1、第四章 药用天然高分子材料 概述 多糖及其衍生物 蛋白质类药用天然高分子及其衍生物 概述 药用天然高分子材料的定义：来自于植物、动物和藻类，经提取、分离和改性加工等制备的可供药物制剂作辅料的高分子。 药用天然高分子材料的分类： 按照其化学组成和结构单元：多糖类：糖苷键连接，醚氧键，如，纤维素蛋白质类：肽键连接，酰胺键，如，胶原蛋白核酸类：酯键连接，如，DNA其它类：无特定组成单元的药用天然高分子的统称 按照其化学组成和结构单元：植物源；动物源；藻类等微生物源 按照加工制备方法来：天然高分子；生物发酵或酶催化合成的高分子；天然高分子衍生物三大类 概述 天然药用高分子材料的特点： 基本性能：作为传
2、统的填充辅料而言，天然药用高分子材料一般具有性能稳定、成膜性好、价格低廉等特点； 水溶性：它们有的溶于水，有的难溶或不溶于水； 生物降解性：有的可被消化吸收，有的则在人体内不能降解； 生物相容性：口服情况下，天然高分子相对小分子化合物具有较低的毒性和较高的生物相容性，但在静脉注射的情况下生物活性强，如靶向性及免疫原性，这些生物活性既可能是毒性的来源也可能是天然高分子自身药理活性的基础。 应用范围：天然高分子在制药剂中应用范围广泛，天然药用高分子及其衍生物可作为填充辅料用于传统的药物剂型中，亦可作为功能性材料用于新型现代剂型和给（输）药系统，甚至可作为具有药理活性的药物，如核酸及抗体类药物。 多
3、糖及其衍生物 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的结构与性质_淀粉的结构一级结构：单体a-D-吡喃葡萄糖 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的结构与性质_淀粉的结构一级结构：键接方式 I1,4-糖苷键- nH2O酶n直链淀粉：由a-D-吡喃葡萄糖通过1,4-糖苷键连接成的聚合物分子。直链淀粉含有一个还原端(半缩醛)。还原端 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的结构与性质_淀粉的结构一级结构：键接方式 II1,6-糖苷键支链淀粉：支链淀粉是一种高度分支的大分子，主链上分出支链，各葡萄糖单位之间以-1,4糖苷键链接构成它的主链，支链通过-1,6糖苷键与主链相连，分支点的-1,6糖苷键占总糖苷键的4%5%。支链淀粉也含有且
4、仅含有一个还原端。 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的结构与性质_淀粉的结构二级结构：直链淀粉 聚合度约103，分子量约数十万。直链卷曲成螺旋管状构象，每6个葡萄糖单元组成螺旋的一个螺距，在螺距内部只有氢原子，羟基位于螺旋管外侧。C2和相邻糖基C3位羟基形成氢键，螺与螺间形成分子内氢键维持螺旋构象的稳定。流体力学半径约10-20 nm。 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的结构与性质_淀粉的结构二级结构：支链淀粉 聚合度约105-106，分子量约数千万至上亿。呈树枝状分支结构。主链，支链均成不同程度，长短不一的螺旋。流体力学半径仅为20-75 nm左右，呈现高密度线团构象。 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的结构
5、与性质_淀粉的结构三级结构(聚集态结构)_淀粉粒 支链淀粉与支链淀粉一超分子相互作用组装成淀粉粒。淀粉粒具有类似洋葱的环状结构，有的可以看到明显的环纹和轮纹，各环共同围绕的中心称为粒心。淀粉粒 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的结构与性质_淀粉的结构三级结构(聚集态结构)_淀粉粒 直链淀粉和支链淀粉的侧链趋于平行排列，相邻羟基间经氢键结合形成散射状晶束。晶束间区域的分子排列杂乱，形成无定型区。 支链淀粉分子庞大，可穿过多个晶区及无定型区，为淀粉颗粒起到骨架作用淀粉粒的超大分子结构模型 A 直链淀粉；B 支链淀粉淀粉粒的偏光显微镜照片淀粉粒的偏光显微镜照片原淀粉与淀粉凝沉物的XRD谱图a.原淀粉； b
6、. (正戊醇)= 4% ； c. (正戊醇)= 9.6%） 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的结构与性质_淀粉的性质一般物性 形态与物性常数：*淀粉为白色结晶性粉末，形状和大小与来源有关，一般呈球状或多角形，平均粒径大小为1015m，堆密度0. 462 ml-1，实密度0. 658 ml，比表面积0.50. 72m2.g-1。*流动性不良，流动速度为10.811.7gs。*淀粉在干燥处且不受热时，性质稳定。 淀粉的溶解性、含水量与氢键作用力：*淀粉不溶于冷水、乙醇和乙醚等*在常温常压下，淀粉约含有10-20%的平衡水分，但却不显示潮湿而呈干燥的粉末状，这主要是因为淀粉分子中葡萄糖单元存在的众多醇羟基
7、与水分子相互作用形成氢键的缘故。 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的结构与性质_淀粉的性质一般物性 淀粉的吸湿与解吸：*淀粉中含水量受空气湿度和温度变化而改变。在一定的相对湿度和温度条件下，淀粉吸收水分与释放水分达到平衡，此时淀粉所含的水分称平衡水分。*用作稀释剂和崩解剂的淀粉，宜用平衡水分小的玉米淀粉。*淀粉中存在的水，分为自由水和结合水两种状态。自由水是保留在物体团粒间或孔隙内，仍具有普通水的性质，随环境湿度的变化而变化。这种水与吸附它的物质只是表面接触，它具有生理活性，可被微生物利用。结合水是指不再具有普通水性质，温低低于-25也不会结冰，不能被微生物利用。排除这部分水，就有可能改变物质的物理
8、性质。 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的结构与性质_淀粉的性质一般物性 淀粉的糊化：*糊化：在过量水中，淀粉加热至6080时，颗粒可逆地吸水膨胀，至某一温度时，颗粒突然大量膨化、破裂，晶体结构消失，最终变成粘稠的糊，这种现象称为淀粉的糊化，发生糊化所需的温度称为糊化温度。* 糊化过程的本质：糊化的本质是高分子的溶胀溶解现象先溶胀后溶解，加热破坏结晶。* 影响糊化温度（过程）的因素：搅拌时间、搅拌速度、酸碱度和添加的化合物等 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的结构与性质_淀粉的性质一般物性 淀粉的回生（老化、凝沉）：* 淀粉的回生：淀粉糊或淀粉稀溶液在低温静置一定时间，会变成不透明的凝胶或析出沉淀，这种现
9、象称为回生或老化，形成的淀粉称为回生淀粉或淀粉。* 回生的本质：完全糊化的淀粉, 当温度降到一定程度后,由于分子热运动能量的不足, 体系处于热力学非平衡状态,分子链间借氢键相互吸引与排列, 重新组成混合的微晶束。浓度低时，形成沉淀，浓度高时则形成凝胶。回生可视为糊化的逆转，但回生的淀粉不可能完全复原生淀粉的结构。* 影响回生的因素：淀粉分子组成（直链淀粉的含量）、分子大小（链长）、冷却速度、pH和各种无机离子及添加剂等。 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的结构与性质_淀粉的性质水解反应 酸催化水解：水解本质：缩醛在酸性条件下的水解。水解位点：a-1,4-糖苷键, a-1,6-糖苷键水解产物：糊精，麦
10、芽糖，异麦芽糖 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的结构与性质_淀粉的性质水解反应 酶催化水解：本质上仍然是缩醛的水解，但在淀粉水解酶的特异性催化下，可以进行选择性水解反应。 种类 类型 作用位点及产物 -淀粉酶 内切型酶 链内部-1,4苷键 （麦芽糖、葡萄糖、异麦芽糖、a-限制糊精）-淀粉酶 外切型酶 链非还原端-1,4苷键 （麦芽糖，b-限制糊精）葡萄糖淀粉酶 外切型酶 链非还原端-1,4（主）或-1,6苷键（少） （-葡萄糖）脱支酶 内切型酶 支链淀粉的-1,6苷键 (糊精) 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的结构与性质_淀粉的性质显色反应：淀粉遇碘时，碘分子进入螺旋管内呈链状结构，使电子离域性增加，
11、显示出蓝色。支链淀粉各支链螺旋管长度较短且不均一，遇碘则吸收较高能量的可见光。呈红，蓝混合的紫色。碘与淀粉形成的超分子络合物 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的来源、加工与物理改性淀粉的来源：淀粉是植物经光合作用生成的多聚葡萄糖的天然高分子化合物，广泛存在于绿色植物的须根和种子中，根据植物种类、部位、含量不同，各以特有形状的淀粉粒（如右下图细胞内颗粒）而存在。淀粉是食品，也是重要的工业原料。药用淀粉主要以谷物淀粉中的玉米淀粉为主。 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的来源、加工与物理改性淀粉的加工制备：玉米淀粉生产工艺流程 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的来源、加工与物理改性淀粉的物理结构改性与胶化淀粉： a化
12、淀粉：将新鲜制备的糊化淀粉浆迅速脱水干燥，可以得到氢键仍然断开，多孔状的，无明显结晶的淀粉颗粒。即为a化淀粉。a化淀粉易分散溶解于冷水。在药剂中一般作为粘合剂。 预胶化淀粉：又称为部分a化淀粉或可压性淀粉。是游离直链淀粉、游离支链淀粉及非游离态淀粉的混合物。呈白色或类白色粉末，粗细不一，有少部分或极少部分呈双折射现象。颗粒表面形态不规则，呈现裂隙，凹隙。微溶至可溶于冷水。预胶化淀粉的安全性很高，无毒副作用，至今尚未曾发现其有任何作用的的报道。生淀粉预胶化淀粉 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉的来源、加工与物理改性淀粉的水解与糊精： 水解与糊精：淀粉水解是大分子逐步降解为小分子的过程，这个过程的中间产
13、物总称为糊精，糊精分子有大小之分，根据它们遇碘-碘化钾溶液产生的颜色不同，分为蓝糊精、红糊精和无色糊精等，其分子量由几千至几万不等，在药制剂中应用的糊精有白糊精和黄糊精。 糊精的制法：在干燥状态下将淀粉水解，其过程有四步：酸化、预干燥、糊精化及冷却。生产时，加热温度不得过高，酸在淀粉中的分布应保证均匀。淀粉转化成糊精可因用酸量、加热温度及淀粉含水量等不同，而得不同粘度的产品。 糊精的性质：糊精为白色或淡黄色粉末。堆密度为 0.80gcm3，实密度为 0.91gcm3，熔点178（并伴随分解），含水量5（W/W）；不溶于乙醇（95）、乙醚，缓慢溶于水，糊精易溶于热水，水溶液煮沸变稀，呈胶浆状，放
14、冷粘度增加，显触变性；糊精中含有生产时残留的微量无机酸，使糊精制成胶浆后粘度缓缓下降。 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉及物理改性的淀粉在药物制剂中的应用淀粉在制药中的用途： 崩解剂：淀粉支链遇水膨胀以及直链溶解脱离，借助其吸水膨胀及形成的毛细吸水作用产生不均匀非均匀受力结构，可作为崩解剂，适合于不溶性和微溶性药物的片剂；可溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入片剂内部致使内部淀粉无法吸水膨胀，淀粉作为崩解剂对对易水溶性药物是不合适的。 吸水干燥剂：淀粉不溶于水、乙醇和乙醚等，但吸湿性很强。制备中药干浸膏成分的中药制剂（如片剂、胶囊剂、散剂、冲剂、丸剂和颗粒剂等）时，为了解决
15、难以干燥的问题，加入淀粉吸水辅料，可较好地解决稠膏的干燥问题。 淀粉及其衍生物_淀粉 淀粉及物理改性的淀粉在药物制剂中的应用预胶化淀粉： 预胶化淀粉的特点： 流动性好，并有黏合作用，可增加片剂硬度，减少脆碎度； 可压性好，弹性复原率小，适用于全粉末压片； 具自我润滑作用，减少片剂从模圈顶出的力量； 良好的崩解性质。 预胶化淀粉在制药中的用途： 性能优良的崩解剂，并且其崩解作用不受崩解液pH的影响； 制粒过程中优良的粘合剂，良好的粘合性和可压性，适于流化床制粒，高速搅拌制粒，并有利于粒度均匀 片剂及胶囊剂的稀释剂和色素的展延剂等，安全无毒，改善药物溶出作用，有利于生物利用度的提高。 淀粉及其衍生
16、物_淀粉 淀粉及物理改性的淀粉在药物制剂中的应用糊精： 片剂或胶囊剂的稀释剂； 片剂的粘合剂； 也可作为口服液体制剂或混悬剂的增粘剂。可溶性淀粉：可溶性淀粉又称为酸变性淀粉，一般以淀粉为原料在酸性条件下水解制得。已有干燥氯化氢气体或少量稀盐酸的干法降解技术生产可溶性淀粉 稀释剂 崩解剂 稳定剂 填充剂 无糖药物赋形剂 淀粉及其衍生物_淀粉的衍生物 淀粉衍生物的结构、性质与制备羧甲基淀粉钠： 基本性质： 羧甲基淀粉钠又称乙醇酸钠淀粉，为聚-葡萄糖的羧甲基醚，取代度一般约为0.5。 羧甲基淀粉钠为白色至类白色自由流动的粉末，无臭、无味，松密度为0.75g/cm3，镜检呈椭圆或球形颗粒，直径3010
17、0m。 羧甲基淀粉钠在醇中溶解度约2，不溶于其它有机溶剂，常温下能分散于水，形成凝胶。羧甲基淀粉钠对碱及弱酸稳定，对较强的酸不稳定，1的水溶液pH 约6.77.1，2的混悬液pH约5.57.5时粘度最大而稳定，pH低于2时，析出沉淀，pH高于10时，粘度下降。 羧甲基淀粉钠具有较强的吸水性及吸水膨胀性，一般含水量在 10以下， 25及相对湿度为70时的平衡吸湿量为25，在水中的体积能膨胀300倍。 淀粉及其衍生物_淀粉的衍生物 淀粉衍生物的结构、性质与制备羧甲基淀粉钠： 制备：羧甲基淀粉钠系由淀粉在碱存在下与一氯醋酸作用而制得。 淀粉及其衍生物_淀粉的衍生物 淀粉衍生物的结构、性质与制备*交联
18、淀粉与淀粉微粒： 经交联剂交联的淀粉。 交联方法主要有两种： 先在淀粉链上引入一个不饱和的侧链，然后将此侧链交联聚合； 直接采用交联剂与淀粉链上的羟基反应交联成球。*羟乙基淀粉： 淀粉与环氧乙烷或与氯乙醇反应制得。 羟乙基淀粉的糊化温度，随着取代度的增高，糊化温度降低。 羟乙基淀粉的糊液粘度稳定，透明性好，粘胶力强；对酸、碱、热和氧化剂。*羟丙基淀粉： 淀粉与环氧丙烷的碱催化反应法和淀粉与氯丙醇反应法。 白色或淡白色且无特殊气味的粉末。 不溶于冷水，可在加热条件下糊化成粘稠具有一定透明性的胶体，稳定性好。对酸、碱稳定，糊化温度低于原淀粉，冷热黏度变化较原淀粉稳定。与食盐、蔗糖等混用对黏度无影响
19、。 淀粉及其衍生物_淀粉衍生物 淀粉衍生物在药物制剂中的应用：*羧甲基淀粉钠： 片剂的赋成型剂 崩解剂 微囊包衣膜*交联淀粉： 增稠剂 *羟乙基淀粉（HES）： 冷冻时血红细胞的保护剂 与二甲基亚砜复配是骨髓的良好冷冻保护剂*羟丙基淀粉（HPS）： 片剂的崩解剂，用于植物胶囊的加工 羟丙基淀粉还可作血浆增量剂 均多糖及其衍生物 纤维素及其衍生物_纤维素 纤维素的结构与性质_纤维素的化学结构一级结构：单体b-D-吡喃葡萄糖 纤维素及其衍生物_纤维素 纤维素的结构与性质_纤维素的化学结构一级结构：键接方式 大分子链由b-D-葡萄糖剩基通过1,4-苷键连接而成，含大量苷键（缩醛性质），以纤维二糖为重
20、复结构单元。 分子无分支，除两个端基外，葡萄糖残基有3个自由羟基，其中C2、C3仲醇基，C6伯醇基。 两个端基分别称为还原端（半缩醛结构）和非还原端。非还原端葡萄糖残基含4个自由羟基，还原端葡萄残基含3个自由羟基及一个苷羟基（潜在醛基）。n-22苷苷键键654321123456苷苷羟羟基基苷苷键键OHCH2OHHHOHOHHOHHOHOHCH2OHHOHHOHHOOHHOHHCH2OHHOHOHHHOHOHCH2OHOHHHHO纤纤维维二二糖糖（重重复复单单元元）还还原原端端非非还还原原端端 纤维素及其衍生物_纤维素 纤维素的结构与性质_纤维素的化学结构二级结构：分子量及空间构象 聚合度约10
21、3-104，分子量约数万至数百万。 分子呈刚性直链。 纤维素及其衍生物_纤维素 纤维素的结构与性质_纤维素的化学结构三级结构：聚集态结构 纤维素的刚直链结构使得分子间容易并排靠近形成结晶。 纤维素中存在晶区和非晶区，晶区到非晶区逐步过渡，无明显界限，一个纤维素分子链可以经过若干结晶区和无定形区。 晶区：取向良好，密度较大，分子间结合力强。 非晶区：分子链取向较差，分子间距离较大，分子间结合力较弱，密度较低。 纤维素及其衍生物_纤维素 纤维素的性质：化学反应性： 反应基团的性能：纤维素分子中存在的大量羟基羟基对纤维素的性质有决定性的影响，它们可以发生氧化、醚化、酯化反应，分子间氢键，吸水润胀，接
22、枝共聚等。羟基的反应活性与其羟基类型有关，一般而言，C6伯羟基C2仲羟基C3仲羟基。氢键的作用： 氢键的形成：纤维素分子的羟基可以形成分子内或分子间氢键，也可以与其它分子（如溶剂水及其它极性物质）形成氢键。 与水形成氢键：结晶区内的羟基都已经形成氢键，无定形区则有少量没有形成氢键的游离羟基，水分子可以进入无定形区，在分子链间形成水桥，发生膨化作用。 形成氢键的意义：氢键的形成使纤维素的结构相当稳定，并且，分子中纤维素氢键的破裂和重新生成时，对纤维素物料的性质如吸湿性、溶解度以及反应能力等都有重要的影响。 纤维素及其衍生物_纤维素 纤维素的性质：吸湿与解吸： 吸湿：当纤维素自大气中吸取水或蒸汽时
23、，称为吸湿 解吸：当大气中蒸气分压降低而自纤维素放出水或蒸汽时，称为解吸 滞后现象：吸附时的吸附量低于解吸后的吸附量。 滞后现象的原因：吸附过程中，形成新的自由羟基，这些氢键在解吸时仍发挥作用。滞后现象 纤维素及其衍生物_纤维素 纤维素的性质：溶胀性： 有限溶胀：纤维素在碱液中能产生有限溶胀，纤维素的有限溶胀可分为结晶区间溶胀（液体只进到结晶区间的无定形区，其X-射线衍射图不发生变化）和结晶区内溶胀（此时纤维素出现新的X-射线衍射图谱，形成溶胀化合物）。 氢键的作用：纤维素分子结晶区内的羟基都已经形成氢键，无定形区则有少量没有形成氢键的游离羟基，水分子可以进入无定形区，在分子链间形成水桥，发生
24、膨化作用。当分子中纤维素氢键的破裂和重新生成时，对纤维素物料的性质如吸湿性、溶解度以及反应能力等都有影响。 热效应：纤维素在碱液中溶胀是是放热反应，温度降低，溶胀作用增加。 纤维素的润胀剂：纤维素溶胀能力的大小取决于碱金属离子水化度，碱金属离子的水化度又随离子半径而变化，离子半径越小，其水化度越大；同一种碱液并在同一温度下，纤维素的溶胀随其浓度而增加，至某一浓度，溶胀程度达最高值。 无限溶胀（溶解）：在一些特殊的溶剂体系中（如氢氧化锂-硫脲体系），溶胀剂无限制地进入纤维素的晶区和非晶区，导致纤维素溶解，不出现新的X射线衍射图，不形成新的溶胀化合物。 纤维素及其衍生物_纤维素 纤维素的性质：水解
25、性： 酸水解：纤维素酸水解本质和淀粉酸水解相同，都是糖苷键（缩醛）的酸水解。但纤维素分子中的苷键要稳定的多，一方面是结晶区阻碍溶剂的进入，另一方面，纤维素的分子内氢键使苷键原子处于相对封闭状态，增加了对酸的稳定性。 碱水解：纤维素对碱在一般情况下是比较稳定的，但在高温浓碱性条件下，还原端会经复杂过程（剥皮反应）发生逐个葡萄糖单元脱除的降解反应。其它降解： 热降解：纤维素受热可发生热解和氧化降解，随温度升高形成降解程度不同的产物。 机械降解：剧烈的机械作用会使纤维素降解，机械作用除使纤维素中化学键断裂外，还发生结晶结构以及分子间氢键的破坏，因此机械降解产物比氧化、水解或热降解的纤维素具有更大的反
26、应能力和较高的碱溶解度OOHOOHCOOOOOOOHOOHCHOHOOHCCOH H2OHH2OH H2OHH2OH 纤维素及其衍生物_纤维素 纤维素的来源与物理改性：纤维素的来源：工业化制备纤维素的植物纤维种类繁多，可分为木材纤维原料，非木材纤维原料（如棉花、棉短绒）和半木材纤维原料。药用纤维素的主要原料来自棉纤维，少数来自木材。纤维素的物理结构改性： 粉状纤维素（机械粉碎）：p制备方法：将含有纤维的植物原料制备成纤维浆；将纤维浆用17.5% NaOH (或24% KOH)溶液在20处理，分离得不溶解部分；不溶解部分（含有纤维素和抗碱的半纤维素）用转鼓式干燥器制成片状；片状物料经机械粉碎即得
27、。纤维素的物理结构改性： 粉状纤维素（机械粉碎）：p 性能： 粉状纤维素呈白色，无臭，无味粉末状 具有纤维素通性，不溶于水、稀酸及大多数有机溶剂，微溶于NaOH溶液 其大小从35-300 mm不等，或呈粒状 相对湿度为60%时，平衡吸湿量大都在10%以下。 粉状纤维素具有一定的可压性，流动性较差。粉状纤维素纤维素的物理结构改性： 微晶纤维素：p 制备放法：将由细纤维所制得的a-纤维素（纤维素和抗碱半纤维素），用2.5 mol/L盐酸在105煮沸15min，去无定形部分，过滤，用水洗及氨水洗，余下的结晶部分，经剧烈搅拌分散，喷雾干燥形成粉末。p 性能：p 性能：可压性：具有高度变形性，可被压制成
28、有一定形状和坚实程度的压缩物。吸附性：具有较大的比表面积，可以吸附其它物质如水、油和药物等。分散性：在水中可分散生成奶油般凝胶体。胶态微晶纤维素因含有亲水性分散剂，在水中能形成稳定的悬浮液，呈白色、不透明的“奶油”或凝胶状。反应性能：不溶于稀酸和有机溶剂，在稀碱液中少部分溶解，大部膨化。尽管微晶纤维素有较高的结晶度，却在羧甲基化、乙酰化、酯化过程中表现出较高的反应性能。微晶纤维素颗粒微晶纤维素颗粒截面 纤维素及其衍生物_纤维素 纤维素的来源与物理改性：纤维素及物理改性纤维素在药物制剂中的应用： 粉状纤维素： 片剂和硬胶囊剂的稀释剂 虽然粉状纤维素流动性不好，但它有很好的压实性,可用于压片用辅料
29、 作散剂、口服水性混悬液的助悬剂 微晶纤维素： 口服片剂及胶囊剂的稀释剂和吸附剂（能牢固地吸附药物及其他物料，并起球化作用，无需造粒，可直接压片），常用浓度为20%-90%，适用于湿法制粒及直接压片； 用作崩解剂，浓度为5%-15%（既不易吸潮又能在水中或胃中迅速崩解）； 作为胶体分散剂主要用于混悬剂，有时也作为水包油乳剂和乳膏的稳定剂（在水中能形成稳定分散体）； 微晶纤维素球形颗粒，为具有高圆度和机械强度的球形细粒剂，可作为药物制剂的缓释材料； 用于包衣型缓释制剂、苦味掩盖制剂的核芯。 纤维素及其衍生物_纤维素衍生物全世界每年天然生产的纤维素有5千亿吨以上，被工业部门利用的约有10亿吨，其中
30、约有2被制成各种酯和醚：种类种类名称名称酯化或醚化试剂酯化或醚化试剂纤维素酯类醋酸纤维素（CA）醋酸酐纤维素醋法酯 （CAP）邻苯二甲酸酐、醋酸酐醋酸纤维素丁酸酯（CAB）丁酸酐纤维素醚类羧甲基纤维素羧甲基纤维素钠（CMCNa）氯乙酸交联羧甲基纤维素纳（CCNa）氯乙酸反应后加热羧甲基纤维素钙（CMCCa）氯乙酸反应后加碳酸钙甲基纤维素（MC）一氯甲烷乙基纤维素 （EC）一氯乙烷羟丙基纤维素（HPC）环氧丙烷羟丙基甲基纤维素（HPMC）一氯甲烷，环氧丙烷纤维素醚酯类羟丙基纤维素酞酸酯（HPMCP）邻苯二甲酸酐，环氧丙烷醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）醋酐、琥珀酸酐 纤维素及其衍生物
31、_纤维素衍生物全世界每年天然生产的纤维素有5千亿吨以上，被工业部门利用的约有10亿吨，其中约有2被制成各种酯和醚。在历史上，无机酸酯硝酸纤维素是最早被合成的酯，第一个被应用于生命科学领域的是有机酸酯醋酸纤维素。 影响纤维素衍生物性能的因素：取代基团的性质：纤维素衍生物的性质相当程度上取决于取代基团的极性。被取代羟基的比例及均匀度：被取代羟基的比例（多少）通常以取代度（degree of substitute，DS）、反应度（degree of reaction，DR）或摩尔取代数（molar substitution，MS）来表示，此外，由于纤维素羟基的反应活性不同以及反应试剂进如晶区及非晶区
32、能力差别，使聚合物的链上的取代基不均匀的分布。不同取代度或相同取代度不同分布的纤维素衍生物会呈现出不同的物理化学性质。链平均长度及衍生物的分子量分布：侧链长及分子量分布对修饰后的纤维素的性能有显著的影响，虽然各国药典对取代基的含量有一定的要求范围，但实际上在符合药典规定的范围内的含量差异也显著影响药物的释放性能。助剂：纤维素衍生物很少单独使用，一般是与其它聚合物、增塑剂或不同物料（填料、润滑剂）混合使用。纤维素衍生物的材料性能可由这些助剂进行调控。 纤维素及其衍生物_纤维素衍生物 醋酸纤维素 ：结构与性质： 醋酸纤维素（cellulose acetate CA）是部分乙酰化的纤维素，其含乙酰基
33、（Ac，CH3CO）29.044.8（W/ W），即每个结构单元约有1.53.0个羟基被乙酰化。醋酸纤维素混杂的游离醋酸不得超过0.l。 纤维素经醋酸酯化后，分子结构中多了乙酰基，只保留少量羟基，降低了结构的规整性，因此，性质也起了变化，其耐热性提高，不易燃烧，吸湿性变小，电绝缘性提高。根据取代基的含量不同，其在有机溶剂中的溶解度差异很大，不同类型的醋酸纤维素在药剂学常用的有机溶剂。R1，R2，R3：H or Ac 纤维素及其衍生物_纤维素衍生物 醋酸纤维素 ：制备方法：醋酸纤维素系将纯化的纤维素为原料，以硫酸为催化剂，加过量的醋酐，使全部酯化成三醋酸纤维素，然后水解降低乙酰基含量，达到所需酯
34、化度的醋酸纤维素由溶液中沉淀出来，经洗涤、干燥后，得固态产品，其酯化反应见下式：R1，R2，R3：H or Ac稀醋酸水溶液 纤维素及其衍生物_纤维素衍生物 醋酸纤维素 ：应用： 三醋酸纤维素生物相容性好对皮肤无致敏性在生物pH范围内是稳定的几乎和全部可供医用的辅料配伍无生物活性且很安全,用作肾渗析膜直接与血液接触应用应用1能用辐射线或环氧乙烷灭菌，应用作透皮吸收制剂的载体应用应用2 纤维素及其衍生物_纤维素衍生物 醋酸纤维素 ：应用： 二醋酸纤维素成膜性好薄膜具半渗透性，可阻止溶液中水分子以外的物质的渗透缓释制剂及包衣应用应用1渗透泵片剂包衣的主要材料应用应用2 纤维素及其衍生物_纤维素衍生
35、物 羧甲基纤维素钠：羧甲基纤维素钠_结构： 羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulose sodium，CMCNa）又称纤维素胶（cellulose gum），视所用纤维素原料不同，CMCNa分子量在9万70万之间，其羧甲基取代度为0.60.8。R1，R2，R3：H or CH3COONa 纤维素及其衍生物_纤维素衍生物 羧甲基纤维素及其盐：羧甲基纤维素钠_性质： 基本物性：羧甲基纤维素钠为白色纤维状或颗粒状粉末，无臭、无味，松密度为0.75g/cm3，在227252间变棕色及焦化。 吸水性：在相对温度为80%时，可吸附50%以上的水分，因此影响制成品质量。 粘度：粘度与分子量
36、及溶液pH值相关。CMCNa使用时，稀溶液的酸碱度对羧甲基纤维素的组成有影响，pH为7时，有90%呈钠盐；pH为5时，则大约10%呈钠盐；pH为6-8时，其黏度趋向于最大。pH10时黏度迅速下降。 溶解性：CMCNa极易溶于水，钠盐具有强烈亲水性。 不溶于乙醚、乙醇等有机溶剂，水溶液对热不稳定。水中溶解度与取代度有关：0.2-0.5者溶于稀碱，0.5溶于水成黏液，2时非极性溶剂溶解。大多在0.7左右，水中可溶，有机溶剂中不溶。 分散度：CMCNa的粒度对其分散和溶解的难易有相当大的影响：粗粒产品分散性较好，但溶解时间较长，细粒产品溶胀及溶解速度较快。 纤维素及其衍生物_纤维素衍生物 羧甲基纤维
37、素钠及其他盐：羧甲基纤维素钠_制备：将纤维素原料制成碱纤维素，然后放入醚化锅中，用乙醇作反应介质，加一氯乙酸在3540进行醚化，反应液用70乙醇稀释，加盐酸中和至pH为78，过滤，用70乙醇洗涤，过滤，压干，干燥，粉碎即得。NaOHClCH3COOHR1，R2，R3：H or CH3COONa 纤维素及其衍生物_纤维素衍生物 羧甲基纤维素钠及其他盐：羧甲基纤维素钠_应用： 混悬剂的助悬剂； 乳剂的稳定剂、增稠剂； 凝胶剂、软膏和糊剂的基质(中等黏度，用4%-6%浓度)； 片剂的黏合剂、崩解剂； 缓释材料、薄膜包衣材料。 不被胃肠道消化吸收，口服吸收肠内水分而膨化，使粪便容积增大，刺激肠壁，故U
38、SP（美国药典）收载作膨胀性通便药。 在胃中微有中和胃酸作用，可作为黏膜溃疡保护剂。 纤维素及其衍生物_纤维素衍生物 羟丙基甲基纤维素：结构：羟丙甲纤维素（hypromellose，hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC）是纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚，属于非离子型纤维素混合醚中的一个品种。R1，R2，R3：H or CH3 or 纤维素及其衍生物_纤维素衍生物 羟丙基甲基纤维素：性质： 基本物性：白色或类白色纤维状或颗粒状粉末，实密度为0.50.7gcm3，熔点190220，焦化温度为225230，玻璃化温度为170180； 溶解性能：在冷水中溶解，热水不
39、溶，具有低临界溶解温度（LCST）；在有机溶剂中的溶解性优予其水溶性，它能溶于甲醇和乙醇溶液中，也能溶于氯代烃如二氯甲烷、三氯甲烷以及丙酮异丙醇和双丙酮醇等有机溶剂中；溶解度与甲基的取代度（DS）及羟丙基的摩尔取代度（MS）有关。 粘度： 同一产品的粘度，随着浓度增加而提高，同样浓度的不同分子量产品，随分子量增加而提高；随温度升高下降，但至一定温度时则粘度突然上升而发生凝胶化，低粘度产品的凝胶温度则较高粘度为高。凝胶点的高低，除与醚的粘度高低有关系外，还与醚中甲氧基与羟丙基的组成比例和总取代度的大小都有关系；在加热和冷却过程中，溶胶与凝胶可产生可逆变化；羟丙基甲基纤维素溶液具有假塑性，它的溶液
40、储存于室温下是稳定的，除酶降解可能性外，粘度无任何降解现象。 纤维素及其衍生物_纤维素衍生物 羟丙基甲基纤维素：性质： 容盐性：HPMC是一种非离子型醚，它在水的介质中不离子化，盐溶液中絮凝浓度高；若溶液中盐浓度增高时，则凝胶温度降低，当盐浓度在絮凝点以下时，有提高溶液粘度的倾响，加入一定量的盐类，可较经济地达到增稠作用，在某些应用上，可用纤维素醚和盐的混合液来达到增稠效果。 耐酸碱性：HPMC对酸和碱较为稳定，在pH 2-12范围内不受影响。它可耐一定量的淡酸，如甲酸、醋酸、柠檬酸、琥珀酸、磷酸、硼酸等，但浓酸会使粘度降低；对碱类如苛性钠、苛性钾和石炭水等稳定，但能使溶液的粘度先稍有提高再缓
41、慢下降。 可混用性： HPMC溶液可与多种水溶性高分子化合物混用，形成均匀透明、粘度更高的溶液，这些高分子化合物包括：聚乙二醇、聚醋酸乙烯、聚硅酮、聚甲基乙烯基硅氧烷和羟乙基纤维素以及甲基纤维素等。天然高分子化合物，如阿拉伯树胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、黄蓄胶等也都同它的 溶液有良好的混用性；HPMC也能与硬脂酸、棕悯酸的甘露醇酯、甘油、山梨醣醇、甘露糖醇等混用，这些化合物都可作为羟丙基甲基纤维素的增塑剂。 纤维素及其衍生物_纤维素衍生物 羟丙基甲基纤维素：性质： 交联性（不溶解化）：使HPMC交联（不溶解化）的醛类有甲醛、乙二醛、琥珀醛(丁二醛)。巳二醛等，使用甲醛时特别要注意溶液的pH值，其中
42、以乙二醛反应较快，因此在工业化生产中常用乙二醛为交链剂。不溶解化的方法适用于使纤维素醚薄膜成为不溶性膜。 抗酶性：羟丙基甲基纤维素具有良好的抗酶性，在应用于水乳涂料时一般不需要加入附腐剂。 成膜性： HPMC具有良好的成膜性，可用涂布法成膜，膜无色、透明、坚韧，具有良好的耐湿性，在高湿度下，仍保持固体，加入吸湿性增塑剂后，可增强它的伸长率和柔韧性，对改善柔曲性，加入增塑剂的膜的抗张强度随着加入量的增加而减小，而加入增塑剂的膜的伸长率随着加入量的增加而增大，至于膜的吸湿性也是随着增塑剂量的增加而增大。 吸湿性：HPMC有一定的吸湿性，在25及相对湿度80时，平衡吸湿量约为13，HPMC在干燥环境
43、非常稳定。 纤维素及其衍生物_纤维素衍生物 羟丙基甲基纤维素：性质： 交联性（不溶解化）：使HPMC交联（不溶解化）的醛类有甲醛、乙二醛、琥珀醛(丁二醛)。巳二醛等，使用甲醛时特别要注意溶液的pH值，其中以乙二醛反应较快，因此在工业化生产中常用乙二醛为交链剂。不溶解化的方法适用于使纤维素醚薄膜成为不溶性膜。 抗酶性：羟丙基甲基纤维素具有良好的抗酶性，在应用于水乳涂料时一般不需要加入附腐剂。 成膜性： HPMC具有良好的成膜性，可用涂布法成膜，膜无色、透明、坚韧，具有良好的耐湿性，在高湿度下，仍保持固体，加入吸湿性增塑剂后，可增强它的伸长率和柔韧性，对改善柔曲性，加入增塑剂的膜的抗张强度随着加入
44、量的增加而减小，而加入增塑剂的膜的伸长率随着加入量的增加而增大，至于膜的吸湿性也是随着增塑剂量的增加而增大。 吸湿性：HPMC有一定的吸湿性，在25及相对湿度80时，平衡吸湿量约为13，HPMC在干燥环境非常稳定。 纤维素及其衍生物_纤维素衍生物 羟丙基甲基纤维素：制备： 一步醚化法： 分步醚化法： 甲壳素、壳聚糖及其衍生物 结构与性质：结构： 甲壳素：甲壳素（chitin）又名几丁质、甲壳质、壳多糖，广泛存在于节足动物（蜘蛛类、甲壳类）的翅膀或外壳及真菌和藻类的细胞壁中，是由2-乙酰葡萄糖胺以1-4苷键连结而成的线形氨基多糖，其重复结构单元是壳二糖（chitobiose），甲壳素的分子量在1
45、.01072.0107 D，经提取后分子量在1.01061.2106 D。由于乙酰氨基的存在，分子内氢键作用很强，形成类似纤维素的有序大分子结构，并以、和三种晶态存在。 甲壳素、壳聚糖及其衍生物 结构与性质：结构： 壳聚糖：壳聚糖又称脱乙酰几丁质、甲壳胺、可溶性甲壳素、粘性甲壳素。其分子量在3.01056.0105 D，是葡萄糖胺相互之间以1-4苷键连结而成的多聚线形碱性多糖，由甲壳素脱乙酰基制得。 甲壳素、壳聚糖及其衍生物 结构与性质：性质： 甲壳素_物理性能： 甲壳素为白色无定形固体或半透明的片状物，约270 分解； 甲壳素分子中因乙酰胺基存在，分子间形成很强的氢键，不溶于水、稀酸、稀碱和
46、乙醚、乙醇等有机溶剂； 可溶于氯化锂的二甲乙酰胺以及氯代醋酸和某些有机溶剂组成的二元溶剂，可溶于无水甲酸、浓无机酸（如HC1，H2SO4，H3PO4），其溶于浓酸时伴随着降解发生 。 含有羟基，酰胺基极性基团，具较好的吸湿、保湿性。 商品甲壳素在制备过程等中经理酸、碱处理，会有部分乙酰基脱除，因此分子中含有部分胺基，具有聚阳离子的性质。 甲壳素_生物降解性： 甲壳素分子中的苷键可以在甲壳素酶、溶菌酶、N-乙酰葡萄糖胺酶等多种酶的催化下水解生成一系列甲壳素低聚糖和乙酰氨基葡萄糖。 甲壳素、壳聚糖及其衍生物 结构与性质：性质： 甲壳素_生物相容性及生物活性： 甲壳素具有良好的生物相容性和生物降解性
47、，降解产物一般对人体无毒副作用，体内不积蓄，无抗原免疫性。 脱乙酰度为30%和70%的甲壳素能提高宿主抗Sendai病毒及大肠杆菌感染能力 甲壳素可选择性地凝聚白血病的L1210细胞，Ehrlich腹水癌C，对正常的红血球骨髓细胞无影响。 甲壳素及其降解产物都带有正电荷，可以从血清中分离出血小板因子-4增加血清中H6水平，或促进血小板聚集或凝血素系统。作为止血剂有促进伤口愈合、抑制伤口愈合纤维增生、并促进组织生长的功能，对烧、烫伤有独特疗效。 甲壳素、壳聚糖及其衍生物 结构与性质：性质： 壳聚糖_物理性能： 壳聚糖是含游离氨基的碱性多糖，为阳离子聚合物，呈白色固体或米黄色结晶性粉末或片状，约1
48、85 分解； 可溶于矿酸、有机酸及弱酸稀溶液成透明粘性胶体，在氯代醋酸与某些氯代烃组成的二元溶剂中能溶解或溶胀。 脱乙酰度是壳聚糖的重要的性质之一，因制备工艺条件不同而不同。 粘度和分子量是壳聚糖溶液的重要技术指标，其大小受脱乙酰度、分子量、溶液浓度及pH等因素影响。 壳聚糖游离氨基的邻位为羟基，有螯合二价金属离子的作用，并呈现各种颜色，与铜离子螯合作用最强，其次为锌、钴、铁和锰等，螯合作用是可逆的。 壳聚糖吸湿性很强，仅次于甘油。干燥壳聚糖粉末能长时间保持质量稳定，但吸湿或水溶液不稳定，会产生分解，分解速度随温度的升高而加快。 壳聚糖粉末暴露于光线下，易分解，最敏感的波长是200240nm的
49、紫外线，分解速度随波长的增长而减小。 甲壳素、壳聚糖及其衍生物 结构与性质：性质： 壳聚糖_生物降解性： 壳聚糖在甲壳胺酶、壳二糖酶催化下水解，生成低聚壳聚糖和葡萄糖胺。 壳聚糖_生物相容性及生物活性： 壳聚糖及其衍生物具有良好的生物相容性和生物降解性，降解产物一般对人体无毒副作用，体内不积蓄，无抗原免疫性； 壳聚糖能增强巨噬细胞的吞噬作用和水解酶的活性，刺激巨噬细胞产生淋巴因子，启动免疫系统，且不增加抗体的产生。 壳聚糖为天然抗酸剂，具中和胃酸、抗溃疡作用，还可降低肾病患者血清胆固醇、尿素及肌酸水平。 甲壳素、壳聚糖及其衍生物 制备：甲壳素的制法： 甲壳中除含有甲壳素外，还有无机盐（碳酸钙和
50、磷酸盐）、蛋白质和色素三类杂质共存。提取甲壳素的方法，均是围绕通过化学处理分离之三类杂质而进行。一般步骤为： 10%盐酸浸泡12-24小时脱无机盐； 煮沸的10%氢氧化钠溶液种搅拌1小时，使使蛋白质被碱液溶解、油脂皂化、色素破坏； 1%高锰酸钾溶液中搅拌1小时氧化脱去色素等； 加入清水浸泡，并滴入10%草酸溶液，搅拌至固相物呈纯白为止，过滤，滤渣水洗至中性，沥干并在70干燥，得到白色固体甲壳素。脱钙及无机盐酸浸虾、蟹壳稀碱加热浸泡除蛋白及脂肪氧化剂漂洗脱色洗涤、烘干甲壳素产品中和、干燥 甲壳素、壳聚糖及其衍生物 制备：壳聚糖的制法： 壳聚糖是甲壳素碱性条件下水解脱乙酰基的产物，其制备过程为：
