1、Meta分析分析(Meta analysis)Meta分析是对具有相同研究目的的多个独分析是对具有相同研究目的的多个独立研究结果进行系统分析、定量综合的一立研究结果进行系统分析、定量综合的一种研究方法。种研究方法。1976年由英国教育心理学家年由英国教育心理学家Glass命名为命名为术语术语“Meta-analysis” 一、一、Meta分析的用途分析的用途1 1研究重大健康问题研究重大健康问题2 2临床诊断和治疗方法的选择与评价临床诊断和治疗方法的选择与评价3 3临床治疗效果评价临床治疗效果评价病因研究中因果联系的强度和特异性病因研究中因果联系的强度和特异性疾病预防干预措施的评价疾病预防干预
2、措施的评价疾病防治的成本效益分析、卫生经济学疾病防治的成本效益分析、卫生经济学 研究研究卫生服务评价卫生服务评价卫生决策、卫生管理评价卫生决策、卫生管理评价应建立在对大量文献资料熟悉和掌握的基础上，应建立在对大量文献资料熟悉和掌握的基础上，尤其是医学领域当时尚未解决的重大问题或有争尤其是医学领域当时尚未解决的重大问题或有争议的问题应该重点关注并加强研究议的问题应该重点关注并加强研究 应制订完整详细的研究计划，计划书应包括研究应制订完整详细的研究计划，计划书应包括研究目的、意义、现状、内容、方法、资料来源与分目的、意义、现状、内容、方法、资料来源与分析、结果解释、报告撰写等析、结果解释、报告撰写
3、等 三、文献检索三、文献检索 检索时必须查全、查准，最好能找到所有相关文检索时必须查全、查准，最好能找到所有相关文献（包括未发表的），以减少发表偏倚对结论的献（包括未发表的），以减少发表偏倚对结论的影响，这是十分重要的环节影响，这是十分重要的环节 从立题入手确定检索词，制定检索策略和检索范围从立题入手确定检索词，制定检索策略和检索范围 用计算机检索时，常用的医学网站或数据库有ki.nt、 、Medline、中国医院数字图书馆、中国学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库等 单纯通过计算机检索而获得所需的所有文献是很困难的，还应补充手工检索、学术会议资料及未发表的文献等，也不应只依靠一个数据库
4、 在考虑研究对象、设计类型、研究因素、效应指在考虑研究对象、设计类型、研究因素、效应指标、样本大小、研究年限和语种等因素的基础上标、样本大小、研究年限和语种等因素的基础上制定文献的纳入和剔除标准制定文献的纳入和剔除标准 质量评价主要看两个方面，一是研究设计，二是质量评价主要看两个方面，一是研究设计，二是样本大小，此外还要分析各研究是否存在偏倚及样本大小，此外还要分析各研究是否存在偏倚及其影响大小其影响大小 MetaMeta分析需要的数据信息一般包括基本情况、研分析需要的数据信息一般包括基本情况、研究特征、研究结果等究特征、研究结果等 分析主要包括：明确资料类型、选择效应量、齐分析主要包括：明确
5、资料类型、选择效应量、齐性检验、选择恰当的分析模型进行分析，包括合性检验、选择恰当的分析模型进行分析，包括合并效应量及参数估计与假设检验等并效应量及参数估计与假设检验等 1 1选择不同的分析模型时，效应量合并值的差异选择不同的分析模型时，效应量合并值的差异2 2剔除质量较差的文献前后，结论的差异剔除质量较差的文献前后，结论的差异3 3文献分层前后结论的差异文献分层前后结论的差异4 4改变纳入和剔除标准前后，结论的差异改变纳入和剔除标准前后，结论的差异5 5比较大样本研究的效应量合并值与总效应量合并比较大样本研究的效应量合并值与总效应量合并值是否一致值是否一致 由于由于MetaMeta分析本质上
6、属于观察性研究，在解释分分析本质上属于观察性研究，在解释分析结果时尤其要谨慎，主要考虑齐性及其对结果析结果时尤其要谨慎，主要考虑齐性及其对结果的影响，各种偏倚的识别与控制，分析结果不能的影响，各种偏倚的识别与控制，分析结果不能脱离专业知识背景，要具有实际意义脱离专业知识背景，要具有实际意义 第四节第四节 MetaMeta分析方法分析方法MetaMeta统计分析方法很多，各方法的主要步骤有两个：统计分析方法很多，各方法的主要步骤有两个：一是对各个研究的效应量进行齐性检验；一是对各个研究的效应量进行齐性检验；二是对各个研究的效应量进行合并及总体区间估计二是对各个研究的效应量进行合并及总体区间估计
7、MetaMeta分析时要注意选择恰当的效应量，不同的资分析时要注意选择恰当的效应量，不同的资料类型应选择不同的效应量，料类型应选择不同的效应量，如数值变量资料的如数值变量资料的效应量可以是两个均数之差、相关系数、回归系效应量可以是两个均数之差、相关系数、回归系数等；分类变量资料的效应量可以是两个率之差、数等；分类变量资料的效应量可以是两个率之差、两个率的比值比（两个率的比值比（OROR）的对数、两个率的相对危）的对数、两个率的相对危险度（险度（RRRR）的对数、）的对数、SMRSMR等等 一、两个均数差值的合并一、两个均数差值的合并 例例1为了研究复合降脂胶囊对降血脂的疗效，为了研究复合降脂胶
8、囊对降血脂的疗效，将复合降脂胶囊与降脂片进行对照试验，将复合降脂胶囊与降脂片进行对照试验，对对6项临床试验进行项临床试验进行Meta分析，结果见表分析，结果见表1 表表1 1 复合降脂胶囊降血脂疗效复合降脂胶囊降血脂疗效6 6项临床试验的项临床试验的MetaMeta分析分析研究编号试验组（复合降脂胶囊）对照组（降脂片） 1 13 5.0 4.7 13 6.5 3.8 4.27 0.35 26 9.10 3.20 2 30 4.9 1.7 50 6.1 2.3 2.10 0.57 80 45.60 26.00 3 35 22.5 3.4 25 24.9 10.7 7.36 0.33 60 19.
9、80 6.53 4 20 12.5 1.47 20 12.3 1.66 1.57 0.13 40 5.20 0.68 5 8 6.5 0.76 8 7.38 1.41 1.13 0.78 16 12.48 9.73 6 42 7.6 2.53 30 8.9 3.26 2.86 0.45 72 32.40 14.58 合计 294 114.18 60.72 iSidiwiiwd2iiwd1in1iX1iS 2in2iX2iS 解解: 1计算每个研究的合并标准差（计算每个研究的合并标准差（ ）、标准化均）、标准化均数之差（效应量数之差（效应量 ）和权重系数（）和权重系数（ ）22112212(1)
10、(1)2iiiiiiinSnSSnniSiwid12iiiiXXdS12iiiwnn 2计算效应量的加权均数（计算效应量的加权均数（ ）和）和 的方差估计的方差估计值（值（ ） did2dSiiiw ddw2222()iii idiiw ddwdSdww114.180.39294d2260.72( 0.39)0.0544294dS 3齐性检验齐性检验H0：各研究效应量的总体均数相等：各研究效应量的总体均数相等H1：各研究效应量的总体均数不全相等：各研究效应量的总体均数不全相等 本例，本例， 不拒绝不拒绝H0，应采，应采用固定效应模型估计效应量合并值的用固定效应模型估计效应量合并值的 可信区间可
11、信区间。222dekSS224(1)8eikdSw224 6( 0.39)10.08322948eS26 0.05443.920.0832220.05,56 15,11.07,0.05P 4估计总体合并效应量的估计总体合并效应量的95%可信区间可信区间固定效应模型：固定效应模型： 随机效应模型：随机效应模型： 本例，经齐性检验，本例，经齐性检验， ，应采用固定效应，应采用固定效应模型估计可信区间，总体合并效应量的模型估计可信区间，总体合并效应量的95%可信可信区间为：区间为：1.961.96/eddSdSk221.961.96dedSdSS0.05P 0.08321.96/0.39 1.960
12、.62 0.166edSk 合并效应量为合并效应量为-0.39，总体合并效应量的，总体合并效应量的95%可信可信区间不包含区间不包含0，可以认为复合降脂胶囊降血脂的，可以认为复合降脂胶囊降血脂的疗效优于降脂片，前者比后者疗效约高疗效优于降脂片，前者比后者疗效约高0.39倍标倍标准差。准差。 例例2 5项临床试验研究雷尼替丁治疗消化性溃疡的项临床试验研究雷尼替丁治疗消化性溃疡的疗效，对照药物为西咪替丁，研究结果及疗效，对照药物为西咪替丁，研究结果及Meta分分析结果见表析结果见表2。表表2 2 雷尼替丁治疗消化性溃疡疗效的雷尼替丁治疗消化性溃疡疗效的MetaMeta分析分析 研究编号 试验组 对
13、照组 1 7 7 1.0000 14 13 0.9286 0.9524 0.0714 4.6667 0.3332 0.72 0.52 2 36 30 0.8333 25 20 0.8000 0.8197 0.0333 14.7541 0.4913 0.33 0.11 3 62 54 0.8710 64 44 0.6875 0.7778 0.1835 31.4921 5.7788 2.48 6.15 4 32 25 0.7813 26 18 0.6923 0.7414 0.0890 14.3448 1.2767 0.77 0.59 5 53 43 0.8113 46 30 0.6522 0.73
14、74 0.1591 24.6263 3.9180 1.79 3.20 合计 89.8840 11.7980 6.09 10.57 idiwiiwd1in 2in 1im1ip2im2ipipiu2iu解：解：1 计算效应量计算效应量 、权重系数、权重系数 及及 值值 效应量效应量 合并率合并率 权重系数权重系数 将将 转换为标准正态离差转换为标准正态离差12iiidpp1212iiiiimmpnn1212iiiiin nwnnidiwiuidiu121211(1)()iiiiiiippuppnn2齐性检验齐性检验H0：各研究的效应量：各研究的效应量 的总体均数相等的总体均数相等H1：各研究的效
15、应量：各研究的效应量 的总体均数不完全相等的总体均数不完全相等 不拒绝不拒绝H0，应采用固定效应模型进行效应量的加权合并应采用固定效应模型进行效应量的加权合并 idid0.05222()iiuuk 26.0910.573.155220.05,45 14,9.49,0.05P 3效应量合并及其总体效应量合并及其总体95%可信区间估计可信区间估计 11.79800.131313.13%89.8840iiiwddw22(1)()iiidiw ppSw221(4.6667 0.9524 0.0476 14.7541 0.8197 0.180389.884015.353724.6263 0.7374 0
16、.2626)0.001989.8840 总体合并效应量总体合并效应量95%的可信区间为：的可信区间为： 其可信区间不包括其可信区间不包括0，可以认为雷尼替丁治疗消化性溃疡的疗，可以认为雷尼替丁治疗消化性溃疡的疗效高于西咪替丁，前者比后者的溃疡愈合率至少提高了效高于西咪替丁，前者比后者的溃疡愈合率至少提高了4.59%，最多可提高，最多可提高21.67%，平均约提高，平均约提高13.13% 1.960.1313 1.960.0019 0.04590.2167 4.59%21.67%ddS 在病因学病例对照研究中，最常采用比值比在病因学病例对照研究中，最常采用比值比OROR来来估计暴露因素与疾病的联
17、系强度，对相同目的的估计暴露因素与疾病的联系强度，对相同目的的多个研究报告也应进行多个研究报告也应进行MetaMeta分析，以综合定量地分析，以综合定量地评价暴露与疾病联系强度大小。评价暴露与疾病联系强度大小。 例例3 将表将表17-5中中3个个HBsAg阳性（阳性（+）与肝癌关系的病）与肝癌关系的病例对照研究进行例对照研究进行Meta分析分析 表表3 33 3个个HBsAgHBsAg阳性与肝癌关系的病例对照研究阳性与肝癌关系的病例对照研究MetaMeta分析分析研究编号 HBsAg(+)HBsAg(+) HBsAg(-)HBsAg(-) 病例 对照病例 对照 1 4 17 12 39 8.4
18、1 2.13 5.25 11.18 23.82 2 25 12 21 80 7.94 2.07 5.45 11.28 23.35 3 55 10 14 21 8.25 2.11 4.22 8.90 18.79 合计 14.92 31.36 65.96iyiwiiw y iOR2iiw y 解：解： 1计算各研究的计算各研究的 、效应量、效应量 和权重系数和权重系数iORiyiwiiiiia dORbclniiyOR11111()iiiiiwabcd2齐性检验齐性检验 H0：各研究的效应量：各研究的效应量 的总体均数相等的总体均数相等H1：各研究的效应量：各研究的效应量 的总体均数不完全相等的总
19、体均数不完全相等0.05iyiy22()iiiiiw yQw yw 231.3665.960.04514.9220.05,23 12,5.99,0.05QP 采用固定效应模型对各研究的OR值进行合并及95%CI估计 3OR值合并及总体值合并及总体OR值值95%可信区间（可信区间（95%CI）估计估计 合并的合并的OR值值ORc为：为： 31.362.1014.92iiiw yyw211()14.920.067yiSw exp( )exp(2.10)8.17cORy ORc的的95%CI为：为： 合并的合并的ORc为为8.17，ORc95%CI不包含不包含1.0，说明，说明HBsAg阳性（阳性（
20、+）与肝癌的发生有关，）与肝癌的发生有关，HBsAg（+）者发生肝癌）者发生肝癌的危险性是的危险性是HBsAg（-）者的）者的8.17倍，倍，95%可信区间为可信区间为4.92倍倍13.56倍。倍。exp(1.96)exp(2.10 1.96 0.067)4.92 13.56ySy第五节第五节 MetaMeta分析的注意事项分析的注意事项一、各研究结果的齐性检验一、各研究结果的齐性检验如果齐性检验 ，先不要冒然选择随机效应模型进行Meta分析，而应先分析导致各研究结果不一致的原因，如各研究的观察对象是否选择的标准不同，剔除不合格的资料后，再考虑选择随机效应模型进行Meta分析 0.05P 二、
21、偏倚的识别和控制二、偏倚的识别和控制 （一）常见偏倚的种类（一）常见偏倚的种类 1抽样偏倚抽样偏倚 是指检索文献时产生的偏倚。包括发表偏倚、索引偏倚、是指检索文献时产生的偏倚。包括发表偏倚、索引偏倚、查找偏倚、参考文献偏倚、英语语种偏倚、多重发表偏倚查找偏倚、参考文献偏倚、英语语种偏倚、多重发表偏倚等。系统、全面、准确地收集所有与课题相关的文献是减等。系统、全面、准确地收集所有与课题相关的文献是减少或控制抽样偏倚的重要手段，因此，检索文献时应制订少或控制抽样偏倚的重要手段，因此，检索文献时应制订缜密的检索策略和检索方案，特别要注意保证较高的查全缜密的检索策略和检索方案，特别要注意保证较高的查全
22、率，防止漏检率，防止漏检 2 2选择偏倚选择偏倚 是指根据文献的纳入和剔除标准选择文献时产生的偏倚。是指根据文献的纳入和剔除标准选择文献时产生的偏倚。主要包括纳入标准偏倚和筛选者偏倚，这些偏倚可以使不主要包括纳入标准偏倚和筛选者偏倚，这些偏倚可以使不同学者对同一课题的同学者对同一课题的Meta分析得出不同甚至相互矛盾的分析得出不同甚至相互矛盾的结论。所以，为减少选择偏倚，应制订明确的、严格统一结论。所以，为减少选择偏倚，应制订明确的、严格统一的文献纳入和剔除标准，主要是对研究对象、设计类型、的文献纳入和剔除标准，主要是对研究对象、设计类型、处理因素、样本大小、随访年限、纳入年限和语种等作出处理
23、因素、样本大小、随访年限、纳入年限和语种等作出明确统一的规明确统一的规 3研究内偏倚研究内偏倚 是指从纳入的文献中提取数据信息时产生的偏倚。包括提是指从纳入的文献中提取数据信息时产生的偏倚。包括提取错误偏倚、质量评分偏倚和报告偏倚。为减少研究内偏取错误偏倚、质量评分偏倚和报告偏倚。为减少研究内偏倚，应设计用于提取数据信息的专门表格倚，应设计用于提取数据信息的专门表格 （二）发表偏倚的识别与控制（二）发表偏倚的识别与控制 发表偏倚发表偏倚（publication bias）是指由于具有统）是指由于具有统计学意义的阳性研究结果较无统计学意义的阴性计学意义的阳性研究结果较无统计学意义的阴性结果更容易
24、被发表而产生的抽样偏倚，是结果更容易被发表而产生的抽样偏倚，是Meta分分析中最常见的偏倚析中最常见的偏倚 识别和控制的方法有漏斗图法、线性回归法、秩识别和控制的方法有漏斗图法、线性回归法、秩相关检验法和失安全数法等相关检验法和失安全数法等漏斗图法漏斗图法 以效应量为横坐标，样本大小为纵坐标作散点图，以效应量为横坐标，样本大小为纵坐标作散点图，若无发表偏倚，则图形呈现对称的倒置漏斗形；若无发表偏倚，则图形呈现对称的倒置漏斗形；若有发表偏倚存在，则漏斗图不对称或不完整若有发表偏倚存在，则漏斗图不对称或不完整 失安全数法失安全数法 当当Meta分析结果有统计学意义时，为排除发表偏分析结果有统计学意
25、义时，为排除发表偏倚的可能影响，可计算最少需要增加多少个未发倚的可能影响，可计算最少需要增加多少个未发表的研究（通常是没有统计学意义的阴性结果）表的研究（通常是没有统计学意义的阴性结果）才能使才能使Meta分析的结论逆转。最少需要增加未发分析的结论逆转。最少需要增加未发表的研究的个数就称为失安全数，通过计算失安表的研究的个数就称为失安全数，通过计算失安全数即可估计发表偏倚的影响程度，全数即可估计发表偏倚的影响程度，也称为也称为“抽抽屉文件屉文件”分析分析(file drawer analysis) 例例4 某次某次Meta分析，共有分析，共有9个研究被纳入分析，个研究被纳入分析，所得结果具有统计学意义，通过查标准正态分布所得结果具有统计学意义，通过查标准正态分布表得到各个研究的表得到各个研究的ui值之和为值之和为12.71，试计算失安，试计算失安全数估计发表偏倚的大小。全数估计发表偏倚的大小。
