1、1严选课件碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类-内酰胺类药物，对内酰胺类药物，对-内酰胺酶稳定，抗菌内酰胺酶稳定，抗菌活性强，能广泛用于各种感染性疾病的治疗，在抗感染领域发挥了重要作用活性强，能广泛用于各种感染性疾病的治疗，在抗感染领域发挥了重要作用各种碳青霉烯类药物在化学结构、抗菌活性、临床应用等方面具有一定的相似各种碳青霉烯类药物在化学结构、抗菌活性、临床应用等方面具有一定的相似性，但也存在部分差异性，但也存在部分差异目前，临床中较为常用的两种碳青霉烯类药物为目前，临床中较为常用的两种碳青霉烯类药物为亚胺培南与美罗培南亚胺培南与美罗培南，两种药，两种药物物在化学
2、结构、抗菌活性、安全性等方面有何异同？在化学结构、抗菌活性、安全性等方面有何异同？ 1985年，第一种碳青霉烯类药年，第一种碳青霉烯类药物亚胺培南上市物亚胺培南上市 随后，各种碳青霉烯类药物随后，各种碳青霉烯类药物(帕帕尼培南、美罗培南、厄他培南、尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、多利培南比阿培南、多利培南)相继上市相继上市1985年亚胺培南在日本上市年亚胺培南在日本上市2007年多利培南在日本上市年多利培南在日本上市1987年亚胺培南获得美国年亚胺培南获得美国FDA批准批准1994年亚胺培南在中国上市年亚胺培南在中国上市1994年帕尼培南在日本上市年帕尼培南在日本上市1996年美罗培南获
3、得美国年美罗培南获得美国FDA批准批准2001年厄他培南获得美国年厄他培南获得美国FDA批准批准2002年厄他培南在美国上市年厄他培南在美国上市2002年比阿培南在日本上市年比阿培南在日本上市2006年厄他培南在中国上市年厄他培南在中国上市80S90S21世纪世纪2严选课件u 亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南化学结构对比u 亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比u 亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比u 亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比3严选课件1.Mohammed I. El-Gamal et al
4、. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;10:1882-1897亚胺培南与美罗培南亚胺培南与美罗培南化学结构分类不同化学结构分类不同2010年发表的一篇关于碳青霉烯类年发表的一篇关于碳青霉烯类药物的综述药物的综述4严选课件根据抗菌谱分类根据抗菌谱分类第第1类类对非发酵菌的对非发酵菌的抗菌活性有限抗菌活性有限厄他培南厄他培南第第2类类对非发酵菌具对非发酵菌具有抗菌活性有抗菌活性亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南帕尼培南帕尼培南比阿培南比阿培南多利培南多利培南第第3类类对对MRSA具有具有抗菌活性抗菌活性PZ-601(药物尚在研发中药物尚在研发中)
5、根据化学结构分类根据化学结构分类无无1-甲基甲基亚胺培南亚胺培南帕尼培南帕尼培南含含1-甲基，但无甲基，但无吡咯烷吡咯烷-3-硫基硫基比阿培南比阿培南含含1-甲基和吡咯甲基和吡咯烷烷-3-硫基硫基美罗培南美罗培南厄他培南厄他培南多利培南多利培南根据抗菌谱的分类，亚胺培南与美罗培南为第根据抗菌谱的分类，亚胺培南与美罗培南为第2类碳青霉烯类类碳青霉烯类药物；但根据化学结构分类，两者分属于不同的类别药物；但根据化学结构分类，两者分属于不同的类别1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;10:18
6、82-1897亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C-1和和C-2上连接的结构上连接的结构与亚胺培南相比，美罗培南在与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和和C-2上的上的结构为分别为结构为分别为1-甲基和吡咯烷甲基和吡咯烷-3-硫基硫基 有研究认为，吡咯烷有研究认为，吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素硫基与药物的青霉素结合蛋白结合蛋白(PBP)亲和力相关亲和力相关 但数据显示，亚胺培南与美罗培南但数据显示，亚胺培南与美罗培南PBP亲和力亲和力的差异的差异主要表现为主要表现为PBP3亲和力的不同，这一亲和力的不同，这一差异更有利于亚
7、胺培南差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放减少内毒素释放)1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;10:1882-18972.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版3.Viaene E et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2002;46(8): 23272332碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性，碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性，而延长输注需考虑
8、药物的稳定性而延长输注需考虑药物的稳定性1h50min2h45min时间时间(h) 亚胺培南水溶液在室温下每小时降解亚胺培南水溶液在室温下每小时降解10%，西司他丁可减少亚胺培南水解，西司他丁可减少亚胺培南水解 在室温在室温37的环境下，亚胺培南的环境下，亚胺培南-西司他丁药物西司他丁药物稳定性稳定性90%的时间可维持的时间可维持3h，高于美罗培南高于美罗培南 碳青霉烯类药物的作用靶位为碳青霉烯类药物的作用靶位为PBP，当碳青霉烯与，当碳青霉烯与PBP结合后，可抑制肽聚糖结合后，可抑制肽聚糖合成酶的作用，使细胞壁的合成受阻碍，最终造成细胞壁溶解、细菌死亡合成酶的作用，使细胞壁的合成受阻碍，最终
9、造成细胞壁溶解、细菌死亡 各种细菌细胞膜上的各种细菌细胞膜上的PBP数目、相对分子量不同，但分子学上相近的细菌，其数目、相对分子量不同，但分子学上相近的细菌，其PBP类型及生理功能相似类型及生理功能相似2.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版:4.王睿王睿.临床抗感染药物治疗学临床抗感染药物治疗学.2006年第一版年第一版:10-11. PBP1、 PBP2、 PBP3是细菌存活、生长繁殖所必需是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP1与细菌的生长有关，与细菌的生长有关， PBP2与细菌形状有关，与细菌形状有关，PBP3与细菌的分裂有
10、关与细菌的分裂有关 PBP4、 PBP5、 PBP6的重要性较差，可以控制细胞的重要性较差，可以控制细胞壁交叉连接的程度壁交叉连接的程度大肠埃希菌大肠埃希菌PBP类型及生理功能类型及生理功能PBP1、 PBP2、 PBP3PBP4、 PBP5、 PBP6 亚胺培南亚胺培南与细菌与细菌PBP结合后，结合后，使细胞破裂后形成使细胞破裂后形成球状体球状体，而，而不是丝状体，从而不是丝状体，从而减少内毒素减少内毒素的释放的释放 而主要与而主要与PBP 3结合的抗菌药结合的抗菌药物则使细胞破裂后形成物则使细胞破裂后形成丝状体丝状体，释放较多内毒素释放较多内毒素 2.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感
11、染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版: 5. Rodloff AC et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006; 58:9169296.司文秀等司文秀等.中国抗生素杂志中国抗生素杂志.2007;32(8):454-480药物药物PBP结合特点结合特点大肠埃希菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌亚胺培南亚胺培南PBP1,2,4,5,6PBP1,2,4,5美罗培南美罗培南PBP1,2,3PBP1,2,3 内毒素是内毒素是G-菌细胞壁外膜上的脂多糖菌细胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分，是成分，是G-菌的主要致病成分之
12、一。内毒素可菌的主要致病成分之一。内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症发和脓毒症发生，严重者可导致多器官功能衰竭生，严重者可导致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡甚至死亡 大量研究表明，抗菌药物在治疗大量研究表明，抗菌药物在治疗G-菌感染时由于杀菌感染时由于杀/抑菌作用会诱导大量内毒素释放，增抑菌作用会诱导大量内毒素释放，增加了疾病治疗的难度加了疾病治疗的难度6.司文秀等司文秀等.中国抗生素杂志中国抗生素杂志.2007;32(8):454-4807.王进等王进等.中国临床药理学与治疗学
13、中国临床药理学与治疗学.2009; 14(12) : 1356- 1360低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变A: 细菌正常生长图细菌正常生长图; B: 铜绿假单胞菌与亚胺培南作用铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2 h后图片后图片;C：铜绿假单胞菌与美罗培南作用：铜绿假单胞菌与美罗培南作用2 h后图片后图片 形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌PBP1 和和PBP2 具有较高亲和力；美罗培南在具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要与低浓度时主要与PBP3 相结合相结合PBP2和
14、和PBP3与维持细菌形态有关，作用于与维持细菌形态有关，作用于PBP2的的抗菌药物使细菌细胞壁的合成受抑制，使细菌形成易抗菌药物使细菌细胞壁的合成受抑制，使细菌形成易破裂的原生质球；而作用于破裂的原生质球；而作用于PBP3的抗菌药物只能抑的抗菌药物只能抑制细菌赖以分裂的中隔的合成，而不能抑制细胞壁的制细菌赖以分裂的中隔的合成，而不能抑制细胞壁的合成，因此细菌变成丝状体。合成，因此细菌变成丝状体。细丝状细菌较原生质细细丝状细菌较原生质细菌能释放更多的内毒素。所以，作用于菌能释放更多的内毒素。所以，作用于PBP3的抗菌的抗菌药物诱导释放的内毒素相对较多药物诱导释放的内毒素相对较多 细菌形态学变化差
15、异，除体现抗菌机制不同、细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外杀菌作用是否迅速与彻底外, 临床还可能导致临床还可能导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影响感染预后感染加重，影响感染预后 采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异抗菌药物抗菌药物1/2*MIC2*MIC内毒素释放量
16、内毒素释放量(g/2ml)诱导死亡率诱导死亡率内毒素释放量内毒素释放量(g/2ml)诱导死亡率诱导死亡率对照组对照组0.20%0.20%亚胺培南亚胺培南1.117%0.20%美罗培南美罗培南12.0100%1.417%8.Narita K et al. Jpn. J. Med. Sci. Biol.1997; 50:233-239 铜绿假单胞菌与受试药物在铜绿假单胞菌与受试药物在37条件下培养条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量，测定细菌内毒素的释放量 并将并将2ml培养过滤液与培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定
17、过滤液对小鼠的诱导死亡率敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率内毒素的释放会导致感染加重，增加治疗困难。内毒素的释放会导致感染加重，增加治疗困难。亚胺培南能减少内毒素释放，从而快速控制感染，改善患者预后亚胺培南能减少内毒素释放，从而快速控制感染，改善患者预后l亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同，两者结构的差异主要体现亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同，两者结构的差异主要体现在在C-1和和C-2上连接的结构。与亚胺培南相比，美罗培南在上连接的结构。与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和和C-2上上的连接的结构为分别为的连接的结构为分别为1-甲基和吡咯烷甲基和吡咯烷-3-硫基硫基l吡咯烷吡咯烷
18、-3-硫基与药物的硫基与药物的PBP亲和力相关，亲和力相关，亚胺培南与亚胺培南与PBP3的亲和力的亲和力较弱，能减少内毒素释放较弱，能减少内毒素释放PBP2和和PBP3与维持细菌形态有关，作用于与维持细菌形态有关，作用于PBP2的抗菌药物使细菌形的抗菌药物使细菌形成易破裂的原生质球，释放的内毒素较少；而作用于成易破裂的原生质球，释放的内毒素较少；而作用于PBP3的抗菌药物的抗菌药物则使细菌变成丝状，释放更多的内毒素则使细菌变成丝状，释放更多的内毒素抗菌药物在治疗过程中诱导内毒素释放，增加了疾病治疗的难度。亚胺抗菌药物在治疗过程中诱导内毒素释放，增加了疾病治疗的难度。亚胺培南减少内毒素释放，从而
19、能快速控制病情，改善患者预后培南减少内毒素释放，从而能快速控制病情，改善患者预后12严选课件u 亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南化学结构对比u 亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比u 亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比u 亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比13严选课件1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;10:1882-18979.Papp-Wallace KM et al. Antimic
20、robial Agents and Chemotherapy. 2011;55(11):4943496028. Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:6344029.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371373 亚胺培南对不动杆菌及亚胺培南对不动杆菌及G+菌的菌的抗菌活性高于美罗培南抗菌活性高于美罗培南 亚胺培南可对抗铜绿假单胞菌亚胺培南可对抗铜绿假单胞菌的外排泵机制的外排泵机制14严选课件10.泰能泰能说明书说明书 11.美平美平说明书说明书亚胺培南及美罗培南能广谱覆盖以下
21、常见亚胺培南及美罗培南能广谱覆盖以下常见G-菌、菌、G+菌及厌氧菌菌及厌氧菌G-菌菌G+菌菌厌氧菌厌氧菌大肠杆菌大肠杆菌 克雷白氏杆菌属克雷白氏杆菌属 肠杆菌属肠杆菌属 不动杆菌属不动杆菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌 柠檬酸细菌属柠檬酸细菌属 产气杆菌产气杆菌 蜂房哈夫尼菌蜂房哈夫尼菌 奇异变形杆菌奇异变形杆菌 沙雷氏菌属沙雷氏菌属 -金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌肺炎链球菌肺炎链球菌 肠球菌肠球菌 芽胞杆菌属芽胞杆菌属 甲型溶血性链球菌甲型溶血性链球菌单核细胞增多性李斯德菌单核细胞增多性李斯德菌 链球菌链球菌G族族-拟杆菌属拟杆
22、菌属 梭形杆菌属梭形杆菌属 放线菌属放线菌属 双歧杆菌属双歧杆菌属 梭状芽胞杆菌属梭状芽胞杆菌属 消化链球菌属消化链球菌属 -美罗培南对鲍美罗培南对鲍曼不动杆菌的曼不动杆菌的抗菌活性低于抗菌活性低于亚胺培南亚胺培南敏感率敏感率数据来自数据来自2009年中国年中国CHINET细菌耐药监测结果：不动杆菌属细菌耐药监测结果：不动杆菌属对抗菌药物的敏感率对抗菌药物的敏感率(n=4796)9.Papp-Wallace KM et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2011;55(11):4943496012.汪复等汪复等.中国感染与化疗杂志中国感染与化
23、疗杂志.2010;10(5):325-33425.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):798426.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246 鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治疗的困难制多样化，增加了治疗的困难 目前目前可有效治疗可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限常有限，因此常需要不同抗菌药物联合
24、治疗，因此常需要不同抗菌药物联合治疗 研究显示，研究显示，以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择不动杆菌的治疗选择百分比百分比亚胺培南与头孢哌酮亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合可产生舒巴坦联合可产生32.5%的协同作用的协同作用N=40株株+头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦26.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246 协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好 一
25、项体外研究，评估碳青霉烯类药物一项体外研究，评估碳青霉烯类药物(亚胺培南、美罗培南、多利培南亚胺培南、美罗培南、多利培南)与其他类抗菌药物与其他类抗菌药物(头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦、多西舒巴坦、多西环素、利福平、奈替卡星、莫西沙星环素、利福平、奈替卡星、莫西沙星)对鲍曼不动杆菌的联合效应对鲍曼不动杆菌的联合效应外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对150株铜绿假单胞菌外株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示，其中排表型检测结果显示，其中84株株(56%)外排泵表型试验阳性外排泵表型试验阳性铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如铜绿假单胞菌存
26、在多种外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM，其中，其中，MexAB-OprM是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药27.Zhou Mingming et al. Chin J Nosocomiol.2009;19(40):1786-178928.Livermore DM. Clinical Infectio
27、us Diseases 2002; 34:6344029.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371373碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJ亚胺培南亚胺培南否否否否否否帕尼培南帕尼培南是是是是否否美罗培南美罗培南是是否否是是28.Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:6344029.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371373进入铜绿假单胞菌细胞内的美罗培南被排出，而亚胺培
28、南仍存留在细胞内，进入铜绿假单胞菌细胞内的美罗培南被排出，而亚胺培南仍存留在细胞内，发挥抗菌作用发挥抗菌作用亚胺培南和美罗培南亚胺培南和美罗培南通过外膜通通过外膜通道蛋白道蛋白进入细菌进入细菌美罗培南被排出美罗培南被排出亚胺培南仍存留在亚胺培南仍存留在细菌细胞内细菌细胞内12细菌细菌MIC90(mg/L)亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌0.50.12MRSA3232表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌0.0160.12化脓性链球菌化脓性链球菌0.0080.008无乳链球菌无乳链球菌0.0160.06青霉素敏感肺炎链球菌青霉素敏感肺炎链球菌0.0080.008青霉素中介肺炎链球菌
29、青霉素中介肺炎链球菌0.120.5青霉素耐药肺炎链球菌青霉素耐药肺炎链球菌11粪肠球菌粪肠球菌416屎肠球菌屎肠球菌816产单核细胞李斯特菌产单核细胞李斯特菌0.120.12研究显示，亚胺培南对研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南菌的抗菌活性高于美罗培南13.Zhanel GG et al. Drugs 2007; 67 (7): 1027-1052敏感率敏感率(%)n=19483n=17154n=12412n=10962n=8892n=4771n=3763ESBL(+)数据来自数据来自2009年年Mohnarin 年度报告年度报告大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感率高大肠埃
30、希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感率高14.吕媛等吕媛等.中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-34715.Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-54916.Maglio D et al.Clin Therapeut 2005; 27:1032-104217.Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71亚胺培南的杀菌活性更亚胺培南的杀菌活性更强、杀菌速度更快强、杀菌速度更快23严选课件15.Novelli A, et al. C
31、lin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.30.Dreetz M et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1996,40(1):105109Cmax = 最高血药浓度最高血药浓度；AUC8 =药时曲线下面积药时曲线下面积人群人群药代参数药代参数亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南 健康志愿者健康志愿者Cmax(mg/L)61.29.851.66.5AUC0-(mg.h/L)96.1 14.470.5 10.3重症脓毒症患者重症脓毒症患者Cmax (mg/L) 90.150.946.514.6AUC8 (mgh
32、/L)20885.992.521.4亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者PK/PD的不同的不同24严选课件治疗细菌感染时，除根据患者治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的药物重要的PK/PD参数制定给参数制定给药方案药方案TMIC是评估碳青霉烯类药物是评估碳青霉烯类药物PK/PD的重要参数，延长的重要参数，延长TMIC时间可获得更好的疗效时间可获得更好的疗效2.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005
33、年第一版：年第一版：73-7518.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 专家认为专家认为内酰胺类药物内酰胺类药物治疗重症感染治疗重症感染(粒缺伴发热粒缺伴发热)时，应维持时，应维持TMIC时间达时间达66%-100% 部分研究显示，对于耐药部分研究显示，对于耐药菌感染，当菌感染，当内酰胺类药内酰胺类药物物TMIC时间达时间达90%-100%时可获得杀菌效应时可获得杀菌效应 一项单中心、随机、非盲、对照研究，对比亚胺培南与美罗培南在重症脓毒症一项单中心、随机、非盲、对照研究，对比亚胺培南与
34、美罗培南在重症脓毒症患者体内的药代动力学特点患者体内的药代动力学特点 入选的入选的20例年龄例年龄18岁的重症脓毒症患者随机分为两组：组岁的重症脓毒症患者随机分为两组：组1 亚胺培南亚胺培南1g静脉给静脉给药；组药；组2 美罗培南美罗培南 1g 静脉给药，给药时间大于静脉给药，给药时间大于30min15.Novelli A et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549对重症脓毒症患者研究显示：即使在病原体对重症脓毒症患者研究显示：即使在病原体MIC4mg/L时，时，亚胺培南单次给亚胺培南单次给药后仍可维持药后仍可维持TMIC时间达时间达8小时小
35、时;而美罗培南仅在病原体而美罗培南仅在病原体MIC 2mg/L时，时，TMIC时间达到时间达到8小时小时15.Novelli A et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549导致脓毒症的病原体包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等导致脓毒症的病原体包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等亚胺培南血清浓度亚胺培南血清浓度(mg/L)时间时间(h)美罗培南血清浓度美罗培南血清浓度(mg/L)时间时间(h)MIC= 2mg/LMIC= 2mg/LMIC= 4mg/LMIC= 4mg/L O
36、PTAMA项目通过抗菌药物耐药监测及抗菌药物药效学模拟研究，为临床医生项目通过抗菌药物耐药监测及抗菌药物药效学模拟研究，为临床医生提供最佳给药方案，本研究采用提供最佳给药方案，本研究采用Monte Carlo模拟法评估抗菌药物治疗院内血流模拟法评估抗菌药物治疗院内血流感染的药效学感染的药效学 Monte Carlo模拟法通过比较特定模拟法通过比较特定MIC的目标达成率从而评价最佳给药方案。本的目标达成率从而评价最佳给药方案。本研究采用特定研究采用特定MIC的目标达成率的目标达成率90%作为血流感染经验性治疗的药物选择标准作为血流感染经验性治疗的药物选择标准16.Maglio D et al.C
37、lin Therapeut 2005; 27:1032-104228严选课件目标达成率目标达成率亚胺培南治疗血流感染，亚胺培南治疗血流感染， 获得获得100% T MIC的目标达成率的目标达成率高达高达92.4%16.Maglio D et al.Clin Therapeut 2005; 27:1032-1042 评估亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、头孢他啶、阿米卡星的初始杀菌活性评估亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、头孢他啶、阿米卡星的初始杀菌活性 给药给药1h后，细菌计数下降后，细菌计数下降106/ml认为具有杀菌活性认为具有杀菌活性17.Matsuda K et al. Jpn J Antib
38、iot. 2000 Dec;53(12):667-71.30严选课件体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的杀菌活性是美罗培南的2倍倍1h杀菌活性杀菌活性(%)17.Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71.亚胺培南杀菌速度更快，在临床中能迅速起效，亚胺培南杀菌速度更快，在临床中能迅速起效，快速缓解发热症状，缩短治疗时间快速缓解发热症状，缩短治疗时间18.Basoli A et al. Scand J Infect Dis. 1997;29(5):503-8.亚胺培南亚
39、胺培南1.5g/天退热更快、疗程更短天退热更快、疗程更短 一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的疗效和安全性一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的疗效和安全性平均退热时间平均退热时间(天天)平均治疗时间平均治疗时间(天天)n=101n=100n=101n=100P=0.046P=0.019亚胺培南迅速退热，缩短治疗时间亚胺培南迅速退热，缩短治疗时间对对2006年年1月月-2007年年12月广州军区广州总医院血液科月广州军区广州总医院血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者进行的一项单盲、随机、对照研究，旨例中性粒细
40、胞缺乏伴发热患者进行的一项单盲、随机、对照研究，旨在评估亚胺培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性。患者分别接受亚胺培南和美罗培在评估亚胺培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性。患者分别接受亚胺培南和美罗培南治疗，亚胺培南组南治疗，亚胺培南组42例，美罗培南组例，美罗培南组41例，观察两组患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热的临床表现、退热时间、细菌学培例，观察两组患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热的临床表现、退热时间、细菌学培养结果及不良反应；临床分离菌株分别进行亚胺培南、美罗培南的体外药敏试验。养结果及不良反应；临床分离菌株分别进行亚胺培南
41、、美罗培南的体外药敏试验。时间时间(天天)n=29n=33n=29n=33P=0.038P=0.00231.肖扬等肖扬等.中国实用内科杂志中国实用内科杂志.2008;6:468-470.33严选课件亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比临床意义临床意义 亚胺培南对不动杆菌及亚胺培南对不动杆菌及G+菌的抗菌活性菌的抗菌活性高于美罗培南高于美罗培南 亚胺培南与舒巴坦联合的协同效应高于亚胺培南与舒巴坦联合的协同效应高于美罗培南与舒巴坦联合美罗培南与舒巴坦联合 亚胺培南对肠杆菌的抗菌活性与美罗培亚胺培南对肠杆菌的抗菌活性与美罗培南相当南相当 药物抗菌活性与其临床疗效密切相关，药物
42、抗菌活性与其临床疗效密切相关，抗菌活性抗菌活性强的药物可能获得更好的临床治疗效果强的药物可能获得更好的临床治疗效果 获得协同效应的两种药物联合，可增加药物抗菌获得协同效应的两种药物联合，可增加药物抗菌活性，提高临床疗效活性，提高临床疗效 相比美罗培南，亚胺培南能获得更长的相比美罗培南，亚胺培南能获得更长的TMIC时间及更高的时间及更高的100%TMIC目标目标达成率达成率 TMIC是评估碳青霉烯类药物是评估碳青霉烯类药物PK/PD的重要参数，的重要参数，延长延长TMIC时间可获得更好的疗效；尤其是治疗时间可获得更好的疗效；尤其是治疗重症感染及耐药菌感染时，重症感染及耐药菌感染时，TMIC时间达
43、时间达100%时可获得更好杀菌效应时可获得更好杀菌效应 亚胺培南杀菌亚胺培南杀菌速度更快，速度更快，1h杀菌活性是杀菌活性是美罗培南的美罗培南的2倍倍 杀菌速度快的抗菌药物，在临床治疗中杀菌速度快的抗菌药物，在临床治疗中可迅速缓可迅速缓解患者症状，缩短治疗时间解患者症状，缩短治疗时间34严选课件u 亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南化学结构对比u 亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比u 亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比u 亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比35严选课件19.Norrby SR et
44、al. Scand J Infect Dis.1999; 31:31020.Cunha BA. International Journal of Antimicrobial Agents.1999;11: 167177亚胺培南与美罗培南的不良事件亚胺培南与美罗培南的不良事件(包括中枢神经系统包括中枢神经系统)发生率相当发生率相当36严选课件 对对46项临床研究的荟萃分析，评估美罗培南与对照组的安全性项临床研究的荟萃分析，评估美罗培南与对照组的安全性 入选患者感染类型包括下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、败血症入选患者感染类型包括下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、败血症/菌血症、菌血症、粒缺伴发
45、热、妇科感染、皮肤及软组织感染、骨与关节感染等粒缺伴发热、妇科感染、皮肤及软组织感染、骨与关节感染等19.Norrby SR et al. Scand J Infect Dis.1999; 31:31037严选课件不良事件不良事件亚胺培南亚胺培南(n=1802)美罗培南美罗培南(n=5026)腹泻腹泻1.4%2.3%皮疹皮疹1.3%1.4%恶心恶心/呕吐呕吐3.2%1.4%头痛头痛0.6%0.4%注射部位炎症注射部位炎症1.3%1.1%脓毒症脓毒症0.2%0.1%便秘便秘0.1%0.0%腹痛腹痛0.1%0.1%瘙痒瘙痒0.9%0.4%所有药物相关性不良事件所有药物相关性不良事件16.6%17.
46、1%19.Norrby SR et al. Scand J Infect Dis.1999; 31:31020.Cunha BA. International Journal of Antimicrobial Agents.1999;11: 167177 对对26项项期临床研究的荟萃分析，评估美罗培南与其他期临床研究的荟萃分析，评估美罗培南与其他-内酰胺类药物内酰胺类药物(亚胺培亚胺培南、头孢菌素南、头孢菌素)的安全性的安全性 入选患者感染类型包括呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、妇科入选患者感染类型包括呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、妇科/产科感染、皮产科感染、皮肤及软组织感染等肤及软组织感染
47、等39严选课件癫痫发作率癫痫发作率采用亚胺培南治疗的患者癫痫发作率低，仅采用亚胺培南治疗的患者癫痫发作率低，仅0.7%20.Cunha BA. International Journal of Antimicrobial Agents.1999;11: 1671772001 PDR 2002PDR 2003PDR 2004PDR 2005PDR 2006PDR美罗培南美罗培南亚胺培南亚胺培南摘自摘自PDR，PDR=Physician Desk Reference全美医生常用手册全美医生常用手册32. Data on file. MSD WPC.33. PRIMAXIN I.V.(imipene
48、m and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 55th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2001.34. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 55th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2001.35. P
49、RIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 56th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2002.36. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 56th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics
50、 Company, 2002.37. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 57th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2003.38. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 57th ed. Montvale, NJ, U
