1、沧州医学高等专科学校沧州医学高等专科学校药学系药学系吴爽吴爽药物稳定性试验药物稳定性试验药物稳定性试验药物稳定性试验概念：概念： 稳定性是指药物在体外发生变化的难易程度。稳定性是指药物在体外发生变化的难易程度。 包括：物理稳定性：结晶成长、乳剂分层包括：物理稳定性：结晶成长、乳剂分层 化学稳定性：含量变化、色泽变化化学稳定性：含量变化、色泽变化 生物学稳定性：微生物污染腐败生物学稳定性：微生物污染腐败研究意义研究意义： 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供依据。为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供依据。 合理设计剂型，预测制剂的合理设计剂型，预测制剂的有效期有效期 稳定性资料是新药申请必须
2、呈报的资料稳定性资料是新药申请必须呈报的资料一、样品的留样考察一、样品的留样考察（一）留样室管理办法（一）留样室管理办法1.专人管理，非经专管人同意，其余人员不得入内。专人管理，非经专管人同意，其余人员不得入内。2.建立温湿度检查制度，每天登记一次。建立温湿度检查制度，每天登记一次。3.进入留样室的样品应建立台账。进入留样室的样品应建立台账。4.过期留样样品的处置要经质检部同意。过期留样样品的处置要经质检部同意。5.留样室应采取避光措施，应阴凉干燥通风，保持清洁卫生。留样室应采取避光措施，应阴凉干燥通风，保持清洁卫生。6.低温留样室出入注意关门，保持室内温度，注意制冷设备低温留样室出入注意关门
3、，保持室内温度，注意制冷设备是否运转正常。是否运转正常。（二）留样管理办法（二）留样管理办法1.留样包装与市售一致，留样场所温、湿度与标签所述一致。留样包装与市售一致，留样场所温、湿度与标签所述一致。2.每盒贴留样证，注明品名、规格、留样日期、抽样人。每盒贴留样证，注明品名、规格、留样日期、抽样人。3.各留样均应保存至规定的留样期限。一般为效期后一年，自生各留样均应保存至规定的留样期限。一般为效期后一年，自生产之日算起；中间品为产之日算起；中间品为3个月，原辅料为半年，中药材等半年。个月，原辅料为半年，中药材等半年。4.留样由质检部专人保管，并建立台账，定期登记整理。留样由质检部专人保管，并建
4、立台账，定期登记整理。5.按品种、批号、年份分类存放，留样室温湿度应予以记录。按品种、批号、年份分类存放，留样室温湿度应予以记录。6.当接到用户投诉质量问题检验结果作仲裁分析，或生产出现异当接到用户投诉质量问题检验结果作仲裁分析，或生产出现异常等情况需动用留样进行分析时，应能随时调用留样。常等情况需动用留样进行分析时，应能随时调用留样。7.期满后留样，作废弃处理。期满后留样，作废弃处理。图图1 某工厂留样观察室某工厂留样观察室一、样品的留样考察一、样品的留样考察（三）产品留样考察规定（三）产品留样考察规定1.收到产品检验报告单后，在仓库按规定数量留样，留样要有代收到产品检验报告单后，在仓库按规
5、定数量留样，留样要有代表性。表性。2.留样考察分为一般留样和稳定性留样。留样考察分为一般留样和稳定性留样。3.所有产品均应留样。所有产品均应留样。4.稳定性考察测试间隔时间为：第一年，每隔三个月考察一次，稳定性考察测试间隔时间为：第一年，每隔三个月考察一次，一年后每隔半年考察一次；新药品种在第一年后每隔半年考察一次；新药品种在第1、3、6个月考察，以个月考察，以后每隔半年考察一次。后每隔半年考察一次。5. 留样数量一般不少于一次全检用量的三倍。留样数量一般不少于一次全检用量的三倍。二、药物稳定性试验方法（一）稳定性试验基本要求（一）稳定性试验基本要求1.1.包括影响因素试验、加速试验、长期试验
6、包括影响因素试验、加速试验、长期试验 影响因素影响因素试验：试验：原料药、原料药、1 1批批 加速加速试验、试验、长期长期试验：试验：原料药及制剂原料药及制剂、3 3批批2.2.供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在1 12 2万片万片（或粒），其处方与生产工艺应与大生产一致。（或粒），其处方与生产工艺应与大生产一致。供试品的质量标准应与各项基
7、础研究及临床验证所使用的供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；供试品质量标准一致；加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装包装应与上市产品一致应与上市产品一致；研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的
8、检查。果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。二、药物稳定性试验方法（一）影响因素试验（强化试验）（一）影响因素试验（强化试验） 一批原料置开口容器中，摊成一批原料置开口容器中，摊成5mm5mm厚的薄层（疏松的原厚的薄层（疏松的原料可摊成料可摊成10mm10mm厚的薄层）厚的薄层）1.1.高温试验：高温试验：6060放置放置10d10d，于，于5d5d、10d10d按稳定性重点考察项按稳定性重点考察项目检测；如有明显变化（含量下降目检测；如有明显变化（含量下降5%5%）在）在4040放置放置10d10d。2.2.高湿度试验高湿度试验：2525、92.592.55%5%（饱和（饱和KN
9、OKNO3 3）及）及RH75RH755%5%（饱和（饱和NaClNaCl）恒湿密闭容器中放置）恒湿密闭容器中放置10d10d。3.3.强光照射试验：强光照射试验：45004500500lx500lx放置放置10d10d，于，于5d5d、10d10d取样。取样。图2 紫外线试验箱紫外线试验箱 二、药物稳定性试验方法二、药物稳定性试验方法（二）加速试验：（二）加速试验：三批供试品，按市售包装，于三批供试品，按市售包装，于402、RH75RH755%放置放置6个月，于第个月，于第1、2、3、6个月取样检测。个月取样检测。若不符合规定，若不符合规定，在在302、相对湿度、相对湿度605的情况下的情况
10、下(饱和饱和Na2CrO4溶液溶液,30RH为为64.8)进行加速试验，时间仍为六个进行加速试验，时间仍为六个月。月。对温度特别敏感的，只能在冰箱对温度特别敏感的，只能在冰箱(4-8)内保存使用，可在温度内保存使用，可在温度(252)、相对湿度、相对湿度(60 5)的条件下进行，时间为六个月。的条件下进行，时间为六个月。对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（48 C）内保存使用，此类药物制剂的加速试）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度验，可在温度25 2 C，相对湿度，相对湿度60 5%的条件的条件下进行，时间为六个月。下进行，时间为六个月
11、。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30 2 C、相对湿度相对湿度60 5%的条件进行试验，其它要求与的条件进行试验，其它要求与上述相同。上述相同。 对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度应在相对湿度20 2%的条件（可用的条件（可用CH3COOK. 1.5H2O饱和溶液，饱和溶液，25 C，相对，相对湿度湿度22.5%）进行试验。）进行试验。 光加速试验：
12、其目的是为药物制剂包装贮存光加速试验：其目的是为药物制剂包装贮存条件提供依据。条件提供依据。二、药物稳定性试验方法 （三）长期试验：实际贮存条件下以制定有效期（三）长期试验：实际贮存条件下以制定有效期取供试品三批，按市售包装，在温取供试品三批，按市售包装，在温(252)、相对湿度、相对湿度(6010)的条件下放置的条件下放置12个月。每个月。每3个月取样一次，分别于个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考查项目检测。个月，按稳定性重点考查项目检测。继续考察继续考察18、24、36个月，与个月，与0月比较，确定有效期。月比较，确定有效期。对温度特别敏感的药物，应在对温度特别敏
13、感的药物，应在(62)的条件下放置的条件下放置12个月，个月，按上述时间要求检测；继续考察按上述时间要求检测；继续考察18、24、36个月，以制订有效个月，以制订有效期。期。6个月的数据可用于新药个月的数据可用于新药审批临床研究，审批临床研究，12个月的个月的数据用于申报生产。数据用于申报生产。小结小结-试验目的试验目的影响因素试验：影响因素试验：探讨药物的固有稳定性探讨药物的固有稳定性加速试验：加速试验：原料药物与药物制剂均需进行，原料药物与药物制剂均需进行，为新药申报提供必要资料为新药申报提供必要资料长期试验：长期试验： 为制定药物的有效期提供依据为制定药物的有效期提供依据四、稳定性重点考
14、查项目四、稳定性重点考查项目 剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目原料药原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。项目。片片 剂剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。出度。胶胶 囊囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液注射液外观色泽、含量、外观色泽、含量、pH值、澄
15、明度、有关物质。值、澄明度、有关物质。栓栓 剂剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软软 膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。眼眼 膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。 滴眼剂滴眼剂 如为混悬液，不检查澄明度，检查再悬浮性、颗粒细度。如为混悬液，不检查澄明度，检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、性状、含
16、量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值值口服溶液剂口服溶液剂性状性状 、含量、色泽、澄清度、有关物质。、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳乳 剂剂性状、含量、分层速度、有关物质。性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。如为澄清液，应考察：性状、澄明度、含量、如为澄清液，应考察：性状、澄明度、含量、pH值、有关物质值、有关物质酊酊 剂剂性状、含量、有关物质、含醇量。性状、含量、有关物质、含醇量。散散 剂剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计 量 吸 入计 量 吸 入气雾剂气雾剂容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。有效部位药物沉积量。膜膜 剂剂性状、含量、溶化时限、有关物质。性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒剂颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透皮贴片透皮贴片 性状、含量、有关物质、释放度。性状、含量、有关物质、释放度。搽搽 剂剂性状、含量、有关物质。性状、含量、有关物质。
