARTEklg303. 2lg将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lg k=-4765.98/T+10.64E= - (4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25时的k lgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-1年71. 210434. 41054. 01054. 06259 . 0kt 由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效期，仍以长期试验来确定。End！
