1、先导化合物结构优化策略先导化合物结构优化策略 通过化学修饰改善水溶性通过化学修饰改善水溶性 孟健孟健 四川抗菌素工业研究所四川抗菌素工业研究所理想药物理想药物ADME类药性质劣：降低化合物暴露量，影响药效影响体内代谢增大剂量，增加毒副作用不易制成口服或静脉注射剂，增加后期研发投入水溶性的重要性水溶性本质水溶性本质化学分子的基本物理化学性质。G(溶解)=G(水合)-G(晶格)改善药物水溶性是通过改造分子本身的相关性质来影响分子的溶解热力学水溶性影响因素水溶性影响因素LogP“Lipinski五规则”，药物的logp值不大于5分子量分子量过高不利于溶解熔点熔点越高，固态形态越稳定，水溶性越差PSA
2、(极性表面积)要小于140A2PKa离子化能力高，溶解性越好通过化学修饰改善水溶性的策略通过化学修饰改善水溶性的策略1.1.成盐修饰成盐修饰药典所收录的736个有明确化学结构的药中成盐的占33%FDA批准的药物中最常使用的成盐离子及出现频率酸酸酸酸频率频率 pka pka碱碱频率频率pkapka盐酸53.4-6.1na75.3.14.7硫酸7.5-3.0ca6.912.9氢溴酸4.64.6k6.316.0甲磺酸4.2-1.2葡甲胺2.98.03马来酸4.21.92氨基三丁醇1.78.02酒石酸3.83.02zn1.28.96乙酸3.34.76mg1.211.4磷酸2.72.15二乙胺0.610
3、.9普鲁卡因成盐的溶解性和稳定性分析普鲁卡因成盐的溶解性和稳定性分析药物普鲁卡因的各种盐型的溶解度、饱和溶液pH值和稳定性等性质 盐型盐型 溶解度溶解度 饱和溶液饱和溶液 ph 水解速度水解速度硫酸氢盐2.641.35539甲酸盐2.896.42921磷酸盐0.4884.502.38柠檬酸盐0.6973.724.86甲磺酸盐2.784.6836.6盐酸盐2.584.8251.2普鲁卡因（原型）0.04RPR200765用于治疗类风湿性关节炎的候选药物。pKa为5.3。化合物本身在水中的溶解度仅为10gmL1 。理化参理化参数数甲磺甲磺酸盐酸盐樟脑樟脑磺酸磺酸盐盐盐酸盐酸盐盐氢溴氢溴酸盐酸盐分子
4、量566.61684.79524.98569.43熔点214265-267245-248276-277溶解度3919.9516.683.29结晶性稳定单晶稳定单晶但易聚集固体粉末固体粉末吸湿性无无吸湿形成多水合物吸湿形成多水合物01增加化合物的水合作用，促进溶解的热力学过程02离子化过程可以提供额外的能量，促进溶解03直链或环状含N、O原子的基团：胺类、醇类、吗啉、环状的哌嗪04不影响其他指标2. .引入极性基团引入极性基团RilpivirineRilpivirine的水溶性改造的水溶性改造 非核苷类转录酶抑制剂 水溶性仅有0.02ug.ml.-1 氮母环的6位引入吗啉，溶解度提高。GPR11
5、9GPR119拮抗剂拮抗剂 新型的糖尿病治疗药物新型的糖尿病治疗药物小体积的极性基团也会提高水溶性，如氰基。法尼基转移酶抑制剂的-Br用-CN替换后，溶解性提高了8倍。磺酰基被引入，logp值明显下降。西地那非-5b被成功开发成药物,西地那非制成柠檬酸盐的形式最终上市。 3.降低脂溶性降低脂溶性 在化合物结构中含有数量较多或体积较大的芳香体系时,减少芳香环可以降低晶体中的分子堆积作用,提高化合物的水溶性。 常见采用饱和环替代芳香环,利用破坏分子平面性的作用降低晶格能。一类刺猬信号通路抑制剂的水溶性结构优化一类刺猬信号通路抑制剂的水溶性结构优化. 吡咯并喹啉类化合物具有抑制刺猬信号通路相关基因G
6、li表达的活性,但水溶性仅为8.4gmL1。将吡咯并喹啉母核中的苯环去掉,引入相邻的R1和R2烷基基团,化合物的血浆暴露量AUC12.1ghmL1提高到最高31.647ghmL1PDE抑制剂抑制剂由于化合物芳香共轭区域太大,溶解度仅有2.3gmL1,大鼠体内的生物利用度仅为8%。将其中一个苯环替换为环己烷或哌啶环,同时将另一个噁二唑环去除并引入各种取代基4.构象优化增加水溶性构象优化增加水溶性 含有共轭芳香环的分子，由于分子之间紧密推挤和-作用，导致较难溶解。可以通过化学修饰方法干扰分子的平面性，进而影响晶格能，增加化合物的溶解性。增加共轭体系间的位阻-PPARPPAR激动剂激动剂改变稠环体系
7、的电性-环丙沙星环丙沙星引入平面外取代基-N-N-甲基甲基-D-D-天冬氨酸（天冬氨酸（NMDANMDA）受）受体拮抗剂体拮抗剂5.通过前药修饰提高化合物水溶性通过前药修饰提高化合物水溶性磷酸（盐）修饰的前药磷酸（盐）修饰的前药磷酸本身溶解性好，极性大。 一类抗MRSA药物的水溶性结构改造氨基酸前药氨基酸前药由于氨基酸良好的水溶性和代谢性质占有重要的地位一类A2A受体拮抗剂的氨基酸酯前药策略糖基化前药糖基化前药大极性的片段也可用于前药的构建，比如糖类。其中多以葡萄糖基化或葡萄糖醛酸基化为主。 核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂的糖基化前药羧酸酯修饰的前药羧酸酯修饰的前药羧酸酯制备方便，体内水解容易
8、，可以方便的引入水溶性基团。 10-羟基喜树碱与它的羧酸酯前药伊立替康酰胺修饰的前药酰胺修饰的前药一类Src/Abl双重抑制剂抑制剂的酰胺前药策略水溶性聚合物前药水溶性聚合物前药聚乙二醇（PEG）常被用作水溶性聚合物载体参与前药设计。紫杉醇本身溶解性仅有0.03mg/mL，在它的2位引入不同分子量的聚乙二醇片段后得到化合物16a-16c，水溶性均有了上万倍的提升。5.5.特殊策略特殊策略舒林酸是非甾体抗炎药，水溶性仅为0.15mg/mL。将硫醚基团替换为极性更大的亚砜基团后，前药的水溶性提高了20倍。前药在体内还原酶系的催化下发生还原反应成为原药。卡马西平是一个强效的镇痛和抗癫痫药物，但溶解度仅有120g/mL。将半胱胺引入分子中制成前药（溶解度大于100mg/mL），可利用与人体内的谷胱甘肽（GSH）的作用脱去半胱胺释放原药。舒林酸的亚砜形式前药策略和卡马西平的半胱氨化前药策略总结与展望总结与展望通过化学修饰手段改善水溶性的成效显而易见，化学修饰的具体方法也是多种多样的。充分理解和掌握这些策略并对症下药，将对指导先导化合物的优化起到事半功倍的效果。THANKS
