1、1药物分子设计药物分子设计 Drug DesignDrug Design施 华2课时安排课时安排讲课讲课 40学时学时 Week 8 12，14 18周二、四下午周二、四下午5 6节节东九楼东九楼C102, C101上机上机16学时学时Week 14, 15, 16, 17周四晚周四晚9 12节节东十一楼东十一楼2楼机房楼机房3教材教材化学工业出版社化学工业出版社徐筱杰徐筱杰 等编著等编著定价定价75元元4药物分子设计药物分子设计 Drug DesignDrug Design第一讲第一讲 Overview5主要内容主要内容药物研究和开发的历史及现状药物研究和开发的历史及现状药物开发流程药物开发
2、流程现代药物研究的四大技术支柱现代药物研究的四大技术支柱计算机辅助药物分子设计课程介绍计算机辅助药物分子设计课程介绍6药物的来源药物的来源 天然的天然的 矿物质（镁、磷酸盐、铁盐） 动物（肝素、胃蛋白酶、胰岛素） 植物（吗啡、利血平、紫杉醇） 合成的合成的 阿莫西林、安定什么是药物？什么是药物？What is Drug?罂粟萝芙木紫杉醇7药物的剂型药物的剂型Drug Formulation按给药途径分：按给药途径分：经胃肠道给药（经胃肠道给药（口服：口服：溶液溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、冲剂、散剂、胶囊剂、片剂；冲剂、散剂、胶囊剂、片剂； 直肠给药：直肠给药：灌肠剂
3、、栓剂）灌肠剂、栓剂）不经胃肠道给药（不经胃肠道给药（注射给药：注射给药：皮下注射、皮内注射、肌肉皮下注射、皮内注射、肌肉注射、静脉注射；注射、静脉注射；呼吸道给呼吸道给药：药：吸入剂、气雾剂；吸入剂、气雾剂；皮肤皮肤给药：给药：外用溶液剂、搽剂、外用溶液剂、搽剂、洗剂、软膏剂、糊剂、贴剂；洗剂、软膏剂、糊剂、贴剂；粘膜给药：粘膜给药：滴眼剂、滴鼻剂、滴眼剂、滴鼻剂、舌下片剂、口颊片剂、口腔舌下片剂、口颊片剂、口腔膜剂）膜剂）按分散系统分：按分散系统分：真溶液类剂型（溶液剂、糖浆剂、真溶液类剂型（溶液剂、糖浆剂、甘油剂、溶液性注射剂）甘油剂、溶液性注射剂）胶体溶液类剂型（胶浆剂、涂膜剂）胶体溶
4、液类剂型（胶浆剂、涂膜剂）微粒剂型（脂质体、微球剂，毫微微粒剂型（脂质体、微球剂，毫微胶囊剂）胶囊剂）乳剂类剂型（口服乳剂、静脉乳剂、乳剂类剂型（口服乳剂、静脉乳剂、搽剂、软膏剂）搽剂、软膏剂）混悬液类剂型（合剂、洗剂、婚悬混悬液类剂型（合剂、洗剂、婚悬剂、注射用混悬液）剂、注射用混悬液）气体类剂型（气雾剂、吸入剂、喷气体类剂型（气雾剂、吸入剂、喷雾剂）雾剂）固体类剂型（片剂）固体类剂型（片剂）8药物研究发展史药物研究发展史From The Phenomenological Era To The Biochemical & Cellular Era 偶然发现：青霉素的发现偶然发现：青霉素的发现
5、先导化合物优化：头孢菌素、青蒿素衍生物先导化合物优化：头孢菌素、青蒿素衍生物 随机筛选：链霉素的发现随机筛选：链霉素的发现药物新用途：药物新用途：Viagra9药物研究发展史药物研究发展史The Post-genomics Era合理药物设计合理药物设计Rational Drug Design 以蛋白质为受体的合理药物设计循环以蛋白质为受体的合理药物设计循环10药物研究发展史药物研究发展史Comparison药物和疾病靶体的关系药物和疾病靶体的关系锁匙关系锁匙关系传统药物研究传统药物研究 合理药物设计合理药物设计VS11药物开发流程药物开发流程Drug Discovery & Developm
6、entDrug DiscoveryResearch PhaseDrug DevelopmentPhaseMarket此阶段目的：此阶段目的：确定药物作用靶点；确定药物作用靶点；确定与靶点作用的先导确定与靶点作用的先导化合物；化合物；优化先导化合物；优化先导化合物；筛选最佳分子进入下一筛选最佳分子进入下一阶段阶段4-5年年此两阶段的目的：此两阶段的目的：生产出安全、有效的生产出安全、有效的治疗药物治疗药物8-10年年In silicoIn vitro (tissue or cell from animal or human)In vivo (animal, human)A = Absorptio
7、n, D = Distribution, M = Metabolism, E = Excretion, T = Toxicity12Why do projects fail?Reasons for the failure of 198 new chemical compounds (NCEs) in clinical developmentKennedy. DDT 1997, 2: 436-444(ADME)13药物研究与发展现状药物研究与发展现状Cost of Research & Development合成合成 10000 个个 100个安全个安全10个用于临床个用于临床 1个批准上市个批
8、准上市14药物研究与发展现状药物研究与发展现状Cost of Research & Development一个新处方药的一个新处方药的R&D花费，花费，2002年已达到年已达到$802million15药物研究与发展现状药物研究与发展现状Investment Distribution16药物研究与发展现状药物研究与发展现状Revenue of Marketed Drug只有只有3/10的药物面市后收入超的药物面市后收入超过过R&D花费花费17药物研究与发展现状药物研究与发展现状Marketed small-molecule drug targets by biochemical classHo
9、pkins and Groom, Nature Rev. Drug Disco. 2002 1(9):727-73018药物研究与发展现状药物研究与发展现状目前最热门的几类药物目前最热门的几类药物 心血管系统药物心血管系统药物 胃肠道系统药物胃肠道系统药物 心理健康类药物心理健康类药物 老年疾病类药物老年疾病类药物 抗癌药物抗癌药物19药物开发流程药物开发流程 Drug Discovery & DevelopmentInvestigation New DrugNew Drug Application20药物开发流程药物开发流程 Drug Discovery & Development时间分配时
10、间分配21药物开发流程药物开发流程 Drug Discovery & Development22药物开发流程药物开发流程The Discovery PhaseGenomics, proteomics, and biopharmBioinformatics & molecular biologyHigh-throughput screening & assaysVirtual screening and library designCombinatorial chemistryDockingIn vitro & in silico ADME testingOther computational
11、methods23药物开发流程药物开发流程The Development Phase临床前研究临床前研究 Pre-clinical Studies药效药效& &副作用副作用药物的作用机制药物的作用机制动物安全性和毒性（包括急性和慢性的毒性研究）动物安全性和毒性（包括急性和慢性的毒性研究）ADME参数（药代动力学）参数（药代动力学）生物利用度，口服生物利用度生物利用度，口服生物利用度药物剂型试验药物剂型试验广泛的动物实验广泛的动物实验相应参数相应参数24药物开发流程药物开发流程The Development Phase临床试验临床试验 Clinical Trials测试药物对人的测试药物对人的安
12、全性安全性与与有效性有效性 一期临床一期临床： 初步测试对人的安全性，药代动力学（ADMET），药物-药物，药物-食物相互作用 20-80例健康志愿受试者，为期一年 二期临床：二期临床： 测试疗效、适应症和不良反应（与安慰剂对照） 200-300例患者，为期两年 三期临床：三期临床： 长期使用后出现的不良反应，继续考察新药的疗效 1000-5000例患者，为期三年25现代药物研究四大技术支柱现代药物研究四大技术支柱分子生物学、基因组学及蛋白质组学分子生物学、基因组学及蛋白质组学Molecular Biology, Genomics and Proteomics发现疾病靶标发现疾病靶标26现代药
13、物研究四大技术支柱现代药物研究四大技术支柱组合化学组合化学 Combinatorial Chemistry3222=24种组合27现代药物研究四大技术支柱现代药物研究四大技术支柱高通量筛选高通量筛选 High Through-put Screening 一天可测量一天可测量100,000个化合物个化合物 可能有几万对蛋白质靶体表现出活性可能有几万对蛋白质靶体表现出活性 需筛选出需筛选出2-3类最有可能成为药物的化合物重点研究类最有可能成为药物的化合物重点研究28涵盖的学科涵盖的学科Disciplines Involved化学化学合成、分离、扩大生产合成、分离、扩大生产生物学生物学生物模型、生物
14、模型、生物试验（生物试验（in vitro, in vivo）生物技术生物技术克隆、分离、功能基因组学、克隆、分离、功能基因组学、确认疾病相关靶体、试验确认确认疾病相关靶体、试验确认建模建模计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计29涵盖的学科涵盖的学科Disciplines Involved生物信息学生物信息学 Bioinformatics生物医学信息学生物医学信息学 Biomedical Informatics化学信息学化学信息学 Chemoinformatics30药物分子设计课程介绍药物分子设计课程介绍Course Introduction31药物分子设计课程介绍药物分子设计课程介绍Course Outline 最优化方法最优化方法 量子力学理论量子力学理论 分子力学理论分子力学理论 构象分析方法构象分析方法 溶剂效应溶剂效应 结合自由能计算结合自由能计算 定量构效关系方法研究定量构效关系方法研究 药效团模型方法药效团模型方法 分子对接方法分子对接方法 药物筛选方法药物筛选方法 上机上机上机上机上机上机上机上机32思考题思考题画出药物开发流程画出药物开发流程
