1、疼痛性周围神经病变疼痛性周围神经病变（PPN)PPN)的诊疗的诊疗 神经源性疼痛神经源性疼痛(neuropathic pain) (neuropathic pain) 主要由于损伤主要由于损伤了神经系统了神经系统周围神经、背根、背神经节或中枢神周围神经、背根、背神经节或中枢神经经, ,造成了神经源性疼痛综合征。神经源性疼痛综合征造成了神经源性疼痛综合征。神经源性疼痛综合征可单纯表现为无神经损害体征的疼痛或有神经损害体可单纯表现为无神经损害体征的疼痛或有神经损害体征的疼痛征的疼痛( (部分或完全性感觉障碍部分或完全性感觉障碍) )。疼痛的异常可表。疼痛的异常可表现为感觉过敏、感觉倒错、感觉异常、
2、感觉过度、和现为感觉过敏、感觉倒错、感觉异常、感觉过度、和疼痛。疼痛。国际疼痛研究小组（国际疼痛研究小组（IASPIASP）将神将神经病理性疼痛定义为神经系统原发经病理性疼痛定义为神经系统原发性损伤或功能障碍所致的疼痛性损伤或功能障碍所致的疼痛周围性神经病理性疼痛周围性神经病理性疼痛中枢性神经病理性疼痛中枢性神经病理性疼痛 神经源性疼痛可来源于皮质、丘脑、脑干、神经源性疼痛可来源于皮质、丘脑、脑干、脊髓和周围神经本身的病损脊髓和周围神经本身的病损, ,也可由周围组织影也可由周围组织影响这些部位而造成疼痛。疼痛性癫痫可能来自皮响这些部位而造成疼痛。疼痛性癫痫可能来自皮质。卒中后的丘脑性疼痛源自丘
3、脑等。质。卒中后的丘脑性疼痛源自丘脑等。神经源性神经源性疼痛发病率较高。疼痛发病率较高。1.5 %1.5 %的美国人群患过本病。的美国人群患过本病。cause周围敏化周围敏化 中枢敏化中枢敏化PN 伴有伴有 疼痛疼痛什么是什么是PPN ?PPN 薄髓纤维薄髓纤维 ( A) 无髓纤维无髓纤维 ( C ) 有髓纤维有髓纤维 独立的疾病实体独立的疾病实体 系统性疾病的一部分系统性疾病的一部分 痛性感觉神经病痛性感觉神经病 痛性感觉和运动神经病痛性感觉和运动神经病主要表现：主要表现：神经病理性疼痛神经病理性疼痛 ！PPNLargeLargeSmallSmall有髓纤维有髓纤维肌肉控制触摸振动位置觉运动
4、神经薄髓纤维无髓纤维感 觉 纤 维冷感觉疼痛觉温暖觉疼痛觉薄髓纤维 无髓纤维自主神经纤维心率、血压、出汗、胃肠道、泌尿生殖系统功能A A A A / / A A C CC CA A 小纤维神经病小纤维神经病 (small fiber neuropathy, SFN)A和和C纤维受损纤维受损痛、温觉和自主神经功能障碍痛、温觉和自主神经功能障碍“痛性周围神经病痛性周围神经病”分类分类cause遗传性遗传性 获得性获得性PPN晚发型晚发型GM2 神经节苷脂神经节苷脂沉积症沉积症 遗传性感觉和自主神经病遗传性感觉和自主神经病I型感觉神经病型感觉神经病卟啉病卟啉病家族性淀粉样变性家族性淀粉样变性神经病神
5、经病Fabry病病遗传性遗传性创伤和压迫性创伤和压迫性代谢性代谢性感染性感染性肿瘤相关性肿瘤相关性营养性营养性免疫性免疫性中毒性中毒性隐匿性隐匿性获得性获得性代谢性代谢性甲状腺性甲状腺性 !尿毒症性尿毒症性糖尿病性糖尿病性 酒精性酒精性 Vit B1缺乏缺乏 Vit B6缺乏和过多缺乏和过多 Vit B12缺乏缺乏营养性营养性Text嵌压性神经病嵌压性神经病腕管综合征腕管综合征 肘管综合征肘管综合征跗管综合征跗管综合征Mortons神经瘤神经瘤股外侧皮神经炎股外侧皮神经炎急性或慢性创伤性神经病急性或慢性创伤性神经病创伤和压迫性创伤和压迫性 GBS1 淀粉样变性淀粉样变性2 血管炎血管炎3 副蛋
6、白血症副蛋白血症4 结节病结节病5免疫性免疫性感染性感染性HIVLyme麻风等麻风等药物药物 呋喃唑酮、呋喃唑酮、异烟肼、异烟肼、 长春新碱长春新碱、胺碘酮、胺碘酮 氯喹、苯妥因、氯喹、苯妥因、 甲硝唑等甲硝唑等 毒物或重金属毒物或重金属药物或其他中毒性药物或其他中毒性肿瘤相关肿瘤相关 直接侵蚀直接侵蚀远隔效应远隔效应(副肿瘤性副肿瘤性)隐匿性隐匿性 特发性痛性感觉神经病特发性痛性感觉神经病疼痛的特征疼痛的特征疼痛疼痛自发性自发性非自发性非自发性 (诱发性诱发性)纯感觉型 8-17%自发性疼痛自发性疼痛 持续性持续性 间歇性间歇性 v 跳痛跳痛v 电击样痛电击样痛v 刀割样痛刀割样痛v 刺痛刺
7、痛v 痉挛样痛痉挛样痛v 啮咬样疼痛啮咬样疼痛v 烧灼样痛烧灼样痛v 酸痛、压迫样痛酸痛、压迫样痛v 触痛触痛v 撕裂样痛撕裂样痛非自发性（诱发性）疼痛非自发性（诱发性）疼痛感觉过敏感觉过敏感觉倒错感觉倒错 感觉过度感觉过度 感觉异常感觉异常局部性局部性神经根病神经根病坐骨神经痛坐骨神经痛放射性放射性由远端到整个肢体由远端到整个肢体扩散性扩散性疼痛的特点疼痛的特点牵涉痛牵涉痛v 胆囊炎胆囊炎 右肩痛右肩痛v 心绞痛心绞痛 左侧肩左侧肩-臂痛臂痛灼痛灼痛含自主神经纤维较多的含自主神经纤维较多的周围神经不全损伤，如正周围神经不全损伤，如正中神经损伤中神经损伤疼痛的特点疼痛的特点 体征体征深感觉障碍
8、深感觉障碍浅感觉障碍浅感觉障碍感觉障碍感觉障碍阳性阳性体征体征疼痛疼痛感觉过敏感觉过敏感觉过度感觉过度感觉倒错感觉倒错阴性阴性体征体征 感觉减退感觉减退 感觉迟钝感觉迟钝 感觉缺失感觉缺失浅感觉障碍浅感觉障碍有或无有或无 不同程度深感觉障碍不同程度深感觉障碍PPN 主要为浅感觉障碍且更突出主要为浅感觉障碍且更突出深感觉障碍深感觉障碍 刺激症状表现刺激症状表现 束颤、痉挛等束颤、痉挛等 抑制或麻痹性表现抑制或麻痹性表现 肌无力、肌肉萎缩肌无力、肌肉萎缩运动障碍运动障碍 通常减弱或消失通常减弱或消失 如仅累及小纤维：腱反射相对保留如仅累及小纤维：腱反射相对保留腱反射腱反射少汗及无汗少汗及无汗体位性
9、低血压体位性低血压 无反应性瞳孔无反应性瞳孔 汗液、眼泪及唾液分泌减少汗液、眼泪及唾液分泌减少 性功能障碍性功能障碍 膀胱直肠功能异常膀胱直肠功能异常 肠道扩张等肠道扩张等其它其它 最常见最常见自主神经功能障碍自主神经功能障碍 辅辅 助助 检检 查查 神经传导测定神经传导测定 针极肌电图针极肌电图 皮肤交感反应（皮肤交感反应（SSR） 定量感觉检查（定量感觉检查（QST）神经电生理检测神经电生理检测 感觉和运动神经传导速度感觉和运动神经传导速度 脱髓鞘、轴索变性脱髓鞘、轴索变性 非特异性非特异性神经传导检测（神经传导检测（NCS） 运动神经轴索功能状态运动神经轴索功能状态 PPN肯定肯定 无需
10、针极无需针极EMG针极针极EMG 检测检测C纤维的电生理特点纤维的电生理特点 客观评价自主神经系统功能客观评价自主神经系统功能皮肤交感反应（皮肤交感反应（SSR） 通过皮肤对冷、热、冷痛、热痛觉的敏感通过皮肤对冷、热、冷痛、热痛觉的敏感判断判断A-和和C纤维功能纤维功能定量感觉检测（定量感觉检测（QST）皮肤活检皮肤活检 - 诊断诊断SFN的金标准的金标准定量分析表皮内神经纤维密度定量分析表皮内神经纤维密度 (intraepidermal nerve fiber density, IENFD)观察表皮内神经纤维形态观察表皮内神经纤维形态 超声：神经嵌压、创伤超声：神经嵌压、创伤 MRI：神经肥
11、大、神经根压迫、：神经肥大、神经根压迫、PN肿瘤肿瘤影像学影像学 糖代谢相关检查：空腹及餐后糖代谢相关检查：空腹及餐后2小时；小时；HbA1c；OGTT 毒物筛查毒物筛查 免疫球蛋白免疫球蛋白 维生素维生素 血清抗体血清抗体血生化血生化 WBC: 感染性感染性PN或神经根病或神经根病 抗体检测抗体检测: 某些免疫介导的某些免疫介导的PN 副肿瘤相关抗体副肿瘤相关抗体CSF神经病理性疼痛的诊断神经病理性疼痛的诊断PN有效治疗后疼痛减轻或消失有效治疗后疼痛减轻或消失 疼痛由疼痛由PN引起引起 疼痛的来源完全由疼痛的来源完全由PN解释解释诊断流程诊断流程LFNSFN疼痛及病史疼痛及病史PEPPN多发
12、性多发性局灶或多灶性局灶或多灶性SSR, QST, 皮肤活检皮肤活检, 自主神经功能检查自主神经功能检查NCS + EMG 血生化、免疫学、代谢、基因、毒物检测血生化、免疫学、代谢、基因、毒物检测 病因学诊断：病因学诊断：10%SFN；30%PPN 特发性或隐匿性感觉神经病特发性或隐匿性感觉神经病DM性性 控制血糖控制血糖 戒酒及补充戒酒及补充VitB族族酒精性酒精性免疫抑制治疗免疫抑制治疗免疫性免疫性病因治疗病因治疗对症治疗对症治疗治疗治疗疼痛的处理疼痛的处理神经病理性疼痛神经病理性疼痛1. 未被充分认识未被充分认识2. 许多患者未得到治疗许多患者未得到治疗疼痛稳定控制及有效治疗原发病后疼痛
13、稳定控制及有效治疗原发病后 每每6个月评估疼痛基线个月评估疼痛基线 减量或停药减量或停药 部分患者需原始量维持部分患者需原始量维持治疗周期治疗周期(专家经验专家经验) 个体化个体化疼痛的药物治疗疼痛的药物治疗PPN临床试验均根据临床试验均根据DPPN药物选择药物选择疼痛的药物治疗疼痛的药物治疗 最小剂量开始；增加最小剂量开始；增加1个剂量单位个剂量单位/37d 逐渐增加剂量至满意疗效逐渐增加剂量至满意疗效单药治疗单药治疗单药控制欠佳，增加剂量后出现无法耐受的副作用单药控制欠佳，增加剂量后出现无法耐受的副作用选用不同机制的药物选用不同机制的药物此前应至少应用此前应至少应用4-6周足量治疗时间周足
14、量治疗时间 联合用药联合用药 换药换药 加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯等丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯等抗惊厥药抗惊厥药常用药物常用药物 三环类抗抑郁剂（阿米替林），三环类抗抑郁剂（阿米替林），5-HT和去甲肾和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（度洛西汀、文拉法辛）上腺素再摄取抑制剂（度洛西汀、文拉法辛）抗抑郁药抗抑郁药 曲马多、羟考酮、吗啡曲马多、羟考酮、吗啡 鸦片类鸦片类局部用药局部用药辣椒素、利多卡因辣椒素、利多卡因周围神经痛的疼痛症状治疗v抗癫痫药 卡马西平 ：是治疗三叉神经痛的一线药物，也是第一个被FDA批准的治疗神经病
15、理性疼痛的抗癫痫药，常见副作用为过度镇静及共济失调失调，少数发生敏性皮炎及再生障碍性贫血 奥卡西平：在分子结构上类似于卡马西平，其作用较少 拉莫三嗪：通过阻断电压敏感性钠通道，进而抑制外周的异位冲动，从而减少中枢兴奋性神经递质一谷氨酸和天冬氨酸的释放。与安慰剂对照的研究显示对神经病理性疼痛有镇痛效应，400 mg维持量优予安慰剂组。 加巴喷丁(gabapcntine) ：是新开发的神经递质_y一氨基丁酸(GABA)的类似物，目前已成为治疗神经病理性疼痛的一线药物。与其它抗瘢痫药相比，具有疗效稳健、耐受性好和副作用小的特点。加巴喷丁在治疗多种神经病理性疼痛以及一些特定的慢性疼痛方面具有明显的疗效
16、。如带状疱疹后神经痛、糖尿病神经痛、癌性神经痛、三叉神经痛、多发性硬化症引起的神经痛、复杂局部疼痛综合症等的治疗或辅助治疗。加巴喷丁具有很好的耐受性和极少的严重不良反应。最常见的不良反应主要有嗜睡（20%） 眩晕（18%） 共济失调（13%） 疲乏（11%）且与其他药物几无相互作用，尤其适用于老年病人或肝功能异常病人。国外资料显示，治疗神经痛开始推荐剂量为300mg tid 根据需要可逐渐加大剂量，最大剂量为3600mg/d，但不超过4200mg/d。加巴喷丁的血浆浓度随年龄的增加而升高。年龄大于65岁的病人血浆浓度可达青年人的两倍，因此老年人服用要减量。 周围神经痛的疼痛症状治疗 普瑞巴林(
17、pregabalin) 是一静新型GABA受体激动剂，阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质释放，临床主要用于治疗外周神经痛。据有限报道，它的镇痛效果及安全性均优予目前效果最好的加巴喷丁。周围神经痛的疼痛症状治疗v抗抑郁药物 抗抑郁药是治疗慢性疼痛最常用的药物。有证据表明，抗抑郁药静镇痛作用并不是由其抗抑郁作用介导，其对慢性疼痛治疗的起效时间比对某些抑郁症的起效时间快(37天对1421天)。 在周围神经损伤后疼痛的治疗中，抗抑郁药可能是通过一种或几种机理发挥临床镇痛作用：直接镇痛：通过作用于从中脑下行到脊髓背角的去甲肾上腺素、5羟色胺等神经递质，某些抗抑郁药可抑制神经细胞膜上钠通道的通透性，从而对
18、神经源性疼痛产生直接镇痛效应。改善精神障碍：抑郁症可加重痛觉，通过治疗可使患者疼痛耐受性提高。减轻疼痛相关症状包括改善食欲和睡眠状况。加强阿片类药物的镇痛作用。周围神经痛的疼痛症状治疗 三环类抗抑郁药： 三环类抗抑郁药是第一个由双盲、安慰剂对照实验证实有镇痛效果的抗抑郁药，但几乎所有患者都有口干便秘抗胆碱能副作用，而且许多；病人还有尿潴留、视力模糊、认知功能下降、镇静、直立性低血压、性功能障碍等症状特别是在老年人，常难以耐受。 非三环类抗抑郁药：耐受力较好、较安全。包括5一羟色胺选择行再摄取抑制剂帕罗西汀(paroxetine)及5一羟色胺肾上腺素混合的再摄取抑制剂文拉法辛(venlafaxi
19、ne)。近来多个对照研究数据支持文拉法辛的镇痛效应，剂量大于75 mgd时主要作用于5一羟色胺，150225 mgd的剂量时平衡作厢于去甲肾上腺素及5一羟色胺。最近另一个5一羟色胺肾上腺素混合再摄取抑制剂Duloxetine治疗糖尿瘸性周围神经痛(PDN)阳性结果：60 mgd或120 msd的镇痛效果优于帕罗西汀。周围神经痛的疼痛症状治疗v 局部麻醉药或抗心律失常药：利多卡因及普鲁卡因、美西律v 表面用药：多种药物通过药理改造而可表面使用，包括可乐定，加巴喷丁、氯胺嗪。其中辣椒素表面应用治疗周围神经痛广泛研究但结果差异较大v 阿片类药物：曲马多（Tramadol）、Oxycodone(羟考酮
20、)v 改善线粒体损伤的药物：艾滋病毒抗体阳性(NRTI)合并周围神经病变的病人，用乙酰L一肉碱1 500mg，每日2次，治疗6个月后活检，并与艾滋病毒抗体阴性志愿者相对比症状明显改善；尿苷(uridine，美国市售叫nucleomax，欧洲称mitocn01)是另一个有助改善线粒体功能的增补药。在糖尿病性神经病患者临床试验中获得令人鼓舞的数据。周围神经痛的疼痛症状治疗v基质金属蛋白酶抑制剂：鞘内途径给予MMP抑制剂(TIMP一1和TIMP一2)，及MMP一9抑制剂可抑制早期神经性疼痛，减轻 (心脏外科手术期间的胸廓切开术)或化疗后的疼痛；而抑制MMP一2则可抑制晚期阶段的神经性疼痛，可缓解一些
21、已确定的神经性疼痛(如PDN)。MMP一2和MMP一9的双重抑制可减轻各个不同时期的神经疼痛。v离子通道阻断剂：钙通道受体阻断剂、特异性钠通道阻断剂。周围神经痛的疼痛症状治疗v神经阻滞疗法 椎旁神经阻滞 选择性神经根阻滞 交感神经阻滞 椎管内注药方法v物理治疗v脊髓电刺激技术v心理治疗周围神经痛的疼痛症状治疗 1. 温热疗法温热疗法 2. 寒冷疗法寒冷疗法 3. 水疗水疗 4. 光疗光疗 经皮神经电刺激经皮神经电刺激 脊髓刺激脊髓刺激神经阻滞神经阻滞、针刀疗法，射频疗法针刀疗法，射频疗法脊髓电刺激，硬膜外腔镜脊髓电刺激，硬膜外腔镜治疗方法治疗方法物理疗法物理疗法功能外科功能外科介入治疗介入治疗
22、疼痛的其它治疗疼痛的其它治疗痛觉传导径路破坏术痛觉传导径路破坏术 ，痛觉抑制系统刺，痛觉抑制系统刺激疗法激疗法 ，微血管减压术，微血管减压术，GAMMA刀刀 生物反馈生物反馈 行为治疗行为治疗中医中药和针灸中医中药和针灸治疗方法治疗方法外科治疗外科治疗心理治疗心理治疗传统医学传统医学疼痛的其它治疗疼痛的其它治疗 B族维生素族维生素1. VitB12. 甲钴胺甲钴胺：口服、肌注、滴斗注入：口服、肌注、滴斗注入 其他其他PPN的神经营养治疗的神经营养治疗贾海燕等贾海燕等. .甲基维生素甲基维生素B12B12治疗糖尿病周围神经病变的系统评价治疗糖尿病周围神经病变的系统评价. .中国循证医学杂志中国循
23、证医学杂志.2005,5(8):609-618.2005,5(8):609-618弥可保弥可保 修复神经功能，修复神经功能，提高神经传导速提高神经传导速度优于其他度优于其他B B族维生素族维生素u 一项Meta分析，纳入30个甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的随机或半随机对照试验。弥可弥可保保 改善改善DPNDPN临床症状临床症状优于其他优于其他B B族维生素族维生素u 弥可保序贯治疗12周，显著改善糖尿病神经病变临床症状，且未见明显副作用。17.17.北京弥可保临床观察协作组北京弥可保临床观察协作组. .甲钴胺治疗糖尿病神经病变的临床观察甲钴胺治疗糖尿病神经病变的临床观察. .中华内科杂志中华内科杂志.1999.01.20; 38(1) : 14-17.1999.01.20; 38(1) : 14-17.*#与其他VB12治疗组相比，*P0.05，#P0.01，P0.001#Ziegler D, et al. Diabet Med. 2004 Feb;21(2)114-21. 硫辛酸治疗DPN4项随机对照试验(RCT)的荟萃分析：硫辛酸组716例， 安慰剂组542例。硫辛酸600mg/天，5 天/周， 静滴3周。痛性痛性DPNDPN是是PPNPPN重要的一种，抗氧应激药物重要的一种，抗氧应激药物硫辛酸快速缓解疼痛等症状硫辛酸快速缓解疼痛等症状THANK YOU!
