1、第第12章章 多步骤有机合成路线设计多步骤有机合成路线设计12-1 有机合成的概念及意义有机合成的概念及意义12-2 逆合成分析法逆合成分析法12-3 导向基导向基12-4 保护基保护基12-5 立体化学控制立体化学控制12-6 合成问题简化合成问题简化12-1、有机合成的概念及意义、有机合成的概念及意义21 steps, overall yield 0.7%1) 1902年，德国化学家年，德国化学家 Willstatter合成颠茄酮合成颠茄酮(1915年获年获Noble 化学奖）化学奖）2）1917年，英国化学家年，英国化学家 Robinson (1947年获年获Noble 化学奖）化学奖）
2、3 steps, overall yield 90%12-1、有机合成的概念及意义、有机合成的概念及意义3) 维生素维生素B12 的合成的合成 （Woodward, 1977年）年） 在在Woodward及及Eschenmoser 领导下领导下, 经过两个实验室，经过两个实验室，100多位科学家的共同努力，于多位科学家的共同努力，于1977年完成了维生素年完成了维生素B12的全合的全合成工作。成工作。 将有机合成作为一种艺术展现在世人面前。将有机合成作为一种艺术展现在世人面前。 因在因在1945-1954年人工合成了奎宁、类固醇、马钱子年人工合成了奎宁、类固醇、马钱子碱、羊毛甾醇、麦角碱等近碱
3、、羊毛甾醇、麦角碱等近20种复杂天然产物而种复杂天然产物而1965 年获年获Noble 化学奖化学奖12-1 有机合成的概念及意义有机合成的概念及意义12-1、有机合成的概念及意义、有机合成的概念及意义4.E. J. Corey, (1990年获年获Noble 化学奖化学奖) 逆合成分析逆合成分析 (Retrosynthetic analysis)如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey 则是将有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发展。 Wood
4、ward (1981) 红霉素的全合成红霉素的全合成 Y. Kishi (1987) 海葵毒素的全合成海葵毒素的全合成 S. L. Schreiber et al (1993) FK-1012 的全合成的全合成 K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber（1994） 紫杉醇（紫杉醇（Taxol)的全合成的全合成合成设计的基本方法-“倒推切断法”倒推切断法：倒推切断法： 一种分析一种分析(想象想象)方法方法, 化学反应的逆过程化学反应的逆过程. 为什么用倒推切断法为什么用倒推切断法? 一个未见报道的化合物一个未见报道的化合物, 只知道化学结构只知道化学结构.目标分子目标分子
5、: : 打算合成的分子打算合成的分子, , 通常用通常用TM表示表示. .合成子合成子: : 在切断时所得出的概念分子碎片在切断时所得出的概念分子碎片, ,常为离子常为离子. .合成等价物合成等价物: : 一种能起合成子作用的试剂一种能起合成子作用的试剂. .FGI:FGI:官能团互换官能团互换(Functional Group Interconversion).FGI合成等价物合成等价物合成子合成子PhCO2EtCO2EtPhCO2EtCO2EtPhCO2EtCO2EtPhCO2EtCO2EtCl+TM目标分子目标分子OOO+OOOTM合成等价物合成等价物合成子合成子NONHOCl+FGIH
6、OBrMgCH2O+FGIHOCHOMgBr+Br利用利用“倒推切断倒推切断”法进行分法进行分析析: :BrMgEtherMgBrEtCHO(1)(2) H3OHONaBr/H2SO4BrMgEtherBrMgHOEtCHO(1)(2) H3OHOONa2Cr2O7SOCl2ClONHO合成合成: :R1R2COHXR1R2OH+X_切断原则切断原则(1): 最佳反应机理最佳反应机理R1R2O生成稳定的离子生成稳定的离子CN CC-R R-(MgBr)醇的合成设计醇的合成设计MeMeOH+CN_MeMeCOHCNMeMeOH+MeMeO+HMeMeONaCNH+MeMeCNOHPhMeOHC_
7、CHPhMeOHEtPhMeOEt-或Et-LiEt MgBrPhMeOHEtPhMeOPhMeOC_CH-Na液氮CH_C_CHCHPhMeOHC_CHPhMeOabO+MeMgIaMgBr+Ob 切断原则切断原则(2): 最大步骤简化最大步骤简化; 切断原则切断原则(3): 最适反应试剂最适反应试剂最佳反应路线最佳反应路线PhOHPhOPhPhMgBraOEtOPhMgBr2bOPhPhMgBrcabc最佳最佳试剂简化试剂简化 反应更易反应更易叔醇含有两个相同基团可同时切断叔醇含有两个相同基团可同时切断OOEtCOOEt六环中有一个双键可采用六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应
8、切断反应切断H负离子等价试剂负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键两个试剂均不还原孤立双键RHORHRROH-+ 醇衍生物的合成设计R-XPX3HXRCH ORC O RR O RHRCH=CHRRC O O RRC O Cl(RC O)2ORC O O HR O H醇酯羧 酸烯醚卤 烃醛酮消除反 应或或氧 化醇的衍生物均可转化成醇再切断醇的衍生物均可转化成醇再切断l 1,2- 1,2-二官能团化合物的合成二官能团化合物的合成(1) 邻二醇及其衍生物的合成邻二醇及其衍生物的合成R1R3R2R4
9、KMnO4R1R3R2R4OHOHR1R3R2R4OR1R3R2R4OH3OR1R3R2R4OHOHRNH2R1R3R2R4OHNHRROR1R3R2R4OHORR1R2OR3R4PPh3R1R2OMg(Hg)R2R3OHOHR1R4OH3OOH/H2O+在合成上在合成上,没有意义。没有意义。（2）环氧化合物的氨解）环氧化合物的氨解1,2-1,2-二氧化化合物的合成二氧化化合物的合成OH2CCHCH3NH2OHOH2CCHCH3NHOHOHOH2CCHCH3NOHOHHOOH2CCH2NH2HOHNOH2CCH2HONRR+ NH3presure+HCl/H2O76%+R2NHHNH2CCH2
10、+n-Bu2NHAlCl3/C6H5NNH277-89%（3） -羟基羟基(氨基氨基)酸酸的合成的合成1,2-1,2-二氧化化合物的合成二氧化化合物的合成R1R2OR1CNOHR2R1COOHOHR2R1OR1CNOHR1COOHOHR2R2R2R2COOHR1+ HCN+ HCNHCNH + CNR1R2OCNR1R2OCNHCNR1R2OHCNOHCCH2NaCNRCNROHROHOHOROH(R)ORCN?RCOOHXNH3RCOONH3PhCOOEtCOOKPhCONHNH2COOKNaNO2HClPhCOOHON3PhNH2COOHN2H444%Curtis 重排反应重排反应HOOC
11、COOHCOOHH2NCOOHNH2NaN3 + H2SO4Schmidt 重排反应重排反应(4) 制备制备 -氨基酸的其它方法氨基酸的其它方法1,2-1,2-二氧化化合物的合成二氧化化合物的合成（5） -羟基酮羟基酮/ -酮酸的合成酮酸的合成RCO2EtCO2EtCO2EtNaOEtRCO2EtRCO2EtCO2Et+CO2EOH3ORCO2HO1,2-1,2-二氧化化合物的合成二氧化化合物的合成R1R2OHCCNa+R1R2OHCCHH2O/HgSO4R1OHOR2RCCNaR1R2OHCCRR1OHOR2Rl 1,3- 1,3-二官能团化合物的合成二官能团化合物的合成（1） -羟基羰基化
12、合物的合成羟基羰基化合物的合成醇醛缩合反应醇醛缩合反应RCH2CHOOHROHOHRHORHRRCHOR1R2OR1ROR2OHR1ROR2HOH+B (S)B (S)OOOONaOH/H2OrefluxO42%OOKOH/H2OOClaisen-Schmidt缩合反应缩合反应（2） , -不饱和羰基化合物的合成不饱和羰基化合物的合成1,3-1,3-二官能团化合物的合成二官能团化合物的合成ArCHORCH2CHOArCHORArCHOArROR浓碱+浓碱+(高产率)(副反应多)PhCHOCHOOHCHOH2CCHOHOHOOOH2OOOHOOPhCHO + CH3CHO15% NaOH32%浓
13、碱2n CH3CHOClaisen-Schmidt缩合反应缩合反应（2） , -不饱和羰基化合物的合成不饱和羰基化合物的合成1,3-1,3-二官能团化合物的合成二官能团化合物的合成Claisen-Schmidt缩合反应也包括芳醛与其它含活泼缩合反应也包括芳醛与其它含活泼H化合化合物的缩合反应物的缩合反应.PhCHO + CH3NO2NaOH/H2O/15 oCHCl1)2)PhCH=CHNO280-83%PhCHO + PhCH2CNEtONa/EtOHPhPhCN83-91%OPhHOOPhOPhHOOPhOPhPhPhHOOPh+NaOH/H2O99%+KOH/H2O48%+KOH/H2O
14、refluxKnoevenagel缩合反应缩合反应（2） , -不饱和羰基化合物的合成不饱和羰基化合物的合成1,3-1,3-二官能团化合物的合成二官能团化合物的合成CH2(COOH)2R(Ar)CHO(Ar)RCOOH+Py微量哌啶CH2(COOH)2ArCHOArCOOH+哌啶C5H11N/PyCOOHCHOOMeMeOC5H11N/PyOMeMeOCOOHCH3CHO + CH2(COOH)260%+ CH2(COOH)287-98%OCHO+ CH2(COOH)2Py, 100oC, 2hOCO2H91-92%OCNCO2EtCNCOOEt+NH4Ac/HOAcC6H6, -H2O83%
15、Claisen反应与反应与Perkin反应反应（2） , -不饱和羰基化合物的合成不饱和羰基化合物的合成1,3-1,3-二官能团化合物的合成二官能团化合物的合成ArCOOEtR(Ar)ArCOOHRRCH2COOKArCHO + R(Ar)CH2CO2EtNa/微量EtOHArCHO + (RCH2CO2)OPhCO2EtCH3COOKPhCO2HPhCHO + CH3CO2EtNa/微量EtOH0-5 oC68-74%PhCHO + (CH3CO2)2O175-180 oC60-64%Claisen酯缩合反应酯缩合反应（3） 1，3-二羰基化合物的合成二羰基化合物的合成1,3-1,3-二官能
16、团化合物的合成二官能团化合物的合成(I) 相同酯间的缩合反应相同酯间的缩合反应(II) 二酯的分子内缩合二酯的分子内缩合(Diekmann)反应反应R(Ar)CH2COOEtNaOEtOEt(Ar)ROOR(Ar)R2CHCOOEtOEtROORRRPh3CNaCO2EtCO2EtNaOEtCOOEtOCOOEtCOOEtNaOEtCOOEtOClaisen酯缩合反应酯缩合反应（3） 1，3-二羰基化合物的合成二羰基化合物的合成1,3-1,3-二官能团化合物的合成二官能团化合物的合成(III) 不同酯间缩合反应不同酯间缩合反应RCO2EtCO2EtCO2EtNaOEtRCO2EtRCO2EtC
17、O2EtRCO2EtCO2EtHNaOEtRCO2EtRCO2EtNaOEtRCO2EtCO2EtCOOEtOEt+CO2EOH3ORCO2HORCO2EtOHO 两个均具有活泼两个均具有活泼H H酯间缩合在合成没有意义酯间缩合在合成没有意义. . 带有活泼带有活泼H H酯与无酯与无活泼活泼H H酯的缩合应用广泛酯的缩合应用广泛 草酸酯草酸酯 甲酸酯甲酸酯 碳酸酯碳酸酯COOEtCO2EtCO2EtNaOEtH2OCOOEtCO2EtOCOOEtCO2EtOCOOHCOOEtCOOEtCO2EtCO2EtKOEtH2OCOOEtEtOOCOCOOEtCOOEtOCOOEt+(1)(2)175o
18、C10%H2SO4+(1)(2)HCl/H2OCH3COOMe + Me2CHCOOMeMeONaC6H631OMeOOOMeOO+30%Claisen酯缩合反应酯缩合反应（3） 1，3-二羰基化合物的合成二羰基化合物的合成1,3-1,3-二官能团化合物的合成二官能团化合物的合成(III) 不同酯间缩合反应不同酯间缩合反应l 1,4- 1,4-二官能团化合物的合成二官能团化合物的合成R1R2OOR1R2OO/+R2OX不合逻辑的化合物不合逻辑的化合物R1R2OOOCO2EtBrO+R1R2OOCO2Eta-卤代酮与三乙反应卤代酮与三乙反应NBrOEtO+CH3OHRefluxH2OReflux
19、OOEtO58%NBr+MeCNRefluxCHoCHONBr+NNCHO67%H2Oa-卤代酮与烯胺反应卤代酮与烯胺反应1,4-1,4-二羰基合物的合成二羰基合物的合成ONHNCF3CO3HONOH2OOHO烯胺与环氧乙烷反应烯胺与环氧乙烷反应l 1,5- 1,5-二官能团化合物的合成二官能团化合物的合成R1R2OROEtOEtOOEtOOOEtOOEtOCNOOORORCN( NO2)R2OEtO2CCO2EtR2OEtO2CCNR2OEtO2CR2OOOR2OEtO2CR2OORR1R1R1R1R1R1R2O(O2N)NCRR1+R2 = HRArOEtNHNO2BR1XX=CNC5H1
20、1NNaOHKOH EtONat-BuOKPh3CNaOCO2Et_+OABOPhPhCHO_bDPhPhOOH_aCab1,5-1,5-二羰基合物的合成二羰基合物的合成l 1,6- 1,6-二官能团化合物的合成二官能团化合物的合成R1R2O3(1)(2)H2O2R1R2OOR1R2X+R1R2XNa or LiNH3MEtOH(Birch 还原)XBirch 还原XXBirch 还原X有机合成中的“导向基”如可制备如可制备3,4,5-3,4,5-三溴甲苯？三溴甲苯？CH3N2HSO4BrBrCH3CH3NO2HNO3H2SO4(分离)HCl/FeCH3NH2Br2CH3NH2BrBrNaNO
21、2/H2SO4CuBrCH3BrBrBr这里氨基是导向基这里氨基是导向基, ,它具有定位作用它具有定位作用 可招之即来可招之即来, ,挥之能去挥之能去有机合成中的导向基有机合成中的导向基（1 1）活化是导向的主要手段）活化是导向的主要手段PhOO+PhBrONHH2ONPhBrH2OPhOLow yieldOEtONaOPhBrPhO+PhOPhOEtOOEtONaOEtOOPhCH2BrOPhCO2EtOPhCO2 +有机合成中的导向基有机合成中的导向基常用的活性导向基：常用的活性导向基：ROEtOOROOEtOEtOOEtOOEtOOOEtORHOOROHO作为的等价物，是活化导向基(1)
22、作为的等价物，是活化导向基(2)作为的等价物，是活化导向基(4)EtOOEtOHOOEtO作为的等价物，是活化导向基(3)OOEt（2 2） 钝活也能导向钝活也能导向NH2BrH2NH2NBrBrBrBr2BrBrNO2Br+O2NNH2NHCOCH3Br2NHCOCH3BrNH2Br有机合成中的导向基有机合成中的导向基PhNHPhNH2 BrPhNHPhNHOPhNH2 ClO?（3 3）利用封闭特定位置来导向）利用封闭特定位置来导向有机合成中的导向基有机合成中的导向基l l 如何制备邻硝基苯胺？如何制备邻硝基苯胺？NH2H2SO4NH3HNO3NH3NO2NH2NO2NH2Ac2ONHCO
23、CH3HNO3H2SO4NHCOCH3NO2NH2NO2NH2NHCOCH3H2SO4NHCOCH3SO3HHNO3NHCOCH3SO3HNO257% H2SO4RefluxNH2NO2有机合成中的“保护基”如何制备如何制备5-5-甲基甲基-5-5-羟基己羟基己-2-2-酮酮 ? ?OOOOEt CH3MgI2OH+需要保护OOOEt CH3MgIOMgIO+OMgIOMgIH3OOHOHHOOHHClOOOOEtOEtOOBrOEtO+EtONa(1)OCO2EtCO2EtH3OOOOHOOOEtCH3MgI(1)H3OOOH有机合成中的保护基有机合成中的保护基1. 1. 醇羟基的保护醇羟基
24、的保护醇羟基易发生氧化、烷基化、酰基化和削除等反应醇羟基易发生氧化、烷基化、酰基化和削除等反应.醇羟基的醚类保护：醇羟基的醚类保护：R-OHPh3C-Cl+PyR-O-CPh3HOAc/H2OR-OHR-OH+HClORCF3COOHR-OHCF3CO2Bu-t+Ac2O/FeCl3EtherR-OHCH3CO2Bu-t+R-OH + PhCH2-ClNaOH or NaHR-O-CH2PhH2/PdR-OHR-OH+CH2BrBROt-BuOKROH3OR-OHR-OH+ Me3Si-ClR-OSiMe3Et3NH2OR-OHR-OH+R-OSiMe2Bu-tSiClNNHBF3 or Bu
25、4NFR-OH有机合成中的保护基有机合成中的保护基醇羟基混合缩醛保护：醇羟基混合缩醛保护：R-OH+OTsOHEt2OROOH3OR-OHOMeR-OH+HROOMeH3OR-OHOEtR-OH+HROOEtH3OR-OHR-OHClOMe(Et)+ROOMe(Et)ZnCl2 or TiCl4R-OH后者对酸性水溶液稳定。后者对酸性水溶液稳定。有机合成中的保护基有机合成中的保护基醇羟基的酯醇羟基的酯(酰化酰化)保护：保护：R-OH+ Ph(Me)COOHDCCROPh(Me)OOHR-OHR-OH+ Ph(Me)COClROPh(Me)OOHR-OHPyR-OH+ROOHR-OHPy(CF3
26、CO)2OOCF3R-OH+ClOOCCl3PyOOOCCl3RZn/HOAcR-OH有机合成中的保护基有机合成中的保护基2. 2. 酚羟基的保护酚羟基的保护酚羟基易发生氧化、烷基化等反应酚羟基易发生氧化、烷基化等反应. Ar-OH +PhCH2-ClNaOH or NaHAr-O-CH2PhH2/PdAr-OHAr-OH + (MeO)2SO2NaOHAr-OMeHI or AlCl3Ar-OHAr-OH +OTsOHEt2OROOH3OAr-OHAr-OH +Me3Si-ClAr-OSiMe3Et3NH2OAr-OHAr-OH +Ar-OSiMe2Bu-tSiClNNHBF3 or Bu4
27、NFAr-OH3. 3. 胺基的保护胺基的保护伯胺、仲胺有活泼氢,可发生许多反应,在合成中常需要保护.(1) (1) 转变成盐转变成盐, ,对氧化剂稳定对氧化剂稳定. .特别适合物保护仲胺特别适合物保护仲胺. .RRNH + HRRNH2OHRRNH(2) (2) 转变成酰胺或磺酰胺转变成酰胺或磺酰胺, ,对氧化剂和烷基化剂稳定对氧化剂和烷基化剂稳定, ,由伯胺制由伯胺制 备仲胺时可阻止叔胺的生成备仲胺时可阻止叔胺的生成. .RRNH + CH3COClRRNCOCH3OHRRNHRRNTsOHRRNHRRNH + TsClPhOClORNH2 +PhONHROH2/PdRNH2RNH2 +O
28、OOCNPhONHROCF3CO2HRNH2有机合成中的保护基有机合成中的保护基有机合成中的保护基有机合成中的保护基RNH2 +OOONOORHO or NH2NH2RNH2生成酰亚胺的难易：生成酰亚胺的难易：芳酐芳酐+ +芳胺芳胺 芳酐脂肪胺芳酐脂肪胺/ /芳酐脂肪胺芳酐脂肪胺 脂肪酐脂肪胺脂肪酐脂肪胺 (3) (3) 转变成酰亚胺转变成酰亚胺, ,对氧化剂和酸稳定对氧化剂和酸稳定. .(4) (4) 转变成氨基甲酸酯转变成氨基甲酸酯, ,对酸、碱、氧化剂和酸稳定对酸、碱、氧化剂和酸稳定. .R-NH2+ClOOCCl3PyNHOOCCl3RZn/HOMeR-NH2(5) (5) 转变成苄胺
29、或取代苄胺转变成苄胺或取代苄胺, ,对酸、碱、格氏试剂稳定对酸、碱、格氏试剂稳定. . +PhCH2-ClNaOH or NaHR-NHCH2PhH2/PdR-NH2R-NH24. 4. 羰基的保护羰基的保护有机合成中的保护基有机合成中的保护基R1R2OHC(OMe)3/HROSiMe3FsOSiMe32orR1R2ROORH3OR1R2OR1R2OHOOHHOOR2R1H3OR1R2OR1R2OOOR2R1HOOHBr+BrZnR1R2OR1R2OOSR2R1HOSHT-SO2N ClNaOSR2R1ClH2OR1R2O有机合成中的保护基有机合成中的保护基5. 5. 羧基的保护羧基的保护RC
30、OOHROOH3ORCOOHRCOOHROOCCl3ZnRCOOHRCOOHH2NOHONR+H3ORCOOHHNNROROOROHNHROOORCO2HOHOHOHHOOROH3ORCO2H羧基的保护与去保护都比较困难羧基的保护与去保护都比较困难, ,当目的化合物中有羧基时当目的化合物中有羧基时, ,以最后形成为好以最后形成为好. .目标分子具有对称性目标分子具有对称性,称为称为Molecular Symmetry目标分子经适当拆开后目标分子经适当拆开后,也可能具有对称性也可能具有对称性,称之为潜在对称称之为潜在对称性性(Potential Molecular Symmetry)HOOHHO
31、OHXXMeOHCl/C6H65-10 oCMeOClFe85-90 oCMeOOMeHOOH茴香脑茴香脑己烷雌酚己烷雌酚, 女性激素替代物女性激素替代物合成问题的简化合成问题的简化分子对称性的利用分子对称性的利用苯丙砜苯丙砜( (冶麻疯病冶麻疯病) )合成问题的简化合成问题的简化NHSO3NaNaO3SSO2NHNaO3SSO3NaH2NSO2NH2NaO3SSO3NaXSO3NaNaO3SX+CHO+ NaHSO3OHSO3NaCHONaO3SSO3NaNaO3SOH+ NaHSO3合成问题的简化合成问题的简化NHSO3NaNaO3SSO2NHNaO3SSO3NaCHOSO3NaNaO3S
32、OHClH2SO4ClSO2ClNH3H2NSO2NH2200oC30 atm200oC+ NaHSO3105110oC90-95oCNEtNN合成问题的简化合成问题的简化NEtOHCCHONN+NOKBr/H2SO4BrBrPhNH2/EtOHNPOCl3/DMFNCHONNEt+ EtIEtOH/PyNEtNN合成问题的简化合成问题的简化HNMeOMeOOMeOMeNHMeOMeOOMeOMeBr? ?NHMeOMeO+OMeOMeClOCNMeOMeOClMeOMeOMeOMeOEtO2COEtO2CEtO2CBrBrOEtO+HOHOCO2EtEtO2CCO2EtEtO2CO+合成问题
33、的简化合成问题的简化OCO2MePhCO2MeOCO2MePhCO2MeOCO2MePhCO2MeMeO2CCO2MePhCO2MeMeO2CCO2MePhCO2MePhCO2EtOPhPhCO2EtOPhOEt+EtOOEtOPhMgCl+PhCO2EtOPhOEt+PhCl+ NaCN合成问题的简化合成问题的简化CO2EtCO2EtCO2EtEtO2COOHB/EtOH93%BrCO2EtCO2EtCO2EtEtONaEtONaOCO2EtEtO2COOCO2EtEtO2CEtONa27%NO(1)NaOH(2)H3OCO2HCO2HCO2HHO2C72%OOOOOAc2OOO48%OOOOCO2EtEtO2CCO2EtCO2EtCO2EtEtO2CCO2EtCO2EtBrCO2Et+OO
