1、QQ5C(R4) 生物技术产品和生物制 品的稳定性试验Q目录2.XXXXXX引言由ICH三方协调制定的“新药原料及制剂稳定性试验”的指 导原则总体上适用于生物技术产品及生物制品。然而，生物技术 产品及生物制品有其明显的特点，因此，在设计实验方案，确证 在预期的贮藏期内制品的稳定性时，需要考虑这些特点。2.XXXXXX引言生物技术产品和生物制品的特点：1.这类制品的活性成分一般是蛋白质或多肽，因此，维持其分 子构型，从而保持其活性取决于共价键和非共价键的作用力。2. 这些制剂对诸如温度变化、氧化、光照、离子含量及切割力 等环境因素较为敏感，为保持其生物活性，避免降解，必须 严格规定其贮藏条件。2
2、.XXXXXX引言本文旨在指导申报者在产品上市申请时 应提供的各类稳定性研究资料。申报者 还应认识到，稳定性数据在审评过程中 需不断更新。本文件适用于明确的蛋白质、多肽及其 衍生物和含有这些衍生物的制剂以及从 组织、体液、细胞培养物中分离或是用 DNA重组技术生产的产品。目的目的范围范围2.XXXXXX引言该文件涵盖了以下品种的稳定性资料的研究和申报：细胞因子类(干扰素、白介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子)促红细胞生成素纤溶酶原激活素血浆因子生长激素和生长因子胰岛素单克隆抗体由明确的蛋白质和多肽构成的疫苗2.XXXXXX引言稳定性研究的主要内容： 生物活性测定 分子实体分析及 降解产物的定量
3、检测2.XXXXXX引言申报者应提供能支持生物技术产品及生物制品稳定性的数据，同时还应考虑到许多外部条件亦会影响产品的效价、纯度和质量。应根据长期、真实时间、真实条件的稳定性研究的初步数据制定 原材料和制剂的贮藏期。1.稳定性试验批的选择1.1 原液原液若需在配方和制成成品之前贮藏，则稳定性研究应至少提供3批稳定性数据，这3批应能代表生产规模的生产和贮藏条件。当原液贮藏期要求大于6个月时，申报时需提供至少6个月的稳定性试验资料；当原液贮藏期要求小于6个月时，最初申报所需的 最短稳定性资料将依不同的原液而定。在向管理机构申报全套资料时，如果稳定性研究数据来源于试生 产规模所生产的原液，则申报者应
4、承诺在获得批准后，对最初3 批规模化生产的原液进行长期稳定性试验。1.稳定性试验批的选择1.1 原液原液的代表性1. 进行稳定性试验的原液的质量应能代表用于临床前研究、临床研 究以及规模化生产制品的质量。2.试生产规模生产原液的生产工艺和贮存条件应与规模化生产相同。3. 进行稳定性试验的原料应贮藏在能充分代表其规模化生产所使用 的真实容器中，也可将用于稳定性试验的原液置于较小容器中， 但这些容器应与规模化生产所用容器的材料及封口的方式相同。1.稳定性试验批的选择1.2 半成品生产商应检验半成品，以得到内控数据和工艺限度，确保其在生产过程中保持质量稳定性。当稳定性数据来源于试生产规模产品时，生产
5、商应采用规模化 生产工艺生产的产品开展稳定性数据的研究。1.稳定性试验批的选择1.3 制剂应提供至少3批能代表生产规模情况的制剂的稳定性资料。如可 能，用于制剂稳定性试验的各批次应源于不同批号的原液。当贮藏期要求大于6个月时，申报时需至少提供6个月的稳定性试验资料；当贮藏期要求小于6个月时，最初申报所需的最短稳定 性资料将依不同的制剂而定。在向管理机构申报全套资料时，如果稳定性数据是由试生产工艺 制备的制剂研究得来，则申报者应承诺在获得批准后对最初3批 规模化生产的制剂进行长期稳定性试验。1.稳定性试验批的选择1.3 制剂制剂的代表性进行稳定性试验的制剂质量应能代表用于临床前和临床 研究的产品
6、质量。1.稳定性试验批的选择1.3 制剂注意事项1. 由于效期是依据所审查资料中的真实时间和真实温度数据而 制定的，因此在工艺研究和审评过程中对原始稳定性的数据 可不断更新。2. 当效期的制定是依据试生产批次制剂的数据，而生产规模生 产的制剂的长期稳定性试验结果显示其在效期内不符合质量 验收标准或其质量不能代表用于临床前和临床研究的产品质 量时，生产商应报告管理机构以便采取适当的措施。1.稳定性试验批的选择1.4 样品选择对一个具有不同装量(如1ml、2ml或10ml)、不同单位(如10 个单位、20个单位、或50个单位)或不同重量(如1mg、2mg或 5mg)的制剂进行稳定性试验时，可采用矩
7、阵法或归一法选择样品。1.稳定性试验批的选择1.4 样品选择矩阵法 矩阵化设计是稳定性试验的统计学设计方法，据此，若能证明被测样品 的稳定性可代表总体样品的稳定性，就可在不同的取样点取出不同的部 分样品进行测定。 研究中需明确同一制剂中样品的不同之处，如不同的批号、规格、大小 不同的同种容器/闭塞物，在某些情况可能容器/闭塞系统也不尽相同。 矩阵化设计不适用于其不同之处会影响稳定性的样品，如不同浓度、不同容器/闭塞物。因为在这些情况中，不能证实在贮存条件下，存在差 异样品的稳定性表现是一致的。1.稳定性试验批的选择1.4 样品选择归一法如果相同浓度和相同密封系统的容器用于3种或3种以上的装量时
8、，生产商可仅选取最小和最大的装量来作稳定性试验，即归一法。归一法的设计是假设在两个极端条件下的稳定性试验结果能代表中间条 件下的样品稳定性。有时，需证明在两个极端条件下收集的数据确能代表所有样品的情况。2.稳定性指标总的来说，没有哪一个单独的稳定性测试方法或参数能反映 生物技术产品及生物制品稳定性特征的全貌。所以，生产商应设 计一系列稳定性试验指标，以保证能检测出制品成分、纯度及效 价的变化。申报者应将验证稳定性指标的方法和稳定性试验的数据一并 上报，采用哪些稳定性指标应以不同的制剂而定。2.稳定性指标2.1 方案在向管理部门申请制品上市的资料中，应包括原液和制剂稳定 性评价的详细方案，以支持
9、所建议的贮藏条件和有效期。方案中应包括所有能证明生物技术产品及生物制品整个有效期 的稳定性所必需的资料，如明确的标准规范和试验间隔。2.稳定性指标2.2 效价当制剂的用途与明确的、可测定的生物活性相关时，效价测定 应是稳定性试验的一部分。效价是指制剂能达到其预期作用的一种能力，它是根据制剂的 某种属性用一个合适的定量方法来测定的。2.稳定性指标2.2 效价参比物质当效价用与其相同的参比物质的效价表示时，不同实验室测得 的生物技术产品及生物制品的效价的相互比较才是有意义的。因此，分析试验中应包括经与国家或国际参比物质直接或间接 标化的参比物质。2.稳定性指标2.2 效价在稳定性试验方案中，应规定
10、效价研究的合理间隔期，其结果应以生物活性单位表示。 如有可能，生物活性单位应用国家或国际公认的标准品进行标 化；如尚未建立相应的国家或国际标准品，测定结果可用经标 化的内部参比物质的单位表示。2.稳定性指标2.2 效价某些生物技术产品及生物制品，其效价取决于其活性成分与另一 种物质或佐剂的嵌合，这时，应在真实时间/真实温度(包括装运 条件)的条件下，测定活性成分与结合物中的载体或佐剂的解离度。对于这类制品，有时稳定性评价较为困难，因为体外生物活性的 检测方法和物理化学试验方法难于提供准确的结果。这时，需采 取适当的措施(如在结合前测定、评估活性成分从嵌合体中解离的 情况以及体内检测等方法)或使
11、用适宜的替代方法，以克服体外试 验的不足。2.稳定性指标2.3 纯度和分子特性 在制剂稳定性试验的指导原则中，纯度是一个相对概念。由于 糖基化、脱酰胺或其他的异质性，测定生物技术产品及生物制 品的绝对纯度极为困难。 因此，生物技术产品及生物制品的纯度通常用几种方法综合评 估，而且其纯度值取决于所用的检测方法。在稳定性试验中，纯度检测方法应侧重于检测产品的降解情况。2.稳定性指标2.3 纯度和分子特性 在稳定性试验中涉及到的生物技术产品及生物制品的纯度以及 单一的或总的降解产物均应成文上报，降解产物的可接受限度 应根据临床前和临床研究样品的实际水平制定。 当在长期稳定性试验、加速试验和强制破坏试
12、验中检出降解产 物有明显的定性或定量变化时，应考虑其潜在的危害性，并需 在长期稳定性试验中对降解产物进行定性和定量的分析。2.稳定性指标2.3 纯度和分子特性物理化学、生物化学和免疫化学有关分析方法可对原液和制剂 作全面鉴定(如分子大小、电荷、疏水性)，而且可以准确测定 在贮藏过程中的脱酰胺、氧化、磺化氧化、聚集或片段化所造 成的降解变化。测定的方法包括电泳、高分辨色谱和肽图。对于不能用适宜方法鉴定的物质或不能用常规分析方法检测其 纯度的制品，申报者应提出替代试验的方法，并证明其合理性。2.稳定性指标2.4 其他项目 外观(溶液/混悬液的颜色和浊度、粉剂的颜色、质地和溶出时 间)，溶液、粉末或
13、冻干粉溶解后的可见微粒，pH，粉末剂和 冻干制剂的水分。 添加剂(如稳定剂、防腐剂、赋形剂)在制剂的效期内也可能降 解，如初步稳定性试验有迹象表明这些物质的反应或降解对药品质量有不良影响时，应在稳定性试验中加以监控。容器/密封系统对制品有潜在的不良影响，应注意评价。应在预定货架寿命初期和末期进行无菌试验或替代试验(如容器/密封系统的完整性试验)2.稳定性指标注意事项：规范虽然生物技术产品及生物制品在贮藏期内易于发生明显的活性降低、 物理化学变化或降解，但国际和国家的规范中鲜有提供制品出厂时和效 期结束时在质量上的区别。目前，对生物产品及生物制品在货架寿命期 限内的活性降低、物化变化或降解产物，
14、尚未分门别类地提出最大可接 受降低值或变化范围的建议，应随不同制品的情况而定。制品在整个货 架寿命期内应符合其保证安全纯度和效价的规范，这些规范和限度是通 过对所有资料进行统计计算而得到的。如在出厂时和有效期内采用不同 的规范，则应有足够数据证明，不同的规范对临床效果不受影响。3.贮藏条件3.1 温度由于大多数生物技术产品及生物制品需明确规定贮藏温度， 因此，进行真实时间/真实温度的稳定性研究的条件应与规定的贮 藏温度相同。3.贮藏条件3.2 湿度生物技术产品及生物制品通常应密封防湿贮藏。当所使用的 容器(及贮藏条件)证明可防高湿度和低湿度时，则可略去在不同湿 度下的稳定性试验。如没有使用防湿
15、容器，应提供相应的稳定性 数据。3.贮藏条件3.3 光照对于光敏感的生物技术产品及生物制品，申报者应根据具体 情况咨询药物管理机构，以制定试验指南。3.贮藏条件3.4 加速条件和强制破坏条件加速试验有效期的制定应根据真实时间/真实温度的数据。但是，对原 料和制剂还应在加速条件下进行研究，这是因为在该条件下的研 究能为建立有效期提供支持性数据，为产品的进一步开发提供稳 定性根据(如对配方、规模放大等生产工艺改变作初步评估)，亦有 助于验证稳定性试验方案中的分析方法及阐明原液和制剂的降解 概况。3.贮藏条件3.4 加速条件和强制破坏条件强制破坏试验强制破坏试验的研究可推测在意外情况下而不是在规定条
16、件下 (如运输过程中)产品是否会变质，也可评价哪项实验指标是该 制剂稳定性试验的最佳指标。原液或制剂在极端条件下的稳定性研究还有助于揭示产品的降解形式，如有降解，可在建议的贮藏条件下监控。3.贮藏条件3.5 容器/密闭系统生物技术产品及生物制品的质量可能会由于制剂各成分与容 器或闭塞物的相互作用而发生变化。如不能排除液体制剂与容器 或闭塞物的相互作用(除密封安瓿这种包装形式外)，应将样品以倒 立放置、水平放置(即与闭塞物接触)和正立放置情况下进行稳定性 研究，以确定闭塞物是否影响产品质量。3.贮藏条件3.5 容器/密闭系统除了对传统单剂量西林瓶包装需提供标准的数据外，申报者 应提供数据证明多剂
17、量西林瓶包装产品在指定的最长使用期限内， 闭塞物能耐受多次重复的插入与抽出，而产品的效价、纯度及质 量依然不变。3.贮藏条件3.6 冻干制品溶解后的稳定性应在容器、包装和使用说明书上注明冻干制品溶解后的稳定 性，其中应包括溶解后的贮藏条件和最长贮藏期。3.贮藏条件注意事项：标签对于大多数生物技术产品及生物制品，建议标明明确的贮藏温 度，对不能冷冻的原液或制剂应另行说明。若产品要求避光和防湿，建议在各类容器包装和说明书中标明。标签应符合当地国家和地区的有关规定。4.测试频度除少数品种外，大多数已上市和即将上市的产品，其货架寿命 一般在半年到5年之间。应考虑到在较长贮藏期内的不同时段，生物技术产品
18、及生物制 品的降解可能不受相同因素的影响。如预定货架寿命在1年或1年以内，真实时间稳定性研究应为前 3个月每月进行一次，以后每3个月一次；如预定货架寿命在1 年以上，稳定性试验应在贮藏期的第一年每3个月进行一次， 第二年每6个月进行一次，以后每年进行一次。4.测试频度 当产品批准后，提供的数据说明产品仍是相当稳定的，则可减 少稳定性试验频度。当有数据说明产品的稳定性没有降低时， 申报者可递交一份方案，说明在批准后的产品长期稳定性试验 中可删去某些特定时段，如9个月试验。小结本讲就生物技术产品和生物制品的稳定性研究为申报者提出建议， 指出其在产品上市申请时应提供的各类稳定性研究资料。本讲主要从稳定性试验批的选择、反映稳定性的指标、贮藏条件和 稳定性试验的测试频度四个方面来介绍生物技术产品和生物制品的稳定 性研究。谢谢你的观看谢谢你的观看
