1、Add Your Company Slogan第十一章 病因与危险因素的研究北京大学北京大学詹思延詹思延临床医学八年制规划教材临床医学八年制规划教材临床流行病学临床流行病学配套讲义配套讲义人民卫生出版社2主要内容一、概述一、概述二、二、病因与危险因素研究的基本过程与方法病因与危险因素研究的基本过程与方法三、三、病例对照研究的设计和实施病例对照研究的设计和实施四、四、因果推断因果推断五、五、病因与危险因素研究的评价原则病因与危险因素研究的评价原则3一、概述一、概述病因概念病因概念病因概念的发展现代流行病学的病因和危险因素概念病因模型病因模型流行病学三角/轮状模型/疾病因素模型/病因链与病因网络模
2、型寻找病因的指南寻找病因的指南病因作用的联接方式病因作用的联接方式4病因概念的发展病因概念的发展远古时代远古时代：鬼神和天意，求神灵保佑鬼神和天意，求神灵保佑；19世纪：世纪：瘴气学说瘴气学说(miasma theory)；Pasteur，Henle&Koch：生物学致病因生物学致病因素的单一病因论素的单一病因论；现代病因学现代病因学：多因论多因论5现代流行病学的病因和危险因素概念现代流行病学的病因和危险因素概念Lilienfeld：那些能使人群发病概率升高的因素，就可：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，
3、人群疾病频率就会下降。频率就会下降。MacMahon：因果关联可定义为：事件或特征类别之：因果关联可定义为：事件或特征类别之间的一种关联，改变某一类别（间的一种关联，改变某一类别（X）的频率或特性，就会）的频率或特性，就会引起另一类别（引起另一类别（Y）的频率或特性的改变，这样）的频率或特性的改变，这样X就是就是Y的原因。的原因。概率论因果观概率论因果观：流行病学的病因一般被称为危险因素：流行病学的病因一般被称为危险因素（risk factor），），体现了多病因论的思想体现了多病因论的思想。6病因模型病因模型(1)(1)流行病学三角流行病学三角（epidemiologic triangle)
4、：病原物、宿主、病原物、宿主、环境传染病的病因研究有较强的适用性传染病的病因研究有较强的适用性不适用于多病因的慢性疾病不适用于多病因的慢性疾病图图11-1. 流行病学三角7病因模型病因模型(2)(2)轮状模型轮状模型（wheel model）：外环：生物因素、理化因素、社会环境外环：生物因素、理化因素、社会环境内环：宿主（遗传内核）内环：宿主（遗传内核）各部分的相对大小可随不同各部分的相对大小可随不同 的疾病而有所变化的疾病而有所变化图图11-2. 轮状模型8病因模型病因模型(3)(3)疾病因素模型疾病因素模型：内外两个层次内外两个层次:外围的远因和致病机制的近因外围的远因和致病机制的近因；可
5、操作性可操作性强强，具有实践上的指导意义，具有实践上的指导意义图11-3 疾病因素模型9病因模型病因模型(4)(4)病因链与病因网络模型病因链与病因网络模型-1970年，年，MacMahon等等：该模型认为，根据流行病学三角、轮状模型或疾病因素该模型认为，根据流行病学三角、轮状模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链（chain of causes），当多条病因链存在相互联系，当多条病因链存在相互联系，交错联接起来时就形成交错联接起来时就形成病
6、因网（web of causation），它提供了因果关系的完整路径。它提供了因果关系的完整路径。10WHO2005年主要慢性病的病因链直接病因（直接病因（direct causes）间接病因（间接病因（indirect causes）根本的社会根本的社会经济、文化、经济、文化、政治和环境政治和环境因素因素全球化城市化人口老龄化共有的可改变共有的可改变危险因素危险因素 不健康饮食 体力活动少 吸烟不可改变的不可改变的危险因素危险因素 年龄 遗传中间危险因素中间危险因素高血压高血糖血脂异常超重/肥胖主要慢性病主要慢性病心脏病脑卒中肿瘤慢性呼吸系统 疾病糖尿病图图11-4 主要慢性病的病因链主要慢
7、性病的病因链11图图11-5 健康的社会决定因素概念框架健康的社会决定因素概念框架WHO SDH（social determinants of health） 概念框架概念框架12表11-1 寻找病因的指南清单一、宿主因素一、宿主因素1.先天的先天的基因、染色体、性别基因、染色体、性别2.后天的后天的年龄、发育、营养状况、体格、行为类型、获得性免疫、年龄、发育、营养状况、体格、行为类型、获得性免疫、既往病史既往病史二、环境因素二、环境因素1.生物的生物的病原体、感染动物、媒介昆虫、食入或接触的动植物病原体、感染动物、媒介昆虫、食入或接触的动植物2.化学的化学的营养素、天然有毒动植物、化学药品、
8、微量元素、重金营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属属3.物理的物理的电离辐射、噪声、振动、气象、地理（位置、地形、地电离辐射、噪声、振动、气象、地理（位置、地形、地质）质）4.社会的社会的社会社会/人口（人口密度、居室、流动、都市化、交通、人口（人口密度、居室、流动、都市化、交通、战争、灾害）、经济（收入、财产、景气）、家庭（构战争、灾害）、经济（收入、财产、景气）、家庭（构成、婚姻状况、家庭功能）、生活方式、饮食习惯、嗜成、婚姻状况、家庭功能）、生活方式、饮食习惯、嗜好兴趣（烟、酒、茶、运动、消遣）、教育文化、医疗好兴趣（烟、酒、茶、运动、消遣）、教育文化、医疗保健、职业（种类
9、、场所、条件、福利、劳保设施）、保健、职业（种类、场所、条件、福利、劳保设施）、政治、宗教、风俗政治、宗教、风俗13病因作用的联接方式病因作用的联接方式（1 1）单因单果单因单果模式模式多因单果模式多因单果模式单因多果模式单因多果模式多因多果模式多因多果模式14病因作用的联接方式病因作用的联接方式（2 2）I多因单果病因模式II单因多果病因模式III多因多果病因模式图图11-6 11-6 病因作用的联接方式示意图病因作用的联接方式示意图15二、二、病因与危险因素研究病因与危险因素研究的的基本过程与方法基本过程与方法16发现病因线索发现病因线索在临床实践过程中，可以通过在临床实践过程中，可以通过
10、描述性研究描述性研究，如病例报告、，如病例报告、病例系列、监测数据、横断面调查等各种方法，并结合病例系列、监测数据、横断面调查等各种方法，并结合可能利用的临床资料和一些背景资料，进行可能利用的临床资料和一些背景资料，进行流行病学三流行病学三间发布间发布的描述和分析，从中的描述和分析，从中发现病因线索发现病因线索。美国美国Herbst医生医生的的阴道腺癌阴道腺癌研究研究我国我国2008年的年的“奶粉事件奶粉事件”17美国美国Vincent纪念医院的纪念医院的Herbst医生医生1966-1969年期间接诊年期间接诊7例例1522岁的阴道腺癌患者岁的阴道腺癌患者阴道癌在女性生殖系统肿瘤中仅占阴道癌
11、在女性生殖系统肿瘤中仅占2%，且主要发生，且主要发生 在在50岁以后，通常属于鳞状上皮细胞型。岁以后，通常属于鳞状上皮细胞型。腺癌只占阴道癌的腺癌只占阴道癌的5%10%。19301965年间年间68例阴道癌中只有例阴道癌中只有2例为阴道腺癌。例为阴道腺癌。如此如此罕见罕见的少女阴道腺癌病的少女阴道腺癌病集中集中出现，使出现，使Herbst这位这位 妇产科医生怀着极大的兴趣开始了对病因的探究。妇产科医生怀着极大的兴趣开始了对病因的探究。另：我国另：我国2008年奶粉事件年奶粉事件18提出病因假设提出病因假设对于对于不明病因疾病不明病因疾病进行病因学研究，首先必须依进行病因学研究，首先必须依据该疾
12、病在人群中的分布特点、临床表现、病理据该疾病在人群中的分布特点、临床表现、病理损害的定位及其损害的程度，现有水平的各种化损害的定位及其损害的程度，现有水平的各种化验、检查结果，作出一系列的验、检查结果，作出一系列的排除诊断排除诊断，然后，然后检检索相关文献索相关文献，在进行，在进行系统综合分析系统综合分析的基础上，作的基础上，作出可能的出可能的“假设假设”诊断诊断，这就是要提出的病因假，这就是要提出的病因假设。设。19美国美国HerbstHerbst医生医生的的阴道腺癌阴道腺癌研究研究20病例对照研病例对照研究究 筛选可疑致病因素 初步形成病因假设多次病例对多次病例对照研究，广照研究，广泛搜集
13、生物泛搜集生物学证据学证据 强化病因假设 生物学证据包括动物实验、致病机理、常规或特殊化学检查前瞻或回顾前瞻或回顾性队列研究、性队列研究、干预研究甚干预研究甚至动物模型至动物模型 检验和/或验证病因假设检验和检验和/ /或验证病因假设或验证病因假设21美国美国HerbstHerbst医生医生的的阴道腺癌阴道腺癌研究研究Herbst首先进行了首先进行了1：4的病例对的病例对照研究。照研究。前述的前述的7个病例个病例+1969年波士顿另年波士顿另一所医院的一名一所医院的一名20岁女性阴道透明岁女性阴道透明细胞癌患者细胞癌患者对照候选人为出生时与病例在同等对照候选人为出生时与病例在同等级病房中，出生
14、时间前后不超过级病房中，出生时间前后不超过5天的女性，优先选择与病例出生时天的女性，优先选择与病例出生时间最接近者为对照。间最接近者为对照。由经过培训的调查员，使用统一的由经过培训的调查员，使用统一的调查表，对调查表，对病例、对照以及她们的病例、对照以及她们的母亲母亲进行访问调查。进行访问调查。有有3个因素有统计学意义：母个因素有统计学意义：母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗（素治疗（P0.001）、母亲）、母亲以前的流产史（以前的流产史（P0.01）和）和此次怀孕时的阴道出血史此次怀孕时的阴道出血史（P0.05）。）。三者关系是，因为有后两个因三者关系是，因为有后两
15、个因素才使用己烯雌酚治疗。素才使用己烯雌酚治疗。母亲在母亲在妊娠早期服用己烯雌酚妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加。生阴道腺癌的危险性增加。2223三、三、病例对照研究的设计和实施病例对照研究的设计和实施研究对象的选择研究对象的选择研究因素的收集与测量研究因素的收集与测量资料的整理和分析资料的整理和分析主要偏倚及控制主要偏倚及控制病例对照研究结果的解释病例对照研究结果的解释24研究对象的选择（1）基本原则基本原则：病例足以代表总体人群中该病的患者，对照足以代表产生病例的人群总体。病例的选择病例的选择：病例内外部特征的限定病例类型：新发
16、病例、现患病例和死亡病例病例的来源：医院/社区25研究对象的选择研究对象的选择（2 2） 对照对照的选择的选择：对照选择的原则：代表性&可比性对照的类型：成组对照、配比对照（群体匹配&个体匹配）-防止匹配过头，不超过1：4对照的来源：当地全人口/医院其他病例/病例的配偶、同胞、亲戚、同事或邻居26研究对象的选择研究对象的选择（3 3）样本大小的估计样本大小的估计： 取决于下列4个因素：a)欲研究因素在对照人群中的估计暴露率Po；b)预期与该暴露有关的RR/OR；c)所希望达到的检验显著性水平；d)所希望达到的检验把握度（1）公式计算或从样本含量表（附表）公式计算或从样本含量表（附表）中查得需要
17、的病例和对照数。pqppRRPRRpp1),(5 . 0p),1(1/0100127研究对象的选择研究对象的选择（4 4）样本大小的估计样本大小的估计1： 成组对照成组对照样本含量的估计 公式11-1式中n为病例组或对照组人数，U和U分别为与及值对应的标准正态分布的分位数，可以从表115中查出。p1与p0 分别为病例组及对照组估计的某因素暴露率。2012)/()(2ppUUqpn28pqppRRPRRpp1),( 5 . 0p),1(1/01001公式11-2n样本大小的估计样本大小的估计1： 病例组及对照组估计的某因素暴露率p1与p0 的计算如下：研究对象的选择研究对象的选择（4 4）29
18、现设计一个研究吸烟与肺癌关系的调查，估计对照组吸烟史比例，即暴露现设计一个研究吸烟与肺癌关系的调查，估计对照组吸烟史比例，即暴露比比p0 为为20，相对危险度，相对危险度RR约为约为2，要求，要求 0.05， 0.1，求样本，求样本大小大小N。 病例的暴露史病例的暴露史p1可用公式可用公式112估计估计 p1 =（0.22）/（10.2(2-1)）=0.3333 p = (0.2 + 0.333) /2 = 0.267 q = 10.267 = 0.733 从表从表11-5中查得中查得U1.96，U1.282代入公式代入公式11-1 n =20.2670.733 (1.962 + 1.282)
19、2/0.33330.2 ) 2 =232 即得每组需要调查约即得每组需要调查约232人。人。研究对象的选择研究对象的选择（4 4）30 及及 U（单侧检验（单侧检验 U（双侧检验（双侧检验 U（单侧和双侧检验）（单侧和双侧检验）0.001 3.090 3.2900.002 2.878 3.0900.005 2.576 2.8070.010 2.326 2.5760.020 2.058 2.3260.025 1.960 2.2420.050 1.645 1.9600.100 1.282 1.6450.200 0.842 1.282表11-5 正态分布的分位数表如查附表11-1，得N229，与公式
20、法所得样本量非常接近。研究对象的选择研究对象的选择（4 4）31研究对象的选择研究对象的选择（5 5）样本大小的估计样本大小的估计2： 个体配比样本含量的估计： 在配比研究中病例与对照的每一个对子，存在着四种可能的暴露结果：病例与对照均暴露（.）、均未暴露（.），叉生暴露（.）即病例暴露对照未暴露及（.+）病例未暴露但对照暴露。32当进行当进行1：1配比时，所需对子数可按下列公式计算。时，所需对子数可按下列公式计算。 公式公式11-3 式中式中 p=OR/(1+OR)RR/(1+RR) 公式公式11-4 其中其中m为结果不一致的对子数，则需要的总对子数为结果不一致的对子数，则需要的总对子数M为
21、为 Mm/(p0q1+p1q0) 公式公式11-5 p0 为对照组的暴露比例，为对照组的暴露比例，p1为病例组的暴露比例为病例组的暴露比例 p1=p0RR/1+p0(RR-1)， q1=1-p1, q0=1-p022)2/1/()1 (2/pppUUm研究对象的选择研究对象的选择（5 5）33例如在口服避孕药和先天性心脏病的配比病例对照研究中，对照例如在口服避孕药和先天性心脏病的配比病例对照研究中，对照暴露的比例是暴露的比例是p0, =0.3 , =0.05（双侧），（双侧）， 0.1, 估计估计RR=2时，所需要的总对子数时，所需要的总对子数M。 p1= 0.32/1+0.3(2-1)=0.
22、46, q1=1-0.46=0.54， q0=1-0.3=0.7 m =（1.96/2+1.28 2/3 (12/3）2/（2/31/2）2 = 90 M =90/（0.30.54）（）（0.460.7）= 90/0.484=186 即不一致对子数为即不一致对子数为90，本次研究共需总对子数为，本次研究共需总对子数为186。研究对象的选择研究对象的选择（5 5）34查表法查表法 附表11-2和附表11-3是在0.05和0.01时，把握度0.90，单侧检验，人群中暴露者比例（以对照组暴露者比例为估计值）及与暴露有关的相对危险度不同时，配比研究所需要的病例数。三行数字从上至下为病例与对照数之比是1
23、：1，1：2，1：4时所需要的病例数，对照数则按比例推算。研究对象的选择研究对象的选择（5 5）35研究因素的收集与测量研究因素的收集与测量暴露因素的规定暴露因素的规定必须在调查前有明确的规定；可将暴露因素分级，可能提供因素与疾病间的剂量反应关系暴露因素的收集暴露因素的收集专门制定的调查表，病例组与对照组使用相同的调查表信息资料的来源信息资料的来源医疗记录、登记报告、职业史记录、访问调查记录、通信调查表等36资料的整理和分析资料的整理和分析描述性分析描述性分析描述研究对象的一般特征均衡性检验: 可比性推断性分析推断性分析主要是分析暴露与疾病有无统计学关联，以及关联强度的大小。u不匹配不分层的资
24、料分析不匹配不分层的资料分析u匹配资料的分析匹配资料的分析37不匹配不分层资料的整理和分析不匹配不分层资料的整理和分析（1）资料按每个暴露因素整理成）资料按每个暴露因素整理成四格表形式四格表形式。 例例11-3 Stwart调查了调查了1299个患癌症而死亡的儿个患癌症而死亡的儿童，另调查童，另调查1299个同年出生的但没有患癌症的儿童个同年出生的但没有患癌症的儿童为对照。两组儿童的母亲在怀孕期中有的用为对照。两组儿童的母亲在怀孕期中有的用x光照过腹光照过腹部，有的没照过，资料结果如下，见表部，有的没照过，资料结果如下，见表11-7。 38表11-7 母亲孕期 照过x光与出生儿童患癌症的病例对
25、照研究孕期照过孕期照过x光光出生儿童因癌出生儿童因癌症死亡症死亡对照组对照组合计合计照过照过178(a)178(a)93(b)93(b)271271未照过未照过 1121(c) 1121(c) 1206(d) 1206(d)23272327合计合计 1299(a+c) 1299(a+c) 1299(b+d) 1299(b+d)2598259839不匹配不分层资料的整理和分析不匹配不分层资料的整理和分析（2）比较两组有暴露史的比例，即比较）比较两组有暴露史的比例，即比较a/a+c与与b/b+d是否有显著性差异，如差异有显著性可说明该是否有显著性差异，如差异有显著性可说明该暴露因素与疾病存在联系，
26、其差异显著性检验可用一暴露因素与疾病存在联系，其差异显著性检验可用一般四格表般四格表 2或校正或校正 2检验。检验。 本例即检验病例组与对照组本例即检验病例组与对照组X光暴露比是否有差异及光暴露比是否有差异及差异的统计学显著性，用四格表差异的统计学显著性，用四格表 2检验公式来计算。检验公式来计算。40 2 =(adbc)2 n / (a+b)(c+d)(a+c)(b+d) 公式公式11-6 (1781206931121)2 2598 = = 29.8 271232712991299查查 2界值表，界值表， P0.001，说明母亲孕期腹部照，说明母亲孕期腹部照过过X光与儿童患癌症有联系。光与儿
27、童患癌症有联系。不匹配不分层资料的整理和分析不匹配不分层资料的整理和分析41（3）计算暴露与疾病的联系强度）计算暴露与疾病的联系强度 病例对照研究一般无暴露组与非暴露组的观察人数，故病例对照研究一般无暴露组与非暴露组的观察人数，故不能计算发病率或死亡率，亦不能直接计算相对危险度不能计算发病率或死亡率，亦不能直接计算相对危险度。只能计算比值比（只能计算比值比（odds ratio简称简称OR）来估计相对危）来估计相对危险度。险度。 OR（a/c） / （b/d） ad / bc 公式公式11-7 本例本例 OR= 1781206/931121 = 2.3，说明母亲孕期腹，说明母亲孕期腹部照过部照
28、过X光的儿童患癌症的危险性是未照过的光的儿童患癌症的危险性是未照过的2.3倍。倍。不匹配不分层资料的整理和分析不匹配不分层资料的整理和分析42（4）OR的可信区间的可信区间 按一定的概率（称为可信度）来估计总体的按一定的概率（称为可信度）来估计总体的OR在哪个范在哪个范围，这个范围就叫围，这个范围就叫OR可信区间，其上下限的数值称可信可信区间，其上下限的数值称可信限。通常采用限。通常采用95的可信度。的可信度。Woolf氏法计算氏法计算OR的的95%的可信区间公式如下：的可信区间公式如下： OR的自然对数的方差为：的自然对数的方差为： Var（lnOR）= 1/a + 1/b + 1/c +
29、1/d 公式公式11-8 ln OR（95% CI）= ln OR 1.96 Var（lnOR） 公式公式11-9 其反自然对数值即其反自然对数值即OR的的95可信区间，上限用可信区间，上限用ORU表示，下限用表示，下限用ORL表示。表示。不匹配不分层资料的整理和分析不匹配不分层资料的整理和分析43本例本例OR 的的95可信区间计算如下：可信区间计算如下： Var（lnOR）= 1/178 + 1/93 + 1/1121 + 1/1206 = 0.01809 ln OR（95%CI）= ln 2.3 1.96 0.01809 = 0.833 0.264 = 1.097, 0.569 exp（1
30、.097, 0.569）= 3.0, 1.77,即即ORU = 3.0，ORL =1.77 由于由于OR 的的95可信区间不包含可信区间不包含1，可以认为总体，可以认为总体OR值在值在0.05水平上有显著性，即母亲孕期腹部照过水平上有显著性，即母亲孕期腹部照过X光与儿童患癌症确有关联。光与儿童患癌症确有关联。不匹配不分层资料的整理和分析不匹配不分层资料的整理和分析44匹配资料的分析匹配资料的分析1：1匹配资料的分析匹配资料的分析 将资料整理成四格表将资料整理成四格表 表表11-8 配对数据的四格表配对数据的四格表 字母字母r，s，t，u，分别代表四种情况的对子数。，分别代表四种情况的对子数。N
31、/2是对子数，是对子数，N是总人数。是总人数。计算比值比时只用病例与对照暴露不一致的对子数（计算比值比时只用病例与对照暴露不一致的对子数（s，p）。）。 ORs/t （t 0） 公式公式11-10病例病例合计合计暴露暴露未暴露未暴露对照对照暴露暴露r rs sa a未暴露未暴露t tu uc c合计合计b bd dN/2N/245主要偏倚主要偏倚（1 1）选择偏倚选择偏倚：由于选择研究对象的方法有问题或缺点，导致入选者与未入选者的某些特征有系统差别而产生的误差病例对照研究常常未能随机抽样，故易产生选择偏倚。特别在医院选择病例与对照时更易产生偏倚由于诊断标准不明确，或标准不够详细，使病例组内构成
32、不一致46主要偏倚主要偏倚（2 2）信息信息偏倚偏倚：在调查时对两组的暴露史采取了不同的标准或收集手段可引起信息偏倚在病例组详细查阅病历或其他记录，而调查对照时则多依据对照口头提供资料观察者在调查或测量时收集的资料在两组间准确性不一致或者被调查者提供不准确的信息回忆偏倚47主要偏倚主要偏倚（3 3）混杂混杂偏倚偏倚：由于混杂因子所造成的偏倚混杂因子是指既和研究的疾病有联系（即这个因子必须是一个危险因子）又和研究的暴露有联系的因子年龄、性别和许多疾病与许多暴露都有联系，所以是最常见的混杂因子48偏倚的控制偏倚的控制（1 1）选择偏倚选择偏倚：在选择对象时，尽可能采取随机抽样原则；注意研究对象的代
33、表性；如果在医院选择病例，则尽可能多选几所医院；对无应答的对象，要设法补救并在分析时对无应答的影响作出特别分析。49偏倚的控制偏倚的控制（2 2）信息信息偏倚偏倚：进行检查或调查时尽可能采取盲法；调查的变量尽可能采取客观性强的指标；混杂偏倚：研究设计阶段：限制和匹配分析阶段：分层分析/标准化处理/多因素分析50病例对照研究结果的解释病例对照研究结果的解释暴露因素和疾病之间存在暴露因素和疾病之间存在的的统计统计学学关联关联有三种可能：有三种可能：机会的作用机会的作用：抽样误差抽样误差 注意：注意：如果结果无显著性差异，不能轻易地肯定该因素与疾病之间不存在关联，如果结果无显著性差异，不能轻易地肯定
34、该因素与疾病之间不存在关联，可能由于因素对疾病的作用较小，样本量没能达到分析所要求的精度和把握水可能由于因素对疾病的作用较小，样本量没能达到分析所要求的精度和把握水平而造成的。此时，应扩大样本含量，再进行研究。平而造成的。此时，应扩大样本含量，再进行研究。偏倚的作用偏倚的作用：选择偏倚和回忆偏倚：选择偏倚和回忆偏倚因果联系因果联系 病例对照研究仅能借助于逻辑推理即病因推断技术判断是否存在因果联系，它病例对照研究仅能借助于逻辑推理即病因推断技术判断是否存在因果联系，它对因果关系仅限于是一种判断而不是因果联系的证明。对因果关系仅限于是一种判断而不是因果联系的证明。51 四、四、因果推断因果推断统计
35、学关联与因果关联统计学关联与因果关联因果推断标准因果推断标准病因推断标准应用举例病因推断标准应用举例52统计学关联与因果关联统计学关联与因果关联统计学关联（统计学关联（association）主要是指相）主要是指相关（关（correlation），表示的是变量间的一），表示的是变量间的一种数量变化关系；种数量变化关系；因果关系是事物间存在的一种固有的内在规因果关系是事物间存在的一种固有的内在规律。律。相关相关因果因果：儿童身高与小树儿童身高与小树53整个因果关联的判断进程如下整个因果关联的判断进程如下：54关联的分类总结关联的分类总结55因果推断标准因果推断标准（1 1）1.关联的时间顺序（关
36、联的时间顺序（temporal sequence of association）前因后果前因后果；实验和队列研究最好，病例对照（用新病例）和生态学实验和队列研究最好，病例对照（用新病例）和生态学时间序列研究次之，横断面研究较差时间序列研究次之，横断面研究较差；对于慢性病，还需考虑病因对于慢性病，还需考虑病因X与疾病与疾病Y的时间间隔的时间间隔；防治措施与特定效应的前后时间关系一般比较明确防治措施与特定效应的前后时间关系一般比较明确。56因果推断标准因果推断标准（2 2）2.关联的强度（关联的强度（strength of association）一般而言，关联的强度越大，该关联为因果关联的可能一
37、般而言，关联的强度越大，该关联为因果关联的可能性就越大。性就越大。关联强度的测定：关联强度的测定：资料的性质和来源资料的性质和来源a)OR/RR/PF等反映分类资料关联的指标等反映分类资料关联的指标；b)剂量反应关系剂量反应关系c)生态学相关生态学相关57因果推断标准（3）3.关联的可重复性（关联的可重复性（replication of association）关联可以在不同的人群、不同的地区和不同的时间关联可以在不同的人群、不同的地区和不同的时间 重复观察到，除非有明确的理由来解释不同的结果重复观察到，除非有明确的理由来解释不同的结果；与观察性研究相比，实验性研究的可重复性较好与观察性研究相
38、比，实验性研究的可重复性较好；4.关联的合理性（关联的合理性（plausibility of association）客观评价客观评价&主观评价主观评价5.研究的因果论证强度（研究的因果论证强度（demonstrability for causality）与与研究设计类型密切研究设计类型密切相关相关58因果推断标准因果推断标准（4 4）研究设计类型研究设计类型性质性质可行性可行性论证强度论证强度随机对照试验随机对照试验前瞻性前瞻性差差队列研究队列研究前瞻性前瞻性 较好较好病例对照研究病例对照研究回顾性回顾性好好横断面研究横断面研究断面断面好好叙述性研究叙述性研究前瞻前瞻/ /回顾回顾好好表表1
39、1-10 不同病因研究设计类型的论证强度不同病因研究设计类型的论证强度59因果推断标准因果推断标准（5 5）一个因果研究本身必须要达到第一个因果研究本身必须要达到第1、2条标准（前因后条标准（前因后果，关联强度），第果，关联强度），第3、4条标准（重复性，合理性）条标准（重复性，合理性）是该研究的外部评价，如果不吻合则因果关联的可信是该研究的外部评价，如果不吻合则因果关联的可信度降低。第度降低。第5条标准（论证强度）决定了因果关联结条标准（论证强度）决定了因果关联结论的把握度。论的把握度。60病因推断标准应用举例病因推断标准应用举例61五、病因与危险因素研究的评价原则一一、研究结果的真实性、研
40、究结果的真实性评价评价 1是否是否采用了论证强度高的研究设计方案采用了论证强度高的研究设计方案？ 2除研究的暴露因素外，试验组与对照组其他方面是否一致除研究的暴露因素外，试验组与对照组其他方面是否一致? a.包括包括RCT、队列研究、队列研究、病例对照研究病例对照研究 b.其他其他已知的预后因素是否一致或经过了调整已知的预后因素是否一致或经过了调整? 3试验组和对照组有关因果效应的测量方法是否相同试验组和对照组有关因果效应的测量方法是否相同? a.有有回忆性偏倚、调查偏倚吗回忆性偏倚、调查偏倚吗? b.是否是否采用了盲法采用了盲法? 4随访时间是否足够长随访时间是否足够长?研究结果包含了所有随
41、访病例吗研究结果包含了所有随访病例吗? a.随访随访不完全的不完全的原因原因 b.失失访病例与未失访病例的危险因素是否相似访病例与未失访病例的危险因素是否相似? 5是否有因果效应的时间先后顺序是否有因果效应的时间先后顺序?62六、六、病因与危险因素研究的评价原则病因与危险因素研究的评价原则 a.暴露先于结果暴露先于结果6有剂量反应梯度关系吗有剂量反应梯度关系吗? a.随着随着暴露剂量、持续时间增加，结果的危险性暴露剂量、持续时间增加，结果的危险性增加增加 7病因学研究的结果是否符合流行病学的规律病因学研究的结果是否符合流行病学的规律? 8病因致病的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性病因致病的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性? 9病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分?二二、研究结果的重要性、研究结果的重要性评价评价 1暴露与结果联系的强度如何暴露与结果联系的强度如何? a.RR、0R或或EF等等 2危险估计的精确性如何危险估计的精确性如何? b.可信可信区间区间(95CI) 3研究的样本量合适吗研究的样本量合适吗?63
