1、药物制剂分析1、复杂性 原料药:药物的理化性质 制 剂:(1)药物的理化性质 (2)附加成分有无干扰 (3)干扰程度如何 (4)如何消除或防止干扰 (5)复方制剂各有效成分间的干扰制剂分析的特点1、复杂性 阿托品 原料非水碱量法 片剂、注射剂酸性染料比色法 阿司匹林 原料直截了当滴定法 片剂两步滴定法 肠溶剂两步滴定法 栓剂HPLC 法制剂分析的特点2、分析项目要求不同 原料药:按药典规定项目逐项检验,均要合格 制 剂:用合格原料投料制备,故原料药的检查项目在制剂分析中一般不再重复;主要检查在制剂制备或贮存过程中估计产生的杂质。 如:盐酸普鲁卡因注射液检查对氨基苯甲酸制剂分析的特点3、各剂型有
2、特定的质量标准 各种制剂按制剂通则要求检查相关项目 片剂:重量差异;崩解时限;溶出度;释放度;含量均匀度等 注射剂:装量差异;色泽、澄明度;pH值、碘值;皂化值;无菌、热原;不溶性微粒等制剂分析的特点4、对分析方法的要求不同 原料药:侧重方法的准确度和专属性。定量分析首选容量分析法;鉴别首选化学法。 制 剂:考虑方法的专属性和灵敏度。鉴别和含量测定首选光谱法、色谱法。制剂分析的特点5、结果表示与限度要求不同 原料药:求实际百分含量,允许范围较窄 如:98、5% 以上(上限101、0%) 99、5% 以上(上限101、0%) 阿司匹林原料 纯度99、5%以上 制剂分析的特点5、结果表示与限度要求
3、不同 制 剂:求标示百分含量,允许范围较宽 如:95、0 % 105、0 % 90、0 % 110、0 % 93、0 % 107、0 % 阿司匹林片95、0%105、0% 制剂分析的特点6、取样要求有代表性 片 剂:10/20片,研细,称取部分细粉测定 注射剂:10/20支,混合后取部分测定制剂分析的特点7、复方制剂的分析 附加剂的影响 药物之间的相互影响制剂分析的特点1、理化性质2、剂型3、附加剂种类4、含量5、阴性对比:按处方比例取测定组分以外的成分,制成制剂,作为对比制剂分析方法的设计与选择(一)重量差异(二)崩解时限 一、片剂的常规检查项目(一)重量差异 按规定称量方法测得片剂每片的重
4、量与平均片重之间的差异程度。 检查原因:片剂生产过程中,由于颗粒的均匀度、流动性以及生产设备等原因,都会引起片剂重量的差异,从而引起各片间药物含量的差异。一、片剂的常规检查项目(一)重量差异 检查方法: (1)取供试品20片,周密称定总重量,求得平均片重; (2)分别准确称定每片的重量; (3)计算每片片重与平均片重差异的百分率。一、片剂的常规检查项目(一)重量差异 重量差异限度: (1)平均片重0、30g以下,7、5% (2)平均片重0、30g及以上,5% 重量差异要求:20片中超过重量差异限度的药片不得多于2片,并不得有1片超过限度的1倍。一、片剂的常规检查项目(一)重量差异 糖衣片和肠溶
5、衣片的检查:需在包衣前检查片芯的重量差异,符合规定后方可包衣,包衣后不再检查重量差异。 一、片剂的常规检查项目(二)崩解时限 固体制剂在规定的介质中,以规定的方法进行检查,崩解溶散并通过筛网所需时间的限度。 检查原因:片剂在口服后在胃肠道中首先要经过崩解,药物才能被释放、吸收。 一、片剂的常规检查项目(二)崩解时限 检查用仪器:升降式崩解仪 一、片剂的常规检查项目加热控温装置烧杯金属支架吊篮(二)崩解时限 测定条件:一、片剂的常规检查项目371oC移动距离552mm往返频率3032/min上升时水面下15mm下降时距底部25mm(二)崩解时限 测定方法与要求: 普通片剂:6片,每片均应在15m
6、in内全部崩解。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合要求。 糖衣片:应在1小时内完全崩解; 薄膜衣片:可改在盐酸溶液(91000)中检查,应在30min内全部崩解;一、片剂的常规检查项目(二)崩解时限 测定方法与要求: 肠溶衣片:在盐酸溶液(91000)中检查2小时,每片均不得有裂缝、崩解或软化现象;在磷酸盐缓冲液(pH6、8)中检查,1小时内应全部崩解。一、片剂的常规检查项目(二)崩解时限 测定方法与要求: 泡腾片:取1片置于200ml水中,水温为1525oC,应有大量气泡放出,当片剂或者碎片周围气体停止逸出时,片剂应崩解、溶解或者分散在水中,无聚集的颗粒剩留。除另有规定外,按上述
7、方法检查6片,每片均应在5min内崩解。一、片剂的常规检查项目(一)含量均匀度 小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂等每片(个)含量复合标示量的程度。二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(一)含量均匀度 检查对象: 片剂、硬胶囊剂、注射用无菌粉末(标示量不大于25mg或主药含量小于25%); 其他制剂(内容物非均一溶液的软胶囊、单剂量包装的口服混悬液、透皮贴剂、吸入剂和栓剂)二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(一)含量均匀度 检查对象: 复方制剂仅检查符合上述条件的组分。 二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(一)含量均匀度 检查方法: 取供试品10片, 分别测定每片以标示量为100的相
8、对含量X 求其均值X 标准差S A = 100- X 二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(一)含量均匀度 判定方法: A+1、80S15、0时,符合规定 A+S15、0,不符合规定 A+1、80S15、0,且A+S15、0,取20片复试,计算30片的值X、S和A值, A+1、45S 15、0,符合规定 A+1、45S 15、0,不符合规定二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(一)含量均匀度 二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(二)溶出度 药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速率和程度。 片剂质量控制的一个重要指标 检查对象:难溶性药物(普通片剂、胶囊剂等) 二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(二)溶出
9、度 测定原理:Noyes-Whitney方程二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(二)溶出度 测定方法: (1)转篮法 (2)浆法 (3)小杯法二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(二)溶出度 溶出度仪二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(二)溶出度 转篮法二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(二)溶出度 浆法二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(二)溶出度 小杯法二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(二)溶出度 判定方法: (1)每片均不低于规定限度(Q) (2)12片低于Q,但不低于Q-10%,且平均溶出度不低于Q 二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(二)溶出度 判定方法: (3)12片低于Q,仅一片低于Q-10%
10、,但不低于Q-20%,且平均溶出度不低于Q,另取6片复试。12片中仅有13片低于Q,其中仅有1片低于Q-10%,但不低于Q-20%,且平均溶出度不低于Q。二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(三)释放度 药物从缓释制剂、控释制剂以及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速率和程度。 二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(三)释放度 测定仪器方法同溶出度测定法 取样时间点:至少3个 (1)考察药物是否有突释(0、52 h) (2)确定释药特性(50%) (3)考察释药是否完全(75%)二、片剂的含量均匀度和溶出度测定(三)释放度 第一法:缓释制剂、控释制剂 第二法:肠溶制剂 第三法:透皮贴剂二、片剂的含量均匀度和
11、溶出度测定(一)装量 取样量:2ml,5支 2ml,3支 测定方法:体积测量 判定标准:每支装量均不得少于标示量三、注射剂的常规检查项目(一)装量 注意事项: (1)开启时幸免损失,室温下检视 (2)量具的大小应使待测体积至少占其额定体积的40 (3)油溶液或混悬液,加温摇匀,室温检视 (4)50ml以上注射液及注射用浓溶液照“最低装量检查法”检查三、注射剂的常规检查项目(一)装量 “最低装量检查法”三、注射剂的常规检查项目(二)装量差异 检查对象:注射用无菌粉末 检查方法:减重法三、注射剂的常规检查项目(三)可见异物 存在于注射液、滴眼液中,在规定条件下目视能够观察到的不溶性物质,粒度或长度
12、通常大于50um。 检查意义:不溶性微粒可引起静脉炎、过敏反应,堵塞毛细血管三、注射剂的常规检查项目(三)可见异物 检查方法:(1)灯检法三、注射剂的常规检查项目(三)可见异物 检查方法:(2)光散射法三、注射剂的常规检查项目(四)无菌 无菌检查的实验条件:环境洁净度10000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内进行,全过程应严格遵守无菌操作,防止微生物污染。检查中应取相应溶剂和稀释剂同法操作,作为阴性对比。三、注射剂的常规检查项目(四)无菌 三、注射剂的常规检查项目(四)无菌 检查方法:(1)直截了当接种法 好氧菌、厌氧菌:硫乙醇酸盐液体培养基 真菌:改良马丁培养基 接种后培养14天
13、阳性对比 阴性对比三、注射剂的常规检查项目(四)无菌 检查方法:(2)薄膜过滤法 三、注射剂的常规检查项目(四)无菌 检查方法:(2)薄膜过滤法 三、注射剂的常规检查项目(四)无菌 方法验证:检验量的供试品在检验条件下无抑菌作用。 三、注射剂的常规检查项目(五)热原 药品中含有的能引起体温升高的杂质 包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。 主要是细菌性热原,是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。三、注射剂的常规检查项目(五)热原 注入人体的注射剂中含有热原量达1ug/kg就可引起不良反应,发热反应通常在注入1小时后出现,可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐
14、等症状,有时体温可升至40以上,严重者甚至昏迷、虚脱,如不及时抢救,可危及生命。该现象称为“热原反应”。 三、注射剂的常规检查项目(五)热原 检查方法:家兔法 (1)3只家兔 (2)测定正常体温 (3)耳静脉注射 (4)每隔30min测定体温,6次 (5)最高体温-正常体温 三、注射剂的常规检查项目(五)热原 判定方法: (1)体温升高均低于0、6oC,且体温升高总和低于1、4oC (2)复试(另取5只),其中体温升高超过0、6oC的不超过一只,8只家兔体温升高总和不超过3、5oC 三、注射剂的常规检查项目(六)细菌内毒素 细菌细胞壁的组分,由脂多糖组成。 当细菌死亡或自溶后便会释放出内毒素。
15、因此,细菌内毒素广泛存在于自然界中。如自来水中内毒素的含量为1100 EU/ml。 热原主要来源于细菌内毒素 热原检查和细菌内毒素检查择一即可。三、注射剂的常规检查项目(六)细菌内毒素 检查原理:鲎试剂与细菌内毒素的凝集反应。 1956年美国人Bang发现美洲鲎血液遇革兰氏阴性菌时会产生凝胶。其后Levin和Bang研究发现微量革兰氏阴性菌内毒素也能够引起凝胶反应,从而创立了鲎试剂检测法。三、注射剂的常规检查项目(六)细菌内毒素 鲎试剂是从鲎的蓝色血液中提取变形细胞溶解物,经低温冷冻干燥而成的生物试剂。目前国际上销售的鲎试剂有两种,一种称美洲鲎试剂;另一种称东方鲎试剂,两者有相同的功效。 三、
16、注射剂的常规检查项目(六)细菌内毒素 在美国,鲎试验被称作为“细菌内毒素试验”收载于1980年20版美国药典。随后英、德、意、日以及中国相继在药典中收载了这一检查法。此后鲎试验逐渐替代家兔热原试验,但部分药品由于自身特别性无法通过稀释法消除干扰,因此鲎试验还无法完全取代家兔热原试验。三、注射剂的常规检查项目(六)细菌内毒素 检查方法:(1)凝胶法 样品管 阳性对比管 阴性对比管 样品阳性对比管三、注射剂的常规检查项目(六)细菌内毒素 检查方法:(2)光度测定法 浊度法:终点浊度法、动态浊度法 显色基质法:凝固酶催化底物 三、注射剂的常规检查项目(六)细菌内毒素 检查方法:(2)光度测定法 三、
17、注射剂的常规检查项目(七)不溶性微粒 可见异物检查,只能检出50um以上微粒 在可见异物检查符合规定后,检查溶液型静脉用注射液中不溶性微粒的大小及数量。 检查方法:显微计数法、光阻法 三、注射剂的常规检查项目(七)不溶性微粒 检查方法:显微计数法 (1)抽滤、洗涤 (2)干燥 (3)显微测量(100) 三、注射剂的常规检查项目(七)不溶性微粒 判定依据:显微计数法 (1)标示量100ml以上:每1ml中10um以上微粒不超过12个,25um以上微粒不超过2个; (2)标示量100ml以下:每个供试容器中10um以上微粒不超过3000个,25um以上微粒不超过300个。 三、注射剂的常规检查项目
18、(七)不溶性微粒 检查方法:光阻法 (1)狭小检测区域 (2)微粒阻挡入射光 (3)信号强度变化 (4)信号频度变化三、注射剂的常规检查项目(一)片剂测定的常见干扰 1、糖类(淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等) 还原性:乳糖 葡萄糖淀粉、糊精、蔗糖 干扰氧化还原滴定 一、常见干扰(一)片剂测定的常见干扰 1、糖类(淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等) 阴性对比,如消耗滴定剂 (1)改用其他方法 (2)使用氧化性较弱的滴定剂 一、常见干扰(一)片剂测定的常见干扰 1、糖类(淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等) FeSO4的含量测定 原料: KMnO4滴定法 片剂:铈量法Ce(SO4)2 只能氧化Fe2+ Fe3+ 而不能氧
19、化葡萄糖为葡萄糖酸一、常见干扰(一)片剂测定的常见干扰 2、硬脂酸镁 Mg2+:干扰配位滴定,logKMY=8、64 pH67、5,酒石酸掩蔽 一、常见干扰(一)片剂测定的常见干扰 2、硬脂酸镁 硬脂酸根离子:干扰非水滴定 (1)提取分离法:脂溶性药物 硫酸奎尼丁 原料药 非水滴定 片 剂 氯仿提取后非水滴定 一、常见干扰(一)片剂测定的常见干扰 2、硬脂酸镁 硬脂酸根离子:干扰非水滴定 (2)草酸,酒石酸等掩蔽 硬脂酸镁+ 酒石酸酒石酸镁+硬脂酸 草酸镁、酒石酸镁在冰醋酸中难溶,硬脂酸在冰醋酸中不显酸性,对测定无影响。一、常见干扰(一)片剂测定的常见干扰 2、硬脂酸镁 硬脂酸根离子:干扰非水
20、滴定 (3)改用其它方法 盐酸氟奋乃静 原料药 非水滴定 片 剂 UV法一、常见干扰(一)片剂测定的常见干扰 3、滑石粉 对比色法、紫外法及旋光法均有影响 利用它不溶于水及有机溶剂的特性,过滤除去后再测定。 一、常见干扰(二)注射剂测定的常见干扰 1、抗氧剂 干扰氧化还原滴定:碘量法、铈量法、亚硝酸钠滴定法等。一、常见干扰(二)注射剂测定的常见干扰 1、抗氧剂 (1)加入掩蔽剂: 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等 甲醛、丙酮一、常见干扰还原性(二)注射剂测定的常见干扰 1、抗氧剂 (2)加酸分解: 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等 (3)加入弱氧化剂: 先将抗氧剂氧化,而不氧化药物 过氧化
21、氢、硝酸一、常见干扰(二)注射剂测定的常见干扰 1、抗氧剂 (4)利用吸收光谱差异测定 维生素C:243nm 盐酸氯丙嗪注射液:254nm、306nm 盐酸异丙嗪注射液:247nm、299nm一、常见干扰(二)注射剂测定的常见干扰 2、溶剂油 (1)有机溶剂稀释法: 对某些含量较高,而测定方法中规定取样量较少的注射剂,可经有机溶剂稀释以使油溶液对测定的影响减至最小。 乙酸羟孕酮注射液:甲醇稀释一、常见干扰(二)注射剂测定的常见干扰 2、溶剂油 (2)萃取法: 选择适当的溶剂,将药物提出后再进行测定 黄体酮注射液:甲醇提取一、常见干扰(二)注射剂测定的常见干扰 2、溶剂油 (3)柱色谱法: 丙酸
22、睾酮注射液 利用极性差异分离一、常见干扰1、复方制剂是含有两种及两种以上的有效成分的药物制剂;2、分析方法比原料药、单方制剂更为复杂,不仅附加成分或辅料会干扰测定,各有效成分之间亦会相互干扰;3、若各有效成分之间互不干扰,可不经分离直截了当测定各成分;一、复方制剂分析的特点4、若各有效成分之间相互干扰,可经处理或分离后测定;5、关于多种成分难于逐个分析,可先选择1-2个主成分测定以控制质量。 一、复方制剂分析的特点(一)不经分离直截了当测定 利用各成分的物理化学性质的差异,采纳专一性较强方法直截了当分别测定各成分。 1、葡萄糖氯化钠注射液 葡萄糖:利用其旋光性,测旋光度 氯化钠:银量法二、复方
23、制剂分析示例(一)不经分离直截了当测定 2、复方碘溶液 I2:NaS2O3滴定 I2+2Na2S2O3=2NaI+2Na2S4O6 I-:AgNO3滴定二、复方制剂分析示例(一)不经分离直截了当测定 3、复方磺胺甲噁唑片 磺胺甲噁唑(SMZ)、甲氧苄啶(TMP) (1)双波长分光光度法 干扰组分a Aa = A2-A1 待测组分b Ab 应足够大二、复方制剂分析示例测定方法:SMZ 2=257nm, 1=304nm TMP 2=239nm, 1=295nm 二、复方制剂分析示例(二)分离后测定 1、复方磺胺甲噁唑片 高效液相色谱法 二、复方制剂分析示例(二)分离后测定 2、复方对乙酰氨基酚片 HPLC法 对乙酰氨基酚 咖啡因 阿司匹林 苯甲酸(内标) 二、复方制剂分析示例AA型题 1 1、 检查热原的制剂是A A、片剂 B B、 胶囊剂 C C、 软膏剂 D D、颗粒剂 E E、 注射剂2 2、 硬脂酸镁对下列哪种含量测定方法有干扰A A、非水溶液滴定法 B B、 旋光法 C C、碘量法 D D、亚硝酸钠滴定法 E E、汞量法感谢您的聆听！
