1、固体制剂与中药厂房、设施设备改造与新建及质量风险控制措施 2/137目录1. ISPE针对新建固体制剂车间厂房及设施设备的要求2. 符合新版GMP要求的固体制剂与中药工艺要求及验证3. 解读新版GMP对固体制剂与中药的验证要求4. 固体制剂与中药生产过程风险源识别及风险控制技术5. 满足新版GMP要求的固体制剂与中药质量管理体系建设或完善3/137第一部分ISPE针对新建固体制剂车间厂房及设施设备的要求4/137基于产品保护的设计理念 设计中为满足cGMP的要求，厂房设施的设计应充分考虑到工艺技术的选择和可操作性的选择。厂房设施的设计一般分为三类专门的厂房设施：只生产具有某一活性成分的不同规格
2、的制剂。这种设计所产生的污染是有限的。多功能的厂房设施：可以生产多类型的产品，但在同一时间只生产某一品种，多采用阶段性生产方式。多种用途多个目的厂房设施：在同一时间生产不同品种，采用各类必要的措施保证不产生交叉污染。5/137设计中应考虑在口服固体制剂车间的设计中应考虑以下几个方面： 工艺设计厂房建筑设计公用工程设计电路安装设计纯化水设计空调系统6/137工艺中设施及设备的使用策略 专用厂房设施多品种生产的厂房设施(multi-use)多用途(multi-purpose)只生产单一活性成分；只生产具有同一活性成分的制剂；设施设备需要专用的；专用的操作。生产不同的活性成分的制剂，但是使用专用设备
3、；同时生产多种活性成分的制剂；在多品种生产中采用专用的设备；同步生产。生产不同的活性成分，特定的设备不专用于任何某一产品；同一厂房设施阶段性生产；设施与设备用来多用途多品种的生产。7/137基本的GMP要求无论是开放性或密闭性的手工操作或自动化生产都必须遵循同样的基本的GMP要求：l 有合适的尺寸、结构和布局来保证所需要的生产操作，人员、产品和设备的 移动，及有效的清洁和维护的进行；l 应设计足够的空间和合理的生产流程来防止混淆和产品的交叉污染；l 应提供防止化学的、物理的、微生物的环境等各方面给产品带来污染的措施；l 应设计和配置因工艺需要所设的人员休息室、卫生间、洗手间、和更衣室等 区域，
4、以提供必要的保护防止对产品的污染；l 应设定特殊的预防措施，保证有毒有害物质减少到不足以对产品造成交叉污 染、及操作者和环境造成危害；l 对于产品质量起关键作用的设备、设施部件，应该进行验证。8/137高层次需考虑cGMP 风险产品和工艺特点物料人员和废物流工艺和产品的环境健康和安全因素 高层次需要考虑的：9/137安全/规范的考虑建筑风险和分类，例如：如果使用溶剂，应该对危险性进行分类，并采取相应的防护措施。泄爆设计被动消防防护火警检测和保护系统人员逃离的方法厂房设计应该遵照当地、国家和联邦政府的规范和法规。通常安全方面要考虑的几点：10/137OSD厂房对电气的要求l 暴露电器设备的可清洁
5、性l 尽可能使用防水灯具l 生产区域没有暴露的电线 和管线OSD厂房在电气方面有几个重点：11/137电力系统可靠性l 提供可选择的应急动力源l 电路分配系统的初始和第二选择l 合适接地故障装置和设定l 消除接地系统中可能的电流电力系统的可靠性主要考虑负载，其它需要考虑的： 12/137照明1. 设备： 所有固体部件需要考虑进行合适的维修。这包括更换灯管和镇流器。2. 能谱： 能谱和光源强度会对产品有一定的影响。 每种光源发出不同的能谱，金属卤化物和荧光源发出大量的紫外能谱，而钠灯几乎不发出紫外。可以在发光源上加装过滤器去除不想要的光谱。 13/137预防性维护预防性维护考虑电气线路和部件需要
6、进行周期检查，并有一个年度预防维护检修程序。线路断路器掉闸应该进行记录和原因分析。在欧洲，只有高压线路断路器才需要。可清洁性 ： 所有的部件应按照列表的需要进行安装，并对部件的表面温度、可清洁性和电气分类进行考虑。在二级产品保护区域的部件，需要考虑如果清洁在固定部件上的粉尘时，粉尘不会掉落到暴露的产品中。在二级产品保护区域，需要通过设计和安装的方式，来防止粉尘积累。 14/137OSD车间的仪表和控制系统l 厂房和环境控制l 主要议题是考虑工艺控 制系统的设计和安装 OSD生产车间的控制和仪表系统，主要集中在：15/137环境等影响主要针对HSE（Health, Safety, Environ
7、ment)和管制物质（毒性、放射性等药物）的风险的管理 。l 暴露在化学、物理的污染下的工作l 物理伤害或由于火灾、爆炸、设备 超压的被迫中断的职业l 意外的室外排放l 应急预案16/137其他的考虑安全/控制：GMP的厂房应控制生产区域人员的进入，一般通过刷卡控制。敏感区域和生产物料存储区域，应该控制进入。公用系统连接：通常分为工艺用公用系统和厂房用公用系统，多在非GMP区域 。残疾人员：通常不同的国家采用不同的规则。虫害传染控制：不再详细描述。17/137物化特性对设备设计的影响物料的物理化学特性对设备设计的影响： 考虑原辅料的特性可能对工艺设备造成的影响，主要考虑设备设计应弥补物料物理和
8、化学方面性质的缺陷使物料具有生产的可行性，例如物料见光易分解、流动性或可压性等 。18/137工艺环境对物料特性的影响l 易吸潮的产品，需要考虑特殊的空调系统，防止产品吸潮而造成的活性成分的降低或霉菌等的污染。l 光敏感的产品，一般要求药品不可以直接暴露在阳光下，但是有部分产品在中等光线下即可产生化学降级，所以对此类产品的制造需使用能够避光生产的设备。不可避免时应在特殊的光线下检查，例如压片过程中的片面质量检查。 工艺环境对物料特性的影响 19/137可能对工艺过程影响的物料特性粒径和粒度分布颗粒形状颗粒表面特性 颗粒强度颗粒堆密度和流动性粉末吸附力可压性可清洁性颗粒对操作人员的毒性20/13
9、7设备材质应该满足制药工艺-1制药生产设备使用材料有严格的纯度和质量要求，任何制药工艺区域的设备不得对产品质量造成污染或损坏。一般按设备任务分为三类 接触部分非接触部分技术区域直接接触物料的材质应不与物料或设备清洗溶液发生反应暴露在工艺环境，不直接接触产品，但在产品加工过程中物料有可能散落在表面上，散落的物料收集后不用于再加工，同时设备清洗时也有清洁要求的这些区域，例如设备的支架等支撑部分不会暴露在工艺环境中，换产品时进行清洗时对此区域没有清洁要求。例如：电控柜21/137设备材质应该满足制药工艺-2金属部件 塑料和橡胶 设备建造 接触产品的部件应该使用AISI316L, DIN1.4404或
10、更高标准的，其他材质也是允许的但需要保证和工艺工程无反应确认材料里面没有化学物质挥发或在工艺中加工过程中与药品的有机物、清洗液发生反应。所以建议使用食品级的物料建造过程应符合相关法律法规的要求。 对于设备的完整性来说，焊接方法和焊接环境很重要22/137设备材质应该满足制药工艺-3表面抛光 证书设备表面的抛光度直接影响产品流动和可清洁性，在设备设计阶段应该对表面粗糙度进行定义，因设备结构的原因及制造工艺的有限性，要求所有的表面达到满意的抛光度是不可能的。酸洗和钝化经常是设备部件的最后一道清洗步骤的要求，需要根据国家的法律法规来进行。但是平常暴露于空气中的部件则不需要进行，但对于经常与水接触的管
11、道例如纯化水管则是基本要求。对于接触产品的设备的所有部件的材质证明都需要提供，包括塑料、橡胶和润滑油的证书。焊接的程序、抛光证明、钝化、电抛光的证明同样需要提供。 23/137仪表和控制 对于既定的制药处方及工艺来说，制药设备自动化设计比任何方面都重要、新的设计理念是自动化的工艺生产，并增加仪器仪表的应用范围来支持工艺自动化，自动化仪器仪表的确认在GAMP 5的指南中有说明，可以符合FDA的要求。 仪表和控制24/137取样取样 应该在恰当的工艺步骤或成品完成之后进行取样化验，尽管取样化验能够监督产品质量，但除了在工艺验证中规定暂时的各步骤取样规程以外，在常规生产中并不建议在各生产步骤中增加取
12、样化验程序，因为打开设备进行取样时，打破了密闭的工艺过程，增加了污染的风险。建议使用实时分析系统代替人工取样。 25/137控制措施汇总对主要工艺单元存在的风险及应该增加的控制措施汇总:工艺步骤 通常的失败方式 工艺控制技术 湿法制粒 混合均匀性失败 粘合剂喷洒速度控制 干燥 水分过高或过低 监测加热空气的水分含量，红外线测试产品水分 粉碎粒度达不到要求在线筛分技术分析，激光粒度分析压片硬度、片厚、裙边压力自动控制，颗粒水分分析胶囊灌装泄漏，水分超标适当的转速、自动灌装机固定安装技术包衣粘片、效率低喷头安装适当的多型号喷嘴、包衣液供液速度控制26/137可清洁性及在线清洗的应用设备可清洁性和C
13、IP的设计 首先要保证设备内部尽量少的部件、开口，应保证在空吹和干燥过程中水份容易残留的位置物料不易滞留而造成物料难以清除，所有的水从设备最低点排出，需确认喷嘴喷出的水覆盖设备所有的部件，应确保温度、压力探头未被粉尘包裹，可采用低压吹扫保持探头的灵敏度。 自动对设备接触产品部分进行有效的清洗。CIP前允许先将难清洁的部分进行拆除做离线清洗。 在人工清洗之前对接触物料的表面进行润湿，能够提高人工清洗效果。 WIP（Wetting in place）CIP27/137一个典型的清洗流程举例l 使用工艺用水对需要人工清洗的部件进行润湿；l 人工对难清洗的部件进行拆除手工清洗，例如滤袋；l 用工艺用水
14、进行淋洗；l 循环清洗方式，如果需要可使用清洗剂；l 再次用工艺用水进行淋洗；l 再次进行循环清洗方式，如果需要第二次使用清洗剂；l 再次进行工艺用水进行淋洗；l 最终使用纯水进行淋洗；l 用压缩空气对CIP管路和喷嘴进行吹扫；l 热风干燥；28/137水系统纯化水系统清洗用水系统 OSD车间常见两类清洗系统：手工清洗和自动清洗;一般手工清洗提供热的和冷的饮用水或纯化水;通常自动清洗设备可以使用CIP试剂，自动清洗最终用水应该是纯化水或注射用水。 纯化水被用为处方成分或药品的一部分，其通常需要达到特点的质量标准，例如USP, EP,JP。 纯化水系统通常在室温条件下运行，需要对整个系统进行周期
15、的消毒。需要根据纯水的使用目的来确认管路系统和消毒的方法。29/137气体压缩空气氮气呼吸气 通常用于设施的动力，不直接接触产品。 当压缩空气达到生产要求时，通常用为生产呼吸气。 通常用来加入有含可燃溶剂的操作中，排出容器上部的空气，降低爆炸的危险。 有时候也用来保护对氧气、湿度敏感的成分。氮气泄露到操作间会造成操作人员窒息。 OSD车间可能用到的气体：压缩空气、氮气、二氧化碳、氩气，其中压缩空气，氮气是最常用的。30/137空调系统 HVAC系统用来保护产品和产品周围的工作人员。HVAC系统的作用包括：GMP 风险非GMP风险保证产品质量房间的温湿度和粒子达到使用者要求，防止交叉污染。给工作
16、人员提供舒服的环境，排出生产中产生的空气粒子污染，来保护操作人员和产品工艺。 31/137第二部分符合新版GMP要求的固体制剂与中药工艺要求及验证32/137固体制剂与中药工艺要求固体制剂：常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70 %。固体制剂的共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。中药口服固体制剂： 原料为某一中药，经处理后和其他辅料经加工成片剂、颗粒剂、胶囊剂
17、等形式的口服固体制剂的形式-其本身还是OSD。33/137工艺步骤及设备选择标准将产品质量指标的变化控制在最小范围内操作人员防护和防止产品交叉污染达到最有机的结合灵活性、可清洁性维护保养、高生产率 减少停机时间、最大的经济效益 34/137工艺步骤分布操作及注意事项1. 配料 配料工序处于其他工序的首位，此工序应有充分的生产能力，不要成为下游工序生产的瓶颈，原辅料称量间应与原辅料储存间相邻，防止原辅料在传输过程中过多的穿越GMP区域。 应根据生产需要配置多台多精度的称量器具，工艺密闭、人员防护及可清洁性是需要重点考虑的区域，密闭的方式及称量设备的选用是降低物料及配料方法风险的主要措施。 一般情
18、况下溶液类的配料与备料在不同的区域进行。 1. 配料35/137工艺步骤分布操作及注意事项1. 配料摇摆制粒 ： 摇摆式制粒方式多用在原辅料的制粒过程中，这种制粒方式存在着较大的污染风险，对操作工也有相当大的暴露风险。此种制粒方式下，湿颗粒产生过程与物料的性质、加入粘合剂的量、搅拌时间、搅拌浆转速等有直接关系。 高速制粒法 ： 因在加料过程中会产生大量的粉尘飞扬，因此多采用密闭的料斗加料方式或直接输送的方式。制粒过程很难被很好的控制，一般情况下应考虑如下参数：搅拌速度、粘合剂加入速率、粘合剂液滴大小、干混时间等，一般情况下应允许这些参数有小量的变化范围，这些参数的组合应达到理想的混合效果，因为
19、制粒步骤对后续压片过程有直接影响，建议在此工序使用PAT 技术。 2. 制粒36/137工艺步骤分布操作及注意事项1. 配料单锅制粒法 ： 此种制粒方式占地面积小，但物料干燥时需要抽真空式的夹套加热的方式，干燥需要较长时间，效率较低，所以现在应用还不普遍 。 一步沸腾制粒 ： 粘合剂一般采用上部雾化和底部雾化的加入方式，尤其使用于微丸的包衣，与高速湿法制粒相比具有占地面积小，生产成本低，而且产尘量低，颗粒流动性及可压型较好，含量分散均匀，但同时存在着应用范围较小（与高速湿法制粒相比）并且难于控制。 2. 制粒 （续）37/137工艺步骤分布操作及注意事项1. 配料托盘干燥： 托盘干燥一般在研发
20、阶段使用，适用于物料稀缺和昂贵的物料，干燥过程中物料损失较少，但干燥时间较长，一般为8-24小时，另外一个缺点是在出料过程中密闭性难以达到，并且可燃性粉尘的爆炸也应该被重点考虑 。 流化床干燥 ： 流化床干燥是一种非常有效的干燥方式，一般情况下在一小时之内就能完成干燥过程，热空气和物料的热传递及物料的水蒸气的蒸发作用使物料在较短的时间内完成水分的蒸发，流化床干燥效果的好坏依靠物料的性质及热风鼓入的速度，但在人工卸料过程中对操作者的暴露风险极大，但现代的新型设计方法能够保证FBD的密闭性，包括在清洗时使用的CIP技术。 3. 干燥38/137工艺步骤分布操作及注意事项1. 配料碰撞式整粒 ： 碰
21、撞式整粒多用于原料的整粒，（带水平轴的切割刀）锅底有筛网，小于筛网孔径的颗粒通过筛网漏到料仓底部，干整后粒度分布取决于切割刀的型号，转速（3000-7200rpm） 。圆锥式干整： 此种整粒方式是固体制剂中最常用的整粒形式，整粒效果与旋转切割刀的类型（圆形，方形，三角锥型）、旋转速度（400-700rpm）、浆叶到筛网距离、筛网速度有关。 水平筛网整粒： 最传统的整粒方式（通过一个震荡水平干整切刀挤压物料），切刀一般为三角锥型，切刀外形及切刀速度一般是固定的，因此唯一可调整控制颗粒粒径的只有筛网。 4. 干整39/137工艺步骤分布操作及注意事项1. 配料压片机理可分为以下几类 ：l 单冲机
22、：多用于研发l 低速压片机：（200-2500片/小时）单压单出，采用料盘 加料，适合流动性好的物料l 高速压片机：（2000-4000片/小时）一般具有强迫加料系 统l 离心旋转压片机：是近几年新型压片形式，物料在强制离 心作用下填充到冲模填充到冲模中，具有易清洗的特点l 双压双出型 ：产量可达到1000000片/小时，可生产特殊 的片剂，例如三层片或嵌入式双层片。 5. 压片40/137工艺步骤分布操作及注意事项1. 配料压片工艺 ： 片剂检查一般包括重量差异检查、脆碎度检查、崩解时限检查、可通过在线重量差异检查、在线硬度检查、在线厚度检查等来控制调节压片。 远红外计重在线称重方法是另外一
23、种离线的抽样检查方法。 筛片通过带有金属检测器的震荡旋转筛片机进行，金属检测器可识别130m以上含铁的金属碎片，识别不含铁的金属污染物直径达到300m，能识别直径在500m以上的不锈钢碎片。5. 压片 （续）41/137工艺步骤分布操作及注意事项1. 配料 胶囊分为硬胶囊和软胶囊，可填充颗粒、微丸、油脂类及微片，硬胶囊也可填充液体物，但一般加一步固定的步骤，防止泄露，但一般情况下，液体多填充到软胶囊中。灌装物的形式决定产尘风险程度，粉末灌装物产尘量较大，但微丸产尘量较小，与压片机相似，可清洁性是需重点考虑的问题，在线润湿可增加设备的可清洁性。 胶囊灌装工艺：调整胶囊壳上料 胶囊壳剥离灌装胶囊壳
24、闭合。 物料的要求 ：高的流动性 、堆密度、颗粒粒径及粒度分布、颗粒外形、颗粒之间的吸附力、颗粒水分。6. 胶囊 灌装42/137工艺步骤分布操作及注意事项1. 配料胶囊抛光及称重： 因为胶囊灌装过程的局限性，抛光及重量检查是非常关键的，一般情况下应100%进行抛光和重量检查。胶囊抛光过程除去空的或不完整的或裂缝的胶囊，一般方法是胶囊通过带有空气吹扫的斜道、轻的不完整的胶囊被吹走。 胶囊抛光后在称量仪上称量，称量完成后通过空气吹入料桶内，不合格的被吹入不合格料桶内，因称量速度低于填充速度，所以以前的做法是离线称量，但离线称量速度与检测仪器应满足胶囊灌装机的要求。 6. 胶囊 灌装 （续）43/
25、137工艺步骤分布操作及注意事项1. 配料水溶性包衣 ：对素片进行包衣需要考虑以下几点：l 活性物质避光、避湿 l 增加片芯强度 l 做缓释或控释 l 增加美观性或可服用性 滚筒式包衣锅具有如下特点：l 网孔是可通风、旋转的，干空气从一侧进，湿空气从另一 侧出l 进风过滤系统，与沸腾干燥床相似的空气控制措施l 排风处理措施l 包衣液喷洒7. 包衣44/137工艺步骤分布操作及注意事项1. 配料肠包衣 ： 肠包衣多使用HPMC（羟丙甲基纤维素），这种包衣粉需要特殊的溶剂（亚甲基氯化物）和混方 ：包衣液的以下性质对包衣质量具有显著影响：l 包衣液密度l 表面张力l 干燥后包衣粉的含量l 包衣液的粘
26、度增加美观性或可服用性 粉尘收集器： 当微丸或较大颗粒已被包衣或干燥时，不需要像颗粒干燥机内部设置粉尘收集料袋，可使用外部过滤袋来收集粉尘，外部粉尘过滤器一般安有双过滤器以确保粉尘不外溢。 7. 包衣 （续）45/137工艺步骤分布操作及注意事项1. 配料 干法制粒指未加入任何液体粘合剂，原辅料经过混合后直接压制成颗粒。 因为在最初的粉末混合后，颗粒将被直接压制成片，因此粉末混合比湿法制粒中的混合更关键。 影响压片质量的关键工艺参数一般包括： 形状、尺寸、速度、压力、表面摩擦 。 为减少压片过程中的粘结，常加入些润滑剂（硬脂酸镁等），加入润滑剂的量非常关键，因为加入润滑剂过多会降低物料与压辊间
27、的摩擦力，同时降低压制效率。 干法制粒机一般均配有颗粒破碎机用于得到所需的颗粒粒度。 8. 干法 制粒46/137工艺步骤分布操作及注意事项1. 配料锥形混合： V型和双锥混合是最为典型的乱混方式 。此种混合方式一定选择最优的混合速度，速度较低时混合剪切力较低，达不到有效的混合，速度过高反而会造成混合物料的离析。 料桶混合 ： 料桶混合方式是一种改进的混合方式，它将物料转运桶和物料混合桶合二为一，一般情况下混合物料体积不超过料桶体积的2/3。搅拌混合 ： 此种混合方式容易存在混合死角，在生产过程中常常需要停止混合然后将舱壁上的物料刮下来后在重新混合。带有搅拌浆的锥形混合罐就避免了物料粘壁的现象
28、，此种混合方式最大的优点是生产过程中不需要暂停下来进行人工刮料，因此料仓的高度可以适当提高。 9. 混合47/137基于风险分析的工艺验证Drug Product制药产品API Critical Quality AttributesAPI关键质量属性Critical Parameters关键参数Potential CriticalParameters潜在关键参数Critical Steps关键步骤Additional ControlPoints其他控制点48/137基于风险分析的工艺验证-CQA&CPP关键质量属性（CQA）:物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布
29、内，以保证产品质量。关键工艺参数（CPP）:此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保生产产品的质量。49/137CQA分类鉴别 1物化性质 2性状3含量4纯度 5粒度、微生物纯度、晶型6适用于所有药品50/137CQA评估持续改进严重性是主要的标准，不确定性对于质量属性关键性的评估也有影响。可用严重性评分来评估影响的相对程度。对安全性、效力和质量的风险基于严重性？来自于: “ISPE-PQLI指南系列51/137CQA评估关键质量属性判定矩阵属性测试关键or非关键工艺控制 or GMP控制鉴别所有的鉴别关键GMP控制物化性质pH、熔点、折光率等可能关键也可能不关键基于AP
30、I的物理性质和计划用途工艺控制和/或GMP控制，根据药品而定性状物理状态（例如：液体、固体）关键GMP控制或工艺控制（工艺条件可能影响物理状态）含量含量测试关键工艺控制纯度有机（HPLC ）无机（硫酸化灰分、炽灼残渣）残留溶剂重金属*手性杂质（手性分析、旋光度）关键工艺控制粒度粒度密度使用ICH Q6A决策树工艺控制微生物纯度总数内毒素热原使用ICH Q6A决策树工艺控制和/或GMP控制（例如：水的质量，环境控制）晶型晶型测试使用ICH Q6A决策树工艺控制*如果工艺不能控制或是影响该属性也可能需要GMP控制52/137CPP分类每个参数的分级则是此操作对产品质量、安全性的诸方面的分析获得的。
31、关键参数工艺参数非重要参数非关键参数重要参数53/137CPP评估窄范围（和/或 难控制）宽范围（和/或 易控制）质量关键的* 工艺中需要在窄的范围内进行维护，以保证不会影响到关键的产品质量属性的可调节参数（变量）非关键的工艺中被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响质量的可调整参数（变量）例如： 生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平，导致药物成分 的氧化状态发生变化和较低的效能 柱洗脱过程的变异（如：缓冲液梯度） 导致聚 集度升高，可能增加影响免疫原性的风险 柱子的运行温度影响产品相关的杂质的清除例如： 过滤温度 柱清洗体积工艺重要工艺中的可调节的参数（变量），需要在窄的范
32、围内进行维护，以保证操作的一致性非重要的工艺中的可调整的参数（变量），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响工艺性能例如： 生物反应器温度超出范围导致产率下降，但未影响成 分质量 柱流速变化导致生产力损失，但对药物成分的质量或 杂质的清除没有影响例如： 过滤速度 柱清洗流速54/137CPP控制-101030507090设定点警戒限行动限研究范围55/137工艺验证流程风险管理工艺验证计划工艺验证风险评估工艺验证方案准备和实施总结和报告持续工艺确认工艺理解；对影响工艺验证成功进行的因素进行评估，以确定关键控制点，从而采取适合的控制措施，如取样、监控；最终确认工艺验证的范
33、围按照方案中规定的前提进行准备；如关键检测仪器经过校准；方案的培训；取样用具的准备；生产用物料的准备；偏差处理数据统计分析监控、趋势分析等描述验证对象和范围；关键质量属性和关键工艺参数确定；验证批次；取样计划；职责工艺验证的范围、工艺验证的策略、组织和职责、时间进度计划、验证支持活动及相关支持文件56/137验证方案对验证方案的理解这里所说的验证方案是指FDA行业指南中的第二阶段工艺确认部分对于第一阶段工艺设计部分，并没有明确的需要在GMP条件下进行，但要保证所有需要的数据信息能够有效的收集57/137验证方案工艺验证方案内容介绍：涉及的厂房、车间、产品的简介目的：描述本次验证的主要目的，通常
34、应含有产品基本信息，和所预期符合的标准（FDA、CFDA、WHO等）范围：本次验证的包括和不包括的范围，一般应当说明工艺的范围（如原液工艺或制剂工艺）、所在厂区、车间等信息职责：描述所有参与方的职责，一般应包括工艺开发方、生产车间、工程部、设备部（维修部）、仓储（物流部）、QC、QA，必要时可能会有对 行政部门等的要求所参考的法规和指南：如FDA的行业指南、PDA、WHO、EU或CFDA验证指南、药典等文中涉及的缩略语或专有名词的解释产品和工艺的描述58/137验证方案产品和工艺的描述产品的描述：产品的名称、规格、批量、特点（如是否无菌）、产品的批准文号、在药典中的信息、包装形式等工艺涉及的厂
35、房、设施、设备等信息原辅料信息分析方法及QC检验仪器设备信息涉及的SOP（主要的），对SOP的检查应当涵盖所有与之相关的SOP产品的工艺描述：工艺流程图、每部分操作单元的简要描述、工艺风险分析及确定的关键工艺参数（CPP）59/137验证方案文件管理及记录填写的要求，可以在此进行规定，但应与公司的整体要求一致，也可以索引相关规程。60/137验证方案验证的先决条件l人员：所在部门、岗位、培训情况（相关操作和管理的培训，如 无菌操作，本方案的培训）、健康档案等l文件确认：生产、检验、取样规程，工艺规程及质量标准l设施、设备验证状态确认l仪器仪表的校准确认l相关验证状态确认（如清洁验证、更衣验证、
36、培养基模拟灌装、 分析方法等）验证的先决条件：在正式实施验证前需要预先确认的内容61/137验证方案工艺验证的执行l 对于操作范围来说，如果有之前的数据证明其可靠性， 则在此仅确认设定点即可l 通常对于不同的批量不能作为同一个验证过程，需要 各自分别进行确认工艺验证的执行：根据CPP的要求，对需要进行确认的步骤逐一进行确认。62/137验证方案确认包含内容l目的l详细步骤及CPP 和CQA等信息l确认方法，和/或取样及检测方法描述l可接受标准：应是可以测量的（measurable）标准，应是一个范围值l相关记录和报告的索引或记录表格63/137验证方案验证方案还包括l最终成品（指本方案的最终产
37、品）的取样和检测，测试的质量标准l验证过程中的支持性检测，如： 环境监测 制药用水质量确认l测试过程中偏差记录表格和清单l变更控制策略l报告策略l测试表格清单64/137验证方案验证方案注意事项l验证方案的编写应当是由多部分联合参与的，其最终批准则是质量保证部门的职责l方案的起草、审核、修订及最终的批准过程应当有文件记录65/137验证执行和报告验证执行需考虑的因素l在相应部门、包括质量部门对方案已经审核和做出批准前，不应开始执行工 艺性能确认方案l严格的按照既定方案执行，是验证成功的基本要求l对方案的任何偏离，必须按照方案中已建立的程序或规定做出。这种偏离在 实施前必须由所有相应部门和质量部
38、门证明合理和批准l在工艺性能确认期间，必须遵照商品化制造工艺和日常程序。工艺性能确认 批次应在正常条件下由日常要求进行工艺中每一单元操作中的每一步骤的人 员生产。正常操作条件应包括公用设施系统（例如，空气处理和水纯化）、 物料、人员、环境和制造工序66/137验证执行和报告验证报告内容l讨论并相互参照方案的所有方面l按照方案规定，总结所收集的数据和对数据进行分析l对任何意外的观察和方案中没有规定的额外数据进行评估l总结和讨论所有生产中的不符合项，例如偏差、异常检测结果或与工艺有 效性有关的其它信息l充分详细地说明应该对现行程序与控制采取的任何整改措施或变更l对数据是否显示工艺符合方案建立的条件
39、，和工艺是否被认为处于受控状 态，详述明确结论l包括所有相应部门和质量部门审核和批准67/137验证执行和报告如果数据不能显示工艺符合方案建立的条件，或者工艺未被认为处于受控状态，该报告应该声明，得到这样一个结论之前应该完成什么该结论应基于对工艺批准，以及考虑从设计阶段到工艺确认阶段获得的所有知识和信息汇编条件下，放行按照该工艺生产批次进入市场的有文件证明的正当理由工艺验证报告的完成，是整个药品生命周期中具有里程碑意义的一件大事。它的顺利完成标志着产品向上市销售迈出了至关重要的一步。结论68/137片剂的工艺流程图案例分析69/137工艺风险分析举例-1编号工艺过程工艺控制点质量属性失效事件最
40、差影响情况可能性严重性可检测性风险优先性建议控制措施可能性严重性可检测性风险优先性制粒1称量原辅料称量物流信息物料错误整批报废，危害产品安全性LHMM 物料双人复核LHML2称量准确性称量不准确半成品含量、pH等不合格LHMM 称量过程双人复核LHML3制粒加料顺序各物料加入顺序加入顺序错误影响颗粒包和、混合均匀度MHMH制定SOP明确加料顺序；双人复核操作LHML4粘合剂加入粘合剂加入的数量和时间加入过早物料未混合均匀，影响主药均匀性HHMHSOP明确粘合剂浓度、使用量及加入时间加入时复核操作LHML5加入过晚不同晶型物料重新分层HHMHLHML6过多湿度过大，颗粒结块MMMMLHML7过少
41、粉末过多MMMMLHML70/137工艺风险分析举例-2编号工艺过程工艺控制点质量属性 失效事件最差影响情况可能性严重性可检测性风险优先性建议控制措施可能性严重性可检测性风险优先性制粒8制粒搅拌搅拌时间搅拌时间过短粘合剂不能充分混合，颗粒水分不均匀，颗粒比较松散M M MMSOP明确搅拌时间；增加自动控制措施双人复核设定过程LHML9搅拌时间过长出现结团，或颗粒过硬M M MMLHML10搅拌速度搅拌速度过低不能有效混合粘合剂，颗粒过于松散M M MMLHML11搅拌速度过快局部接团，颗粒过硬M M MMLMML 71/137常规CCP与CQA的关系工序CCP可能影响的CQA制粒物料加入顺序混
42、合均匀性物料加入量含量制粒机混合搅拌速度混合均匀性粘合剂加入时间、量、速度颗粒外观、水分及干燥所需时间制粒机搅拌速度和时间整粒效果，颗粒外观干燥沸腾床出风温度干燥时间、主药降解有关物质沸腾床出风速度颗粒外观、水分及干燥所需时间干燥时间水分整粒筛网孔径粒径筛网紧密度颗粒紧密度整粒机速度颗粒紧密度和工艺时间总混多向运动混合机的速度、混合时间混合均匀性、流动性压片颗粒流动性压片质量和速度压片机压力硬度、脆碎度速度工艺时间、硬度填料量硬度、脆碎度包衣包衣剂浓度外观、包衣厚度、喷浆效果喷浆速度包衣厚度、外观，包衣时间包衣时间片重铝塑包装速度工艺时间热合温度铝塑板密闭性注：此表可能根据工艺不同，有不同的结
43、论72/137相关验证状态确认（如清洁验证、分析方法等）验证方案确认人员确认：所在部门、岗位、培训情况（相关操作和管理的培训，如本方案的培训），健康档案等直接影响的设施、设备验证状态确认文件确认：生产、检验、取样规程，工艺规程、质量标准、批生产记录仪器仪表的校准确认先决条件73/137检测项目外包：各类印刷性包材的收率及物料平衡内包：外观、密闭性固体制剂工艺验证常规的检测项目制粒：水分、含量、颗粒外观干燥：外观、水分、 水分均匀性整粒：颗粒粒径、粒径范围、堆密度总混：堆密度、流动性包衣：包衣剂浓度、外 观、包衣厚度、 增重（或失重）压片：外观、片重及片 重差异、硬度、 脆碎度74/137第三部
44、分解读新版GMP对固体制剂与中药的验证要求75/137中国GMP要求 中国GMP对中药制剂的要求有单独的附件，中药制剂-中国GMP附录5。 该附录中没有提到验证的要求，可以依据中国GMP 附录“确认和验证”进行相关验证与确认工作的开展。该附录在2014年6月份，已发布第二次征求意见稿。76/137GMP对确认与验证检查的重点验证人员检查重点验证文件验证活动验证仪器77/137GMP对确认与验证检查的重点 验证是一项经常性的工作且对验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立专管部门并且由专人进行管理。 通常分为三层管理： 验证委员会或验证领导小组 验证管理机构，通常设在QA 验证实施小组：实施
45、验证活动 验证人员均具有GMP知识、产品知识和工艺知识并进行了相应确认和验证活动的培训。78/137GMP对确认与验证检查的重点 验证仪器是否满足所有需要进行测试的活动 测试活动会有三类： HVAC系统测试 洁净管道系统测试 制药设备测试 验证仪器是否进行了校准 测试人员是否进行了相应的培训79/137GMP对确认与验证检查的重点 如何通过风险评估来确定设施设备是否需要进行DQ/IQ/OQ/PQ确认，以及确认的深度和广度 验证活动的实施是否有逻辑性： 清洁验证前必须完成清洁测试方法的验证； 工艺验证前必须完成中间体和产品的分析方法验证/确认。80/137GMP对确认与验证检查的重点 验证文件的
46、管理 由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证文件必须按照企业文件的管理规程进行管理。 验证文件包括 验证总计划(VMP) 验证方案 验证记录 验证报告 标准操作规程(SOPs)81/137GMP对确认与验证检查的重点未发生较大变更时，可通过维护、校准、工作日志、偏差等定期回顾确保确认状态： 预防性维护保养（设备） 校准（设备) 变更控制(质量保证） 生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制） 产品年度回顾（质量保证） 再验证管理（质量保证、验证管理）当发生改造、变更或反复出现故障时，需通过风险评估确定是否需要再确认及再确认的范围和程度。82/137第四部分固体制剂与中药生产过程风险源识别
47、及风险控制技术83/137生产过程中的可能出现风险及控制措施1. 防止污染和交叉污染检查是否根据实际情况采用一种或数种防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。应注意：1. 生产管理体系是否正常有效运行2. 是否根据风险级别选择了不同方式84/137生产过程中的可能出现风险及控制措施2. 确定风险的程度-不同产品的风险?颗粒物污染（如： 来自于设备、环境的颗粒） 微生物污染（如：物料易于微生物生长）交叉污染（ 如：清洁不彻底和（或） 物料,空调系统, 使用密闭系统）-同时操作的风险？厂房设计 (多功能, 专用, 密闭系统)特殊产品组的要求(如：高毒性)-产品由暴露环境到生
48、产环境带来的风险 暴露时间, 情形(如：桶/容器) 85/137生产过程中的可能出现风险及控制措施3. 采取的控制风险的措施是否与风险的程度相当，采取措施后风险是否被接受？ -同时操作的风险？ -不同产品的风险? -产品由暴露的外界环境到生产环境带来的风险？86/137称量过程中的可能出现风险及控制措施称量操作有什么风险？ 污染 贮存 暴露操作交叉污染 房间 容器、器具人为差错 标示转移 称量降低风险的手段设施 布局 房间空间大小 HVAC设计流程管理 物料的领用与方法 物料称量控制 双重复核 独立复核 集中转运现场控制 物料编码 托板卡人员控制 指定人员87/137压片过程中的可能出现风险及
49、控制措施1.松片 指片剂的硬度不够，受震动后易松散成粉末的现象。检查方法：将片剂置中指和食指之间，用拇指轻轻加压看其是否碎裂。 产生原因：压力过小，粘合剂粘性不够或用量不足等。解决措施：调整压力，增加适当的粘合剂等。 88/137压片过程中的可能出现风险及控制措施2. 裂片 指片剂受震或贮存时出现从片剂腰际裂开的现象。从顶部裂开或剥落的现象称顶裂。检查方法：取数片置小瓶中振摇，应不产生裂片；或取20-30片放在手掌中，两手相合，用力振摇数次，检查是否有裂片。原因：如选择粘合剂不当；细粉过多；压力过大和冲头与模圈不符等因素所致。解决措施：选择合适的粘合剂或增加用量，调整压力，更换冲头或模圈。89
50、/137压片过程中的可能出现风险及控制措施3.黏冲 指冲头或冲模上粘着细粉，导致片面不平整或有凹痕的现象。产生原因：含水量过多，润滑剂作用不当，冲头表面粗糙和工作场所湿度太高等。 解决措施：控制含水量，选择合适润滑剂或增加用量，更换冲头，控制环境相对湿度等。90/137压片过程中的可能出现风险及控制措施4.崩解迟缓 指片剂崩解时限超过药典规定的要求。产生原因：崩解剂用量不足，疏水性润滑剂用量过多，粘合剂的粘性太强或用量过多，压力过大和片剂硬度过大等。解决措施：适当增加崩解剂用量，减少疏水性润滑剂用量或改用亲水性润滑剂，选择合适的粘合剂及其用量，调整压力等。91/137压片过程中的可能出现风险及
