1、目目 录录第二十七章第二十七章 基因与疾病基因与疾病GENE AND DISEASE目目 录录第一节第一节 基因与疾病概述基因与疾病概述Introduction to Genes and Diseases目目 录录一种正常表型一种正常表型 正常基因型正常基因型一种异常表型一种异常表型 异常基因型异常基因型一、人类所有疾病均可视为基因病一、人类所有疾病均可视为基因病 疾病是典型的异常表型；在逻辑上，可推定每疾病是典型的异常表型；在逻辑上，可推定每种疾病都存在与其异常表型相对应的基因型。种疾病都存在与其异常表型相对应的基因型。目目 录录 按照参与疾病发生过程的基因的性质和来源，可将基按照参与疾病发
2、生过程的基因的性质和来源，可将基因病分为因病分为3大类大类: 单基因病（单基因病（monogenic disease）:单基因病由一种基因单基因病由一种基因所引致。所引致。 多基因病（多基因病（polygenic disease）:多基因病由数目不等、多基因病由数目不等、作用不同的若干种基因相互协作而引起。作用不同的若干种基因相互协作而引起。 获得性基因病（获得性基因病（acquired genetic disease）:获得性基获得性基因病则是由外源性病原体携带其致病基因或毒力基因侵入因病则是由外源性病原体携带其致病基因或毒力基因侵入人体细胞后所引起。人体细胞后所引起。 不论何种基因病，皆可
3、通过某种或某些基因型、等位不论何种基因病，皆可通过某种或某些基因型、等位基因的作用而发生。一种基因可参与不同的发病过程，不基因的作用而发生。一种基因可参与不同的发病过程，不同基因的相互作用可参与同一种发病过程，表现出疾病发同基因的相互作用可参与同一种发病过程，表现出疾病发生的基因机制的复杂性和异质性。生的基因机制的复杂性和异质性。目目 录录等位基因和基因型等位基因和基因型 位于一对同源染色体的同一位置（基因型）上、位于一对同源染色体的同一位置（基因型）上、控制相对性状的两个不同形式的基因叫等位基因。控制相对性状的两个不同形式的基因叫等位基因。 一个基因由于突变（包括中性突变）可形成一个基因由于
4、突变（包括中性突变）可形成2 2个个以上的等位基因，不同的等位基因可产生不同的遗传以上的等位基因，不同的等位基因可产生不同的遗传特征的变化，同时控制相对性状的显、隐性关系和遗特征的变化，同时控制相对性状的显、隐性关系和遗传效应。如由突变形成的多种等位基因可产生多种异传效应。如由突变形成的多种等位基因可产生多种异常表型。常表型。目目 录录 在个体中，等位基因的某个形式（显性的）可以比其他形式在个体中，等位基因的某个形式（显性的）可以比其他形式（隐性的）表达得多。基因多态性造成等位基因多样化，可（隐性的）表达得多。基因多态性造成等位基因多样化，可能是人类在进化过程中抵御不良环境因素的一种适应性表现
5、，能是人类在进化过程中抵御不良环境因素的一种适应性表现，对维持种群的生存和延续具有重要的生物学意义，如对维持种群的生存和延续具有重要的生物学意义，如HLAHLA每每一对等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中某些基因一对等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中某些基因表现型的多样化。表现型的多样化。 在特定情况下，存在等位基因排斥现象，即二倍体细胞中某在特定情况下，存在等位基因排斥现象，即二倍体细胞中某一基因的两个等位基因中只有一个表达，另一个失效。例如一基因的两个等位基因中只有一个表达，另一个失效。例如B B细胞细胞2 2个个H H链位点和链位点和2 2个个L L链位点中分别只有链位点中分别
6、只有1 1个得到表达，故个得到表达，故在浆细胞中只能合成一种类型的在浆细胞中只能合成一种类型的H H链和链和L L链。链。 一对相同的等位基因称纯合等位基因，一对不同的等位基因一对相同的等位基因称纯合等位基因，一对不同的等位基因称杂合等位基因。生物体特定的等位基因组则称为基因型。称杂合等位基因。生物体特定的等位基因组则称为基因型。基因型是产生表型的遗传学基础。在同一种群中可因出现少基因型是产生表型的遗传学基础。在同一种群中可因出现少数突变而产生新的基因型。数突变而产生新的基因型。 目目 录录 指由于基因与环境因素相互作用所引起的在细指由于基因与环境因素相互作用所引起的在细胞、器官和整体水平可检
7、测到和可观察到的特征或胞、器官和整体水平可检测到和可观察到的特征或性状。具有同种基因型的生物在不同环境条件下可性状。具有同种基因型的生物在不同环境条件下可表现出不同的表型，具有相同基因型的生物和细胞表现出不同的表型，具有相同基因型的生物和细胞可因基因表达谱和表达程度不同而呈现不同的表型。可因基因表达谱和表达程度不同而呈现不同的表型。此外，具有不同基因型的生物若带有同一个显性基此外，具有不同基因型的生物若带有同一个显性基因，也可表现出相同的表型。因，也可表现出相同的表型。表型表型/表现型表现型目目 录录 疾病基因参与疾病发生过程，并非完全是基因疾病基因参与疾病发生过程，并非完全是基因本身特性所致
8、，而是其基因型在一定的遗传背景和本身特性所致，而是其基因型在一定的遗传背景和环境因素影响下进行的，其复杂的相互作用所形成环境因素影响下进行的，其复杂的相互作用所形成的结果表明了该基因型在个体对特定疾病的遗传易的结果表明了该基因型在个体对特定疾病的遗传易感性程度（遗传度）。感性程度（遗传度）。二、疾病基因与遗传易感性有关二、疾病基因与遗传易感性有关（一）疾病基因的遗传易感性程度（一）疾病基因的遗传易感性程度 与遗传方式有关联性与遗传方式有关联性目目 录录1. 若遗传易感性程度达到若遗传易感性程度达到100，表明该基因型在发病，表明该基因型在发病过程中起主要作用，亦即过程中起主要作用，亦即遗传因素
9、遗传因素起决定性作用，单起决定性作用，单基因遗传病属于这种情况。基因遗传病属于这种情况。2. 若遗传易感性程度低于若遗传易感性程度低于100，大于，大于50，表明该基，表明该基因型在发病过程中起重要作用，但因型在发病过程中起重要作用，但环境因素环境因素也在其中也在其中起到重要作用。起到重要作用。3. 若遗传易感性程度低于若遗传易感性程度低于50，则表明，则表明环境因素环境因素在发病在发病过程中起的作用比遗传因素（基因型）为大。多基因过程中起的作用比遗传因素（基因型）为大。多基因遗传病属后两种情况。遗传病属后两种情况。目目 录录部分多基因疾病的遗传易感性程度（参考值）部分多基因疾病的遗传易感性程
10、度（参考值）疾病疾病发病率（）发病率（）遗传易感性程度（）遗传易感性程度（）精神分裂症精神分裂症1.01.08080哮喘哮喘4.04.08080早发型糖尿病早发型糖尿病0.200.207575迟发型糖尿病迟发型糖尿病2102103535冠心病冠心病2.502.506565原发性高血压原发性高血压102010206262消化性溃疡消化性溃疡4.04.03737唇裂或腭裂唇裂或腭裂0.170.177676先天性心脏病先天性心脏病0.500.503535先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄0.300.307575脊柱裂脊柱裂0.300.306060目目 录录 疾病基因所具有的遗传易感性程度与遗传方式疾病基因
11、所具有的遗传易感性程度与遗传方式有重要的关联性。这决定了从遗传学角度看，疾病有重要的关联性。这决定了从遗传学角度看，疾病基因遗传的并不是疾病本身，而是是对疾病的易感基因遗传的并不是疾病本身，而是是对疾病的易感性。疾病基因与遗传方式相配合，构成不同类型的性。疾病基因与遗传方式相配合，构成不同类型的基因病。基因病。目目 录录 目前已知的基因病有目前已知的基因病有5种遗传方式，形成种遗传方式，形成5大类遗传病大类遗传病1. 染色体病染色体病2. 单基因遗传病单基因遗传病: 单基因遗传病达单基因遗传病达6000多种，涉及位于常多种，涉及位于常染色体和性染色体上致病基因的显性遗传、隐性遗传染色体和性染色
12、体上致病基因的显性遗传、隐性遗传或交叉遗传等方式，这些遗传方式符合孟德尔遗传定或交叉遗传等方式，这些遗传方式符合孟德尔遗传定律，引起质量性状改变，致病基因与疾病的因果关系律，引起质量性状改变，致病基因与疾病的因果关系明确。明确。3. 多基因遗传病多基因遗传病: 多基因遗传病的性状受许多基因控制，多基因遗传病的性状受许多基因控制，其中每个基因的作用都比较微弱，称之为微效基因，其中每个基因的作用都比较微弱，称之为微效基因，无显性、隐性遗传之分，但它们的综合作用可产生共无显性、隐性遗传之分，但它们的综合作用可产生共显性的效应，即数量性状。显性的效应，即数量性状。4. 线粒体病线粒体病: 遗传方式比较
13、复杂。遗传方式比较复杂。目目 录录5. 5. 体细胞遗传病体细胞遗传病: : 遗传方式比较复杂。例如肿瘤，一般认遗传方式比较复杂。例如肿瘤，一般认为散发性肿瘤主要是由于体细胞中特定基因改变而引为散发性肿瘤主要是由于体细胞中特定基因改变而引起体细胞突变所致。体细胞特定基因改变可遗传给下起体细胞突变所致。体细胞特定基因改变可遗传给下一代体细胞，但不能在亲代个体与子代个体之间遗传。一代体细胞，但不能在亲代个体与子代个体之间遗传。这一类肿瘤也存在遗传易感基因，但其对肿瘤形成的这一类肿瘤也存在遗传易感基因，但其对肿瘤形成的贡献度都很低，它们与环境因素相互作用产生的综合贡献度都很低，它们与环境因素相互作用
14、产生的综合效应在肿瘤形成中发挥了一定作用。对于某些家族性效应在肿瘤形成中发挥了一定作用。对于某些家族性肿瘤，其发生可能由主效基因所决定，主效基因按照肿瘤，其发生可能由主效基因所决定，主效基因按照孟德尔遗传方式起作用。质量性状比较容易采用孟德孟德尔遗传方式起作用。质量性状比较容易采用孟德尔遗传的分析方法来分析，而数量性状难以采用通常尔遗传的分析方法来分析，而数量性状难以采用通常的遗传分析方法进行分析，需采用适宜的遗传统计学的遗传分析方法进行分析，需采用适宜的遗传统计学方法进行分析。方法进行分析。目目 录录1. 酶（酶（enzyme）2. 调节蛋白（调节蛋白（modulator protein）3
15、. 受体（受体（receptor）4. 转录因子（转录因子（transcription factor）5. 细胞内基质（细胞内基质（intracellular matrix）6. 细胞外基质（细胞外基质（extracellular matrix）7. 跨膜转运体（跨膜转运体（transmembrane transporter）8. 离子通道（离子通道（channel）9. 细胞信号转导分子（细胞信号转导分子（cell signalling）10. 激素（激素（hormone）11. 细胞外转运体（细胞外转运体（extracellular transporter）12. 免疫球蛋白（免疫球蛋白（
16、immunoglobulins）13. 其他其他14. 未确定基因产物功能者未确定基因产物功能者（二）（二）14类基因对单基因遗传病发生贡献率不同类基因对单基因遗传病发生贡献率不同 根据目前已确定的根据目前已确定的1000多个单基因遗传病致病基因的归纳多个单基因遗传病致病基因的归纳统计，按其表达产物的功能来划分，共包括统计，按其表达产物的功能来划分，共包括14个大类基因：个大类基因：目目 录录贡贡 献献 率率 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 141. 1. 未知基因未知基因 2. 2. 酶基因酶基因 3. 3. 调节蛋白基因调节蛋白基因 4. 4. 受体基因受体基因
17、 5. 5. 转录因转录因子基因子基因 6. 6. 细胞内基质基因细胞内基质基因 7. 7. 细胞外基质基因细胞外基质基因 8. 8. 跨膜转运体跨膜转运体基因基因 9. 9. 离子通道基因离子通道基因 10. 10. 其他其他 11. 11. 细胞信号转导分子基因细胞信号转导分子基因 12. 12. 激素基因激素基因 13. 13. 细胞外转运体基因细胞外转运体基因 14. 14. 免疫球蛋白基因免疫球蛋白基因疾病基因对疾病发生的贡献率疾病基因对疾病发生的贡献率目目 录录 正常基因称为正常基因称为野生型基因野生型基因：具有野生型基因的细：具有野生型基因的细胞或个体称为胞或个体称为野生型野生型
18、（wild type）。）。 基因突变（基因突变（gene mutation）：携带突变基因的各）：携带突变基因的各种类型的细胞或个体称为种类型的细胞或个体称为突变体或突变型突变体或突变型（mutant）。）。三、基因突变可能诱发疾病三、基因突变可能诱发疾病（一）基因突变指基因内各种类型的结构改变（一）基因突变指基因内各种类型的结构改变目目 录录基因突变来源于：基因突变来源于：自发突变（自发突变（spontaneous mutation）:自发突变来自自发突变来自DNA复制、复制、基因转录和基因转录和DNA损伤修复等过程中的碱基错配、缺失或重损伤修复等过程中的碱基错配、缺失或重复等，发生频率很
19、低（复等，发生频率很低（10-1010-9），是引起人类单基因遗），是引起人类单基因遗传病的重要病因性突变。传病的重要病因性突变。诱发突变（诱发突变（induced mutation）:诱发突变由诱变剂所引起，诱发突变由诱变剂所引起，诱变剂包括化学的、物理的和生物的诱变剂。诱变剂包括化学的、物理的和生物的诱变剂。 不论何种突变，都具有随机性、低频性和可逆性等共同不论何种突变，都具有随机性、低频性和可逆性等共同的特性。一个基因内部如只有一个位点的突变（点突变），的特性。一个基因内部如只有一个位点的突变（点突变），可通过可通过回复突变回复突变的手段使其恢复为野生型基因。的手段使其恢复为野生型基因。
20、目目 录录这些影响包括以下情况：这些影响包括以下情况： 产生疾病表型，引起单基因遗传性疾病；产生疾病表型，引起单基因遗传性疾病； 引起致死突变，如死胎和自然流产；引起致死突变，如死胎和自然流产； 产生遗传易感性，参与复杂性状疾病发病过程；产生遗传易感性，参与复杂性状疾病发病过程； 增强某些表型特征，如血红蛋白增强某些表型特征，如血红蛋白S基因突变杂合子比之正基因突变杂合子比之正 常的血红蛋白常的血红蛋白A纯合子具有抗恶性疟疾的能力；纯合子具有抗恶性疟疾的能力； 造成正常人群的遗传异质性和个体差异，例如不同的血清造成正常人群的遗传异质性和个体差异，例如不同的血清蛋白谱、蛋白谱、ABO血型、血型、
21、HLA类型和同工酶谱等，可对输血类型和同工酶谱等，可对输血配型、同种异体器官移植排斥反应、对药物与毒物的不同配型、同种异体器官移植排斥反应、对药物与毒物的不同反应性以及对病原体的敏感性等表现型产生差异；反应性以及对病原体的敏感性等表现型产生差异； 作为基因多态性的标记，对机体不产生可察觉的效应。作为基因多态性的标记，对机体不产生可察觉的效应。（二）基因突变产生的生物学效应是对野生型（二）基因突变产生的生物学效应是对野生型表型不同程度的影响表型不同程度的影响目目 录录由上可见，由上可见， 基因突变在多数情况下对人类健康产生基因突变在多数情况下对人类健康产生有害有害效应，但在某些情况下也表现出效应
22、，但在某些情况下也表现出有利有利的表型，的表型，同时还满足了同时还满足了进化进化的需要。的需要。目目 录录若突变基因发生在若突变基因发生在体细胞体细胞，这种突变的效应可在增殖的，这种突变的效应可在增殖的体细胞中遗传，但不能在个体代间遗传。体细胞中遗传，但不能在个体代间遗传。生殖细胞在减数分裂期对环境因素具有生殖细胞在减数分裂期对环境因素具有较高的敏感性较高的敏感性，其基因突变发生率比体细胞高，如果突变基因为其基因突变发生率比体细胞高，如果突变基因为显性遗显性遗传传，其效应可通过受精卵而直接遗传给后代并立即在子，其效应可通过受精卵而直接遗传给后代并立即在子代中表现出来，如果突变基因为代中表现出来
23、，如果突变基因为隐性遗传隐性遗传，其效应受到，其效应受到正常等位基因的掩盖作用，只在承受了两个突变等位基正常等位基因的掩盖作用，只在承受了两个突变等位基因的子代个体中表现出来。如果基因突变发生在配子发因的子代个体中表现出来。如果基因突变发生在配子发生的早期阶段，接受两个突变等位基因几率增加，在后生的早期阶段，接受两个突变等位基因几率增加，在后代中表现突变基因效应的几率随之增加。代中表现突变基因效应的几率随之增加。（三）基因突变的生物学效应随不同遗传（三）基因突变的生物学效应随不同遗传方式而表现不同方式而表现不同目目 录录 很多复杂性状疾病具有家族聚集性和一定的遗传很多复杂性状疾病具有家族聚集性
24、和一定的遗传倾向，但遗传模式复杂、不明，外显率低，不符合孟倾向，但遗传模式复杂、不明，外显率低，不符合孟德尔遗传规律。德尔遗传规律。 这类疾病的易感基因也会发生不同类型的基因突这类疾病的易感基因也会发生不同类型的基因突变，这些突变中多数与疾病易感性相关，变，这些突变中多数与疾病易感性相关， 少数可产生少数可产生类似单基因病的特殊类型复杂疾病。类似单基因病的特殊类型复杂疾病。 如如2 2型糖尿病中已鉴定出几种特殊类型，命名为型糖尿病中已鉴定出几种特殊类型，命名为MODYMODY，各由特定基因的点突变所引起。，各由特定基因的点突变所引起。目目 录录 基因中某种突变在人群中发生频率基因中某种突变在人
25、群中发生频率1，属于基因，属于基因多态性多态性，该突变为中性突变。基因多态性本身可能与某，该突变为中性突变。基因多态性本身可能与某些疾病的易感性相关，也可作为遗传标记，用于在基因些疾病的易感性相关，也可作为遗传标记，用于在基因组范围内定位和鉴定疾病基因。组范围内定位和鉴定疾病基因。 如果在人群中，基因突变频率如果在人群中，基因突变频率1，则则不属于多态不属于多态性性，有可能是致病突变，欲确认其是否为致病突变，至，有可能是致病突变，欲确认其是否为致病突变，至少需具备少需具备2个方面基本的证据：个方面基本的证据： 在人群中确认只在病患者个体中出现该突变，在人群中确认只在病患者个体中出现该突变，是在
26、病患者家系中，只有患病者才出现该突变。是在病患者家系中，只有患病者才出现该突变。（四）讨论基因突变与疾病关系时需（四）讨论基因突变与疾病关系时需考虑几个因素考虑几个因素 1 1致病突变与基因多态性有别致病突变与基因多态性有别目目 录录 目前已发现人类基因组目前已发现人类基因组DNA的突变有数万种，归的突变有数万种，归纳成以下几种主要类型：纳成以下几种主要类型：n碱基置换（点突变）碱基置换（点突变） : 60n缺失缺失: 约约22n插入插入/重复重复n复合重组复合重组 这几种主要类型的突变成为单基因遗传病的主要致这几种主要类型的突变成为单基因遗传病的主要致病突变，据统计，约病突变，据统计，约60
27、遗传病存在特定的基因的碱基遗传病存在特定的基因的碱基置换。单基因遗传病通常发病率较低或很低，但只要临置换。单基因遗传病通常发病率较低或很低，但只要临床上确认先证者并有完整的家系样本和资料，采用连锁床上确认先证者并有完整的家系样本和资料，采用连锁分析和现代分子遗传学方法，通常不难鉴定其致病基因。分析和现代分子遗传学方法，通常不难鉴定其致病基因。2 2单基因遗传病与主要基因突变有关单基因遗传病与主要基因突变有关9595以上以上目目 录录 对于常见的多基因复杂性状疾病，也涉及上述各种类型突变，对于常见的多基因复杂性状疾病，也涉及上述各种类型突变，但通常它们只是但通常它们只是基因突变（基因突变（gen
28、e mutation）。）。 由于涉及突变和候选易感基因数量较多，每个基因对疾病发由于涉及突变和候选易感基因数量较多，每个基因对疾病发生的贡献率又小，故筛查、鉴定和克隆此类疾病的易感基因难度生的贡献率又小，故筛查、鉴定和克隆此类疾病的易感基因难度较大，到目前为止，大致上经过了较大，到目前为止，大致上经过了3个阶段：个阶段：n候选基因筛查策略（候选基因筛查策略（candidate gene strategy）阶段；）阶段；n基因组定位扫描（基因组定位扫描（genome - wild scanning）阶段；）阶段；n基因组关联研究（基因组关联研究（genome - wild associatio
29、n study, GWAS）阶段。）阶段。 目前国际上对数十种人类最常见的多基因复杂性状疾病如冠心目前国际上对数十种人类最常见的多基因复杂性状疾病如冠心病、高血压、糖尿病、癌症、精神神经性疾病、骨质疏松症，肥病、高血压、糖尿病、癌症、精神神经性疾病、骨质疏松症，肥胖胖. 进行了进行了GWAS， 鉴定出众多候选的疾病易感基因。鉴定出众多候选的疾病易感基因。3. 3.多基因病涉及突变和候选易感基因数量较多多基因病涉及突变和候选易感基因数量较多目目 录录 “常见病常见变异体常见病常见变异体”（common disease - common variant）模型：）模型：每种疾病都存在共同的基因变每种
30、疾病都存在共同的基因变异体，而且这些基因变异体在远祖时期就已形成并一直异体，而且这些基因变异体在远祖时期就已形成并一直遗传下来。遗传下来。 按照这一理论模型，采用常规的遗传分析方法即可按照这一理论模型，采用常规的遗传分析方法即可找到有明确疾病表型的基因变异体，而事实上，有许多找到有明确疾病表型的基因变异体，而事实上，有许多疾病采用常规的遗传分析方法找不到与疾病表型相关的疾病采用常规的遗传分析方法找不到与疾病表型相关的基因变异体。基因变异体。4 4鉴定致病或与疾病相关的基因变异体是关键鉴定致病或与疾病相关的基因变异体是关键目目 录录 “常见病稀有变异体常见病稀有变异体”（common disea
31、se - rare variant）模型：）模型：不少疾病的基因变异体不是由其祖先遗传不少疾病的基因变异体不是由其祖先遗传而来，而是在较近时期突变而来。而来，而是在较近时期突变而来。 可见，根据后一种理论模型，单纯采用常规的遗传分可见，根据后一种理论模型，单纯采用常规的遗传分析方法难以奏效，而必须采用多方面的分析手段，特别是析方法难以奏效，而必须采用多方面的分析手段，特别是随着基因组深度测序技术和基因组信息学的深入发展，为随着基因组深度测序技术和基因组信息学的深入发展，为鉴定致病的或与疾病相关的基因变异体（特别是稀有突变鉴定致病的或与疾病相关的基因变异体（特别是稀有突变体）提供了有力的手段。体
32、）提供了有力的手段。目目 录录 近年来，在已被鉴定的疾病相关的基因变异体中，除了近年来，在已被鉴定的疾病相关的基因变异体中，除了上述提到的几种主要类型基因突变外，还发现了一些其他变上述提到的几种主要类型基因突变外，还发现了一些其他变异体形式，这里特别提出稀有变异体和拷贝数变异体这两种异体形式，这里特别提出稀有变异体和拷贝数变异体这两种变异体。变异体。 稀有变异体稀有变异体是基因序列小的改变（重复或缺失）。是基因序列小的改变（重复或缺失）。Gardner综合征（表现为软组织、骨骼、脏器发育异常和畸综合征（表现为软组织、骨骼、脏器发育异常和畸形）和精神分裂症等疾病均存在比正常人高数倍的稀有变异形）
33、和精神分裂症等疾病均存在比正常人高数倍的稀有变异体。体。 拷贝数变异拷贝数变异（copy number variations, CNVs）也可称）也可称拷贝数多态性（拷贝数多态性（copy number polymorphisms, CNPS），是），是指从指从1000bp到到106bp范围内的缺失、插入、重复和复杂多位范围内的缺失、插入、重复和复杂多位点的变异。人类基因组中，涉及点的变异。人类基因组中，涉及CNVs的基因约占的基因约占12。人。人与人之间与人之间CNVs差异加上其他变异所造成的差异，使得彼此差异加上其他变异所造成的差异，使得彼此基因组基因组DNA的差异可能高达的差异可能高达1
34、0。目目 录录 2006年年11月，第一代人类基因组拷贝数变异图谱月，第一代人类基因组拷贝数变异图谱绘制完成。绘制完成。 目前在人类基因组中已发现目前在人类基因组中已发现4000多个多个CNVs，其中，其中300400个个CNVs具有致病危险性，有的则与某些表型具有致病危险性，有的则与某些表型特性有关，例如特性有关，例如-谷氨酰基转移酶基因中含有的谷氨酰基转移酶基因中含有的CNVs与食物中毒素的解毒有关，水通道蛋白与食物中毒素的解毒有关，水通道蛋白7（aquaporin 7）基因所含基因所含CNVs与出汗及耐力跑有关。与出汗及耐力跑有关。 现已发现，许多复杂性状疾病如精神分裂症、肿现已发现，许
35、多复杂性状疾病如精神分裂症、肿瘤、艾滋病、老年性痴呆和牛皮癣等等，其发病易感瘤、艾滋病、老年性痴呆和牛皮癣等等，其发病易感性与特定基因的性与特定基因的CNVs密切相关。密切相关。目目 录录 不同基因型决定相同表型的现象称为不同基因型决定相同表型的现象称为遗传异质性遗传异质性。 由此可见，无论单基因遗传病或多基因遗传病，都存由此可见，无论单基因遗传病或多基因遗传病，都存在遗传异质性。在遗传异质性。 此外，由于同一群体的不同个体或同一物种的不同群此外，由于同一群体的不同个体或同一物种的不同群体存在不同的基因型，故在物种、群体和个体水平上也存体存在不同的基因型，故在物种、群体和个体水平上也存在遗传异
36、质性。在遗传异质性。 造成遗传异质性的造成遗传异质性的原因原因是基因多态性或突变、表观遗是基因多态性或突变、表观遗传、遗传模式、环境因素、生活方式与习惯以及修饰基因传、遗传模式、环境因素、生活方式与习惯以及修饰基因（见（见box modifier gene）等的综合作用。）等的综合作用。遗传异质性遗传异质性目目 录录基因突变对表型的影响大致上通过以下基因突变对表型的影响大致上通过以下两种主要途径而实现：两种主要途径而实现：（一）影响其产物组成或结构（一）影响其产物组成或结构（二）影响其表达的量（二）影响其表达的量四、基因突变改变表达产物的四、基因突变改变表达产物的 “质质”和和“量量”引起疾病
37、引起疾病目目 录录 碱基置换若发生在密码子上，有可能改变其相对应的碱基置换若发生在密码子上，有可能改变其相对应的氨基酸类型，产生所谓氨基酸类型，产生所谓错义突变错义突变：p 如果被改变的氨基酸位于多肽链的关键部分，如活性中心、催如果被改变的氨基酸位于多肽链的关键部分，如活性中心、催化中心或分子结合部位，则有可能改变这一产物的生物学活性和化中心或分子结合部位，则有可能改变这一产物的生物学活性和作用，改变的程度则视具体情况而定。作用，改变的程度则视具体情况而定。p 如果基因突变只在非关键的部位发生，如在密码子第如果基因突变只在非关键的部位发生，如在密码子第3 3位由于兼位由于兼并性而发生的同义突变
38、并不会改变氨基酸，也可能不影响其产物并性而发生的同义突变并不会改变氨基酸，也可能不影响其产物的生物学活性和性质。的生物学活性和性质。 如果由于基因突变在本来不是终止密码处产生终止密如果由于基因突变在本来不是终止密码处产生终止密码，即所谓码，即所谓无义突变无义突变，会使基因表达产生的多肽链缩短，会使基因表达产生的多肽链缩短，失去或大大减弱肽链的功能。失去或大大减弱肽链的功能。（一）基因突变改变表达产物组成和结构（一）基因突变改变表达产物组成和结构目目 录录 当基因中不同的碱基发生了两次突变，其中一次抑制当基因中不同的碱基发生了两次突变，其中一次抑制了另一次的遗传效应，则最终表现出来的效应很弱或无
39、突了另一次的遗传效应，则最终表现出来的效应很弱或无突变效应发生，这类突变即所谓变效应发生，这类突变即所谓抑制型基因突变（抑制型基因突变（suppressor gene mutation）。 如果由于突变在原来终止密码处产生非终止密码，变如果由于突变在原来终止密码处产生非终止密码，变成编码氨基酸密码，叫做成编码氨基酸密码，叫做终止密码突变（终止密码突变（termination codon mutation），），则其表达产物多肽链会延长，也会失去则其表达产物多肽链会延长，也会失去或大大减弱正常多肽链的功能。或大大减弱正常多肽链的功能。 当基因核苷酸序列插入或丢失当基因核苷酸序列插入或丢失1个、个
40、、2个或不构成三联个或不构成三联体密码或其倍数的多个碱基后，在插入或丢失部位后面的体密码或其倍数的多个碱基后，在插入或丢失部位后面的三联体密码会发生移码，称为三联体密码会发生移码，称为移码突变（移码突变（frame-shift mutation），），造成其表达的多肽链截短或延长，从而丧失造成其表达的多肽链截短或延长，从而丧失或大大减弱正常多肽链的功能。或大大减弱正常多肽链的功能。目目 录录 当基因中密码子之间插入或丢失当基因中密码子之间插入或丢失1个或几个密码子，个或几个密码子，其产物中此插入或丢失部位前后的氨基酸顺序无变化，其产物中此插入或丢失部位前后的氨基酸顺序无变化，只是在该部位增加或
41、减少只是在该部位增加或减少1个或几个氨基酸，这种密码子个或几个氨基酸，这种密码子插入或丢失对其功能的影响需视具体情形而定。插入或丢失对其功能的影响需视具体情形而定。如果基因突变发生在外显子与内含子交界处的如果基因突变发生在外显子与内含子交界处的剪切位点剪切位点（splicing site），基因转录时会产生剪切方式的改变，从而），基因转录时会产生剪切方式的改变，从而产生异常产物。产生异常产物。生殖细胞在减数分裂期间由于同源染色体在重组时可能因配生殖细胞在减数分裂期间由于同源染色体在重组时可能因配对不精确而产生对不精确而产生不等交换不等交换，造成一部分基因缺失和一部分基，造成一部分基因缺失和一部
42、分基因重复，这不单是单个基因发生改变，还涉及染色体水平上因重复，这不单是单个基因发生改变，还涉及染色体水平上多种基因的改变。多种基因的改变。目目 录录 有不少疾病基因本身并无突变发生，但有不少疾病基因本身并无突变发生，但调控疾病基调控疾病基因因的基因发生了突变，这些突变可以发挥正调控作用，也的基因发生了突变，这些突变可以发挥正调控作用，也可以发挥负调控作用，其产物通过改变疾病基因的表达程可以发挥负调控作用，其产物通过改变疾病基因的表达程度而引起相应表型的改变。度而引起相应表型的改变。 如某些酶基因表达缺失或过量引起的遗传性疾病就如某些酶基因表达缺失或过量引起的遗传性疾病就是这种情况。有的基因突
43、变只对其表达水平产生影响，但是这种情况。有的基因突变只对其表达水平产生影响，但其表达产物的组成和结构不受影响，这种情况下，表达水其表达产物的组成和结构不受影响，这种情况下，表达水平的改变可能引起相应的表型改变。平的改变可能引起相应的表型改变。 至于调控基因突变所致或疾病基因本身突变所致的至于调控基因突变所致或疾病基因本身突变所致的疾病基因表达改变是如何引起相应表型改变的，其中的分疾病基因表达改变是如何引起相应表型改变的，其中的分子遗传机制十分复杂，特别对于多基因疾病更是如此。子遗传机制十分复杂，特别对于多基因疾病更是如此。(二二) 基因突变改变基因表达水平基因突变改变基因表达水平目目 录录研究
44、基因与疾病关系主要目的在于：研究基因与疾病关系主要目的在于：确定致病基因或疾病易感基因；确定致病基因或疾病易感基因；阐明这些基因的功能和在疾病发生发展中的作用机制；阐明这些基因的功能和在疾病发生发展中的作用机制；指导临床诊断、治疗和预后的实践。指导临床诊断、治疗和预后的实践。 已有不少的致病基因和易感基因的结构改变特点，生已有不少的致病基因和易感基因的结构改变特点，生物学功能和作用的分子机制得到完全阐明或初步阐明，物学功能和作用的分子机制得到完全阐明或初步阐明， 认认识到基因突变的异质性和对疾病表型影响因素的复杂性。识到基因突变的异质性和对疾病表型影响因素的复杂性。从遗传从遗传- -环境环境-
45、 -表型的复杂关系中归纳出一些有规律性和特征表型的复杂关系中归纳出一些有规律性和特征性的性质，如突变类型、修饰基因、表观遗传、多基因作性的性质，如突变类型、修饰基因、表观遗传、多基因作用、基因组不稳定性等等，为临床诊断提供可靠指标，为用、基因组不稳定性等等，为临床诊断提供可靠指标，为疾病治疗特别是个体化治疗提供新靶点和新思路，为疾病疾病治疗特别是个体化治疗提供新靶点和新思路，为疾病预测、预防和预后提供依据。预测、预防和预后提供依据。目目 录录 第二节第二节 人类单基因疾病人类单基因疾病Human Monogenic Diseases目目 录录 人类单基因疾病性状相关的基因位于细胞核染色体人类单
46、基因疾病性状相关的基因位于细胞核染色体上，按孟德尔遗传模式传递，上，按孟德尔遗传模式传递， 主要分为：主要分为：1. 1.常染色体显性遗传疾病常染色体显性遗传疾病2. 2.常染色体隐性遗传疾病常染色体隐性遗传疾病3. 3.性连锁遗传疾病性连锁遗传疾病 这些类型单基因遗传疾病其致病基因及其突变情况这些类型单基因遗传疾病其致病基因及其突变情况各异，基因型与表型的关系也表现出复杂性，发病的分各异，基因型与表型的关系也表现出复杂性，发病的分子机制更是复杂多样。子机制更是复杂多样。目目 录录 一种性状或遗传病的基因位于常染色体上且其表现为一种性状或遗传病的基因位于常染色体上且其表现为显性者，该基因称为显
47、性者，该基因称为显性基因显性基因，与其对应的性状或遗传病，与其对应的性状或遗传病则叫则叫常染色体显性遗传常染色体显性遗传。 常染色体显性遗传疾病在家系中呈常染色体显性遗传疾病在家系中呈垂直传递模型垂直传递模型，患，患者双亲之一常是患者，患者的同胞中约有者双亲之一常是患者，患者的同胞中约有1/21/2发病，男女发发病，男女发病机会均等，双亲无病时，子女中一般不出现患者。病机会均等，双亲无病时，子女中一般不出现患者。一、常染色体显性遗传疾病一、常染色体显性遗传疾病 呈高度异质性和复杂性呈高度异质性和复杂性（一）常染色体显性遗传疾病在家系中呈垂直传递（一）常染色体显性遗传疾病在家系中呈垂直传递目目
48、录录 但有些情况需注意：如引起该类单基因遗传病的致但有些情况需注意：如引起该类单基因遗传病的致病基因突变形式多样，不同突变形式及相同突变形式在病基因突变形式多样，不同突变形式及相同突变形式在同一家系内患者表现出不同的遗传效应即外显率和表现同一家系内患者表现出不同的遗传效应即外显率和表现度。度。 有的致病基因的突变会影响生育，患者通常活不到有的致病基因的突变会影响生育，患者通常活不到生育年龄，这类疾病家系往往具有各自独立的致病基因生育年龄，这类疾病家系往往具有各自独立的致病基因突变，如突变，如Duchenne氏肌肉萎缩症。氏肌肉萎缩症。 常染色体显性遗传病还存在基因前突变作用。此外，常染色体显性
49、遗传病还存在基因前突变作用。此外，还要考虑环境因素的作用和基因修饰等参与的作用和影还要考虑环境因素的作用和基因修饰等参与的作用和影响。响。目目 录录 现已确定很多常染色体显性遗传病与现已确定很多常染色体显性遗传病与3 3类基因缺陷有类基因缺陷有关，这就是关，这就是1. 1. 动态突变动态突变2. 2. 单一基因突变（如单一的点突变、缺失、重复等）单一基因突变（如单一的点突变、缺失、重复等）3. 3. 多种突变组合多种突变组合（二）常染色体显性遗传病有（二）常染色体显性遗传病有3类基因缺陷类基因缺陷目目 录录已发现的动态突变至少有已发现的动态突变至少有1414种，其突变形式有种，其突变形式有三联
50、体重复三联体重复十二苷酸串联重复十二苷酸串联重复十三苷酸串联重复十三苷酸串联重复 三联体重复的位置可能不同，可出现在外显子、三联体重复的位置可能不同，可出现在外显子、内含子、内含子、3 3非翻译区或非翻译区或5 5非翻译区。以三联体重复序列非翻译区。以三联体重复序列发生动态突变为例，解释其发病机制有如下发生动态突变为例，解释其发病机制有如下3 3种情况种情况: :1 1动态突变发生的串联重复序列扩增数不稳定动态突变发生的串联重复序列扩增数不稳定目目 录录（1）三联体重复次数扩增使突变的等位基因产生异）三联体重复次数扩增使突变的等位基因产生异常蛋白，从而阻碍了正常等位基因产物蛋白的功能常蛋白，从
