1、1拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergic Agents and Anticholinergic Agents2胆碱能药物作用于传出神经系统神经系统外周神经系统中枢神经系统传出神经系统传入神经系统自主神经系统运动神经系统交感神经系统副交感神经系统胆碱能药物镇静催眠药阿片类镇痛药神经退行性疾病局麻药3乙酰胆碱N胆碱受体去甲肾上腺素肾上腺素能受体乙酰胆碱M胆碱受体乙酰胆碱N胆碱受体效应器骨骼肌自主神经神经节运动神经无神经节传出神经系统CNS乙酰胆碱神经节N胆碱受体4乙酰胆碱的合成乙酰胆碱储存于囊泡乙酰胆碱的释放与受体结合乙酰胆碱的降解胆碱的再利用CH35乙酰胆碱受体Acetylcholine Re
2、ceptor, AChRH3CON乙酰胆碱受体的分类O乙酰胆碱 Acetylcholine (Ach)毒蕈碱受体Muscarinic Receptor,M Receptor烟碱受体Nicotinic Receptor,N Receptor(+)-毒蕈碱 MuscarineNN(+)-烟碱 Nicotine6Nicotiana tabacumJean Nicot de Villemain(1530-1600) was a French diplomat and scholar.78第一节 拟胆碱药Cholinergic Agents一、M胆碱受体激动剂Muscarinic receptor Ag
3、onists二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors9一、 M受体激动剂Muscarinic Receptor AgonistsM受体的结构及功能M受体激动剂的临床应用胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂10M受体的结构- G蛋白偶联受体人类M1受体演绎序列112000年发表视紫红质三维结构Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-coupledReceptor. Science 2000; 289: 739745.NACh与M1受体相互作用模式俯视图M受体上
4、与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。12O124673Asp 1055T189COO-+Y38113M受体激活后的信号转导GDPGTPGTP+GDP+GDPGTPAChreceptorPia subunitGTPaseactivitycAMPphospholipase Cadenylyl cyclaseCa2+ channeleffectorcGPMIPDGCa2+second massengers14M受体激动剂的临床应用ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。A
5、Ch为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。15O乙酰胆碱结构改造OCH3N+(CH3)3NO124673Asp 1055T189COO-+Y381M受体激动剂的基本药效团模型1：含有带正电荷的氮原子，可以与受体上羧基阴离子结合；2：含有一个氧原子，最好是酯基原子，可与受体形成氢键；3：酰基末端烃基与受体发生疏水作用；4：氮原子与酯氧原子以1,2-亚乙基相连。1617ON+以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH
6、3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性胆碱酯类M受体激动剂的构效关系若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子规则带正电荷的氮是活性必需的，O氨甲酰基取代使酯键稳定名称结构式临床应用乙酰胆碱AcetylcholineO+N (CH )3 3CH 3 O醋甲胆碱MethacholineO CH 3+ -N (CH ) Cl3 3H 3 C O口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱CarbacholO+ -N (CH ) Cl3 3H 2 N O青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethan
7、echolO CH3+ -N (CH ) Cl3 3H2N O腹气胀；尿潴留18胆碱酯类M受体激动剂胆碱酯类M受体激动剂氯贝胆碱 Bethanechol Chloride（）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride19OOH 2 NN +(CH 3 )3 Cl-CH 320Bethanechol的手性: S-异构体的活性大大高于R-异构体.CH 3OHOCH 2N +(CH 3)3NH 2HOH 3COCH 2N +(CH 3)3NH 2S-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol名称结
8、构式临床应用毒蕈碱MuscarineHO+N (CH )3 3H C3 O毛果芸香碱PilocarpineOONH C3NCH3缩瞳、青光眼槟榔碱ArecolineOCH3ONCH3驱绦虫药，泻药21生物碱类M受体激动剂生物碱（alkaloid）是存在于自然界（主要为植物，但有的也存在于动物）中的一类含氮的碱性有机化合物，有似碱的性质大多数有复杂的环状结构，氮素多包含在环内，有显著的生物活性，是中草药中重要的有效成分之一。叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。不稳定。22生物碱类M受体激动剂毛果芸香碱 PilocarpineNNOH3CCH3OepimerizationNaO
9、H, H2ONH3COONa OHNNOH3CCH3OHNCH3毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱1/6 1/20芸香科植物23NNH 3COORORPilocarpine的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性CH 3氨甲酸酯类似物 ：长效NOH3CNNCH3O选择性M受体亚型激动剂西维美林 Cevimeline（M1/M3 ）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林 Xanomeline（M1 ）阿尔茨海默病NOSCH 3NSNOCH3NCH32425黑寡妇蜘蛛释放的毒液可导致细胞内所有的囊泡释放出全部的乙酰胆碱。痉挛性疼痛和肌肉强直；烦躁、焦虑、出汗、头痛、眩晕、眼睑下垂和水肿、皮肤出疹、瘙痒，严重的有
10、呼吸困难、恶心、呕吐、流涎增加和体弱无力、伤口周围皮肤温度升高。26二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂27乙酰胆碱的合成乙酰胆碱储存于囊泡乙酰胆碱的释放与受体结合乙酰胆碱的降解胆碱的再利用ACh的生物合成、贮存、释放和摄取28乙酰胆碱的生物合成及降解CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2HO
11、COOHNH2SerineAcetylcholineOOCH3N+(CH3)3AcetylcholinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3Acetic acidCholine29乙酰胆碱酯酶的结构蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构30乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域OO31乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制N+
12、OCCH3ONHNHis-CGluOSerOHN+OHNHN-CGluOSerOCCH3ONHHis-OGluOCSerOOHCH3COHNNHNHis-OGluOCSerOHACh-AChE可逆复合物His乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶AChE Ser OH + (CH3)3N32乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制(CH3)3N+OH(CH3)3N+OCH3HO O Ser AChEA+OCH3OO Ser AChEOBH3C+AChE Ser OH+OOHH3C可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐其他类天然资源有限，合成困难；水溶液不稳定；
13、毒性大；作用特异性差；成瘾性。3334OOHNH 3 CCH 3N NCH 3 CH 3毒扁豆碱P h y s o s tig m in e用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定水解成酚失去酶抑制活性NNHOOH2NOOH2NONONONONONBr无活性有一定活性活性增强更稳定溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine BromideN + (CH 3)3 Br -OO主要抑制神经肌肉连接处的胆碱酯酶，而对其他部位很少作用，临床上用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。35H 3CCH 3N可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂Neostigmine Bromid
14、e的代谢主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性。N+(CH3)3 Br -HON+(CH3)3 Br -OO36H3CCH3N水解Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程OH37ON+(CH3)3 Br -HOO(CH3)2NOCSer AChEN+(CH3)3 Br -O(CH3)2NOAChE-Ser-OH + (CH3)2NH2O+AChE-Ser-OH+38Neostigmine的合成Neostigmine Bromide同型药物N+(CH3)3 Br -OOH3CCH3NBr -OON(CH3)2CH3OON(CH3)2+
15、N+NON(CH3)3N+OBr -CH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O. 2Br-溴新斯的明 Neostigmine Bromide溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide地美溴铵 Demecarium Bromide39敌敌畏 Dichlorvos, DDVP40OCl有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用不可逆胆碱酯酶抑制剂ClpOOCH 3OCH 341沙林 Sarin神经毒剂！42NHNHis-OGluOCSerOOHCH3COH胆碱酯酶复能药x胆碱酯酶复能药对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有复能作用，对老化的磷酰胆碱酯酶复
16、能效果差。难透过血脑屏障，对中枢系统的解毒作用效果差。43易透过BBB，兼有阿托品样作用。拟胆碱药小结拟胆碱药直接作用乙酰胆碱氯贝胆碱卡巴胆碱毛果芸香碱44间接作用（可逆）毒扁豆碱溴新斯的明间接作用（不可逆）敌敌畏乐果沙林乙酰胆碱酯酶复活药碘解磷定双复磷45非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药神经退行性疾病治疗药物NH2N(CH3)2CH3NOOH3CCH3OCH3OCH3ON他克林 Tacrine多奈哌齐 Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine第一个治疗AD的药物N46本节要求掌握：M受体激动剂的临床应用胆碱酯类M受体激动剂的构效关系乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制溴新斯的明名称、结构、性
17、质及用途熟悉：乙酰胆碱的生物合成及降解过程氯贝胆碱、毛果芸香碱的结构及特点了解：M受体的结构及功能47第二节 抗胆碱药Anti-cholinergic Agents48临床胆碱受体拮抗剂：能与胆碱能受体结合，但不能引发受体介导的细胞内效应。 分为M和N胆碱受体拮抗剂拟胆碱药小结拟胆碱药直接作用乙酰胆碱氯贝胆碱卡巴胆碱毛果芸香碱49间接作用（可逆）毒扁豆碱溴新斯的明间接作用（不可逆）敌敌畏乐果沙林乙酰胆碱酯酶复活药碘解磷定双复磷OOHNH 3 CCH 3N NCH 3 CH 3毒扁豆碱P h y s o s tig m in e50用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二
18、甲氨基甲酸酯更稳定水解成酚失去酶抑制活性51临床胆碱受体拮抗剂：能与胆碱能受体结合，但不能引发受体介导的细胞内效应。 分为M和N胆碱受体拮抗剂52一、 M受体拮抗剂Muscarinic Receptor antagonists可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体。53乙酰胆碱N胆碱受体无神经节乙酰胆碱N胆碱受体去甲肾上腺素肾上腺素能受体乙酰胆碱M胆碱受体乙酰胆碱N胆碱受体效应器骨骼肌神经节神经节自主神经运动神经CNS解痉（松弛平滑肌）散瞳抑制腺体分泌加快心律有机磷中毒解救临床用途M受体阻断药大多对运动神经无影响：54（一）茄科生物碱类M受体拮抗剂（二）合成M受体拮抗剂（一）茄科生物碱
19、类M受体拮抗剂NOOHCH3NOOHCH3ONCH3OOHHOO阿托品AtropineO东莨菪碱ScopolamineO山莨菪碱AnisodamineNOO樟柳碱AnisodineCH3OHOOH颠茄生物碱是一类从茄科植物如颠茄、莨菪和曼陀罗等提取的生物碱，具有对M受体阻断作用。这类生物碱都是由莨菪醇（Tropine）与不同有机酸所成的酯。55曼陀罗花（醉心花）学名：Datura stramonium英文名: thorn apple原产印度，花名亦系梵语音译。主要成份为莨菪碱、东莨菪碱及少量阿托品。“麻沸散”、“蒙汗药”关云长“刮骨疗伤”、曹操56茄科生物碱类的结构特征NOOHCH3NOOHC
20、H3ONCH3OOHHOO(-)-莨菪碱天仙子胺HyoscyamineO东莨菪碱ScopolamineO山莨菪碱AnisodamineNOO樟柳碱Anisodine57CH3OHOOHTropineTropic Acid58托品 （莨菪醇） Tropine 的立体化学1234578N6NHOHOH椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）和托品：各有2个手性碳原子C-1和C-5，由于内消旋无旋光性。HN59（1）硫酸阿托品 Atropine Sulphate有机磷酸酯的中毒的解救（why ？ ）。（莨菪碱的外消旋体）天然：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化（why）左旋体抗M胆碱作用比
21、消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。治疗内脏绞痛（本品与东莨菪碱可能是已知最强的解痉药）。散瞳（阻断眼部所有胆碱能作用）。R = -CH360Atropine的半合成类似物N+H3CRNCH3. Br-OHOHOO溴甲阿托品Atropine Methobromide，胃肠道R = -CH(CH3)2 异丙托溴铵Ipratropium Bromide，支气管季铵，中枢作用弱。OO后马托品Homatropine眼科散瞳，不抑制腺体分泌。61NCH3O（2）东莨菪碱及其衍生物NCH3OOOHOO氧化东莨菪碱是东莨菪碱的N-氧化产物，进入
22、体内转变为东莨菪碱其作用，可看为前药。OHOO东莨菪碱A. 与阿托品相比，结构多了一个氧桥；B. 药理作用类似阿托品，但中枢作用更强，半衰期更长；（1）本品和阿托品可能是目前最强的解痉药；（2）是目前最有效地抗晕动症药物（如何使用？）；（3）阻断短期记忆。62东莨菪碱的半合成类似物R = -CH3 甲溴东莨菪碱 Scopolamine MethobromideR = -C2H5 氧托溴铵 Oxitropium BromideR = -C4H9 丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide. Br-N+OOHOH3CORN+OOCH3H3COSSOH. Br -支气管胃肠道噻托
23、溴铵Tiotropium BromideM1，M3，长效吸入剂季铵，中枢作用弱。NCH3OHHONCH3OHOOHOO山莨菪碱Anisodamine药理作用与阿托品类似，具有明显的外周抗胆碱作用，中枢作用较弱（why）。63OO樟柳碱Anisodine药理作用与山莨菪碱类似，中枢作用强于山莨菪碱。（3）山莨菪碱和樟柳碱64茄科生物碱类的中枢作用：氧桥，羟基NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱AnisodamineNOCH 3OHOOOH樟柳碱Anisodine NACh与M1受体相互作用模式俯视图M受体上与乙酰胆碱季
24、铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。65O124673Asp 1055T189COO-+Y381阿托品乙酰胆碱24157T189Y38163Asp 105COO-阿托品与M受体相互作用模式俯视图66322321245n23药效基本结构：氨基醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能67合成M受体拮抗剂的结构通式乙酰胆碱阿托品（二）合成M受体拮抗剂颠茄生物碱虽是强效的抗胆碱药，但是由于药理活性广泛，在应用时常导致如口干、心悸。视力模糊等副作用的产生。68力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的
25、接近和结合。当R1和R2为环结构时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。合成M受体拮抗剂的构效关系-1阿托品R1和R2部分为较大基团，通过疏水性氨基乙醇酯类X贝那替秦X丙胺太林69合成M受体拮抗剂的构效关系-2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。N苯海索二环丙醇胺类中枢：PDX OOOH贝那替秦氨基乙醇酯类X是酯键-COO-X是-O-将X去掉且R3为OH氨基醇酯类氨基醚
26、类氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类70OH合成M受体拮抗剂的构效关系-3ONO贝那替秦苯海索71OCH3N+CH3OOHBr -ONCH3NOHOHH 3CHNCH 3H 3CH 3CNOOH CH3N+H3CCH3CH3 . I-OH3C格隆溴铵CH3 CH3奥芬那君CH 3丙环定托特罗定N托吡卡胺NH2 CH3异丙碘铵72N上取代基也可形成杂环。苯海索合成M受体拮抗剂的构效关系-4丙胺太林氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。合成M受体拮抗剂的构效关系-5环取代基到氨基氮原子之间的距离
27、，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。731245n23溴丙胺太林Br -O中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。74OH 3COPropantheline BromideCH 3 CH 3CH 3CH 3+N75Br -OOH3COCH3 CH3CH3CH3+NOSynthesis of Propantheline BromideOOHOCOOHClC6H5OHCOOHOH2SO4Zn, NaOHCNOCOOHOHOCH2CH2N(CH(CH
28、3)2)2CH3BrOONH3COCH3 CH3CH3NaOH, Cu醚化反应亲核取代傅克酰化还原反应NaCNCH2COOH亲核取代1) NaOH2) HCl氰基水解酯化反应成盐：季铵化M受体亚型选择性拮抗剂 （了解）NNOHNOONHNOSCH 3NNCH 3哌仑西平 PirenzepineNNCH 3替仑西平 TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎76M受体亚型选择性拮抗剂（了解）M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞77HNOONNCH 3CH 3奥腾折帕 OtenzepadONOCH 3H 3C NH 3C喜巴辛 HimbacineM受体亚型选择性拮抗剂 （了
29、解）索非那新 Solifenacin达非那新 DarifenacinM3 ，尿频、尿失禁78NOONNOH2NO79二、 N受体拮抗剂Nicotinic Receptor Antagonists可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的N受体。80N受体的分布和N受体拮抗剂的作用N1受体分布：神经节N1受体拮抗剂神经节阻断药主要药理作用：治疗高血压N2受体分布：神经骨骼肌N2受体拮抗剂神经肌肉阻断药主要药理作用：松弛骨骼肌81配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。N受体的结构：5个亚基及其跨膜结构82N受体的结构配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚
30、型，骨骼肌为N2受体亚型。由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基的类型和数目有所不同。每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。83乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制在每个亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na、Ca2内流，K外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。84N受体拮抗剂的分类Nicotinic Receptor Antagonists在自主神经系统选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其
31、他降压药取代。神经肌肉阻断剂（N2受体拮抗剂）与骨骼肌神经肌肉接头处的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛，因此又称为骨骼肌松弛药。临床用作麻醉辅助药。神经节阻断剂（N1受体拮抗剂） 本节不详述85神经肌肉阻断剂(N2受体拮抗剂)Neuromuscular Blocking Agents非去极化型（nondepolarizing）肌松药：和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，通过阻断乙酰胆碱与N2受体的结合，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。去极化型（depolarizing）肌松药：与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去
32、极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。临床应用较少，本节不详述。86非去极化型肌松药Nondepolarizing Neuromuscular Blocking Agents四氢异喹啉类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱 (天然生物碱)苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂马洛易亭(天然生物碱)泮库溴铵NH3C +87箭毒木，桑科防己，防己科右旋氯筒箭毒碱d-Tubocurarine Chloride临床上第一个非去极化型肌松药。H3COHOOCH3CH3HOHONOCH3HH+. 2Cl- . 5H2O88毒标枪蛙(poison-dart-frog)毒箭蛙(poison-arrow-frog)89HN异喹啉四
33、氢异喹啉苄基NO右旋氯筒箭毒碱的结构分析苄基异喹啉类NHH3COHOCH3CH3OHNOOCH3H3CHHH90NOHOCH3CH3OOHNH3CHHH2 Cl- 5 H2OAB右旋氯筒箭毒碱d-Tubocurarine ChlorideH3COOCH3苄基异喹啉是基本药效团骨架。双季铵结构，甲基化作用增强。两季铵氮原子间隔912个碳原子是活性必需。有两个手性中心（A & B): R & S.NOH3COCH3CH3OCH3NH3CH3CHHO2 Cl- 5 H2OOCH3BA氯甲左箭毒碱l-Tubocurarine MethochlorideH3CO我国药学工作者从防己科植物海南轮环藤中分离
34、得到左旋箭毒碱，季铵化得氯甲左箭毒碱，具相似肌松作用。体内不易代谢，易蓄积中毒。NN a目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构含有苄基四氢异喹啉结构双季铵结构两季铵氮原子间相隔912个原子软药原理，加速药物代谢OOCH3H3COHOHH3C +H+OHCH3CH3. 2Cl- . 5H2OH bO生物碱类N受体拮抗剂的结构优化右旋氯筒箭毒碱d-Tubocurarine Chloride软药(Soft Drug)：本身有活性的药物，在体内起作用后，经人为设计可预料和可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物。硬药(Hard Drug)：本身有活性的药物，在体内很难代谢和排除体外。前药(
35、Prodrug)：体外无活性或活性小，在体内代谢为活性物质而发挥作用。91NN a92OOCH3H3COHOHH3C +H+OHCH3CH3. 2Cl- . 5H2OH bOd-Tubocurarine Chloride生物碱类N受体拮抗剂的结构优化右旋氯筒箭毒碱目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构含有苄基四氢异喹啉结构双季铵结构两季铵氮原子间相隔912个原子软药原理，加速药物代谢NH3COHOCH3OCH3H3COOONOCH3OHH3COCH3OCH3OOn93Hofmann消除反应X = 吸电子基团：pH = 7.4, 37 CX = H 或 C ：pH = 1014, 100 C
36、94四氢异喹啉类N受体拮抗剂的主要代谢方式H3COHONCH3OCH3H3COOOOCH3OHNCH3OCH3OCH3OOHOOOCH3HNH3COCHOHOCH3OOaH3COHONCH3OHOH3COOCH3H3COHONCH3H3COOCH3OOOHbH3CONCH3OCH3HOH3COOHOHOOHba: Hofmann消除b: 酯水解Atracurium Besylate苯磺阿曲库铵H3COH3COOCH3H3COOON +OOOCH3OCH3OCH3OCH3+N CH3H3CSOOO-.2其非去极化型肌松作用强度约为右旋氯筒箭毒碱的1.5倍（活性增强）不影响心、肝、肾功能，无蓄积性
37、，是比较安全的肌松药，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题（毒性降低）。临床上广泛用作全身麻醉辅助药。9596Atracurium的同型药物CH3OCH3OCH3HOOH3COH3COOOCH3OCH3OCH3OCH3OCH3OHH3COH3COH3COH3C +N+N2Cl-2Cl-H3COH3CO+NHOCH3OCH3HOH3COH3COOCH3OCH3OCH3OCH3Doxacurium ChlorideOOMivacurium Chloride多库氯铵OCH3米库氯铵长效 ？H3C +N短效？思考题：米库氯铵的体内主要代谢途径？97(Malouetine)双吡咯烷鎓氨基
38、甾体类非去极化型肌松药N马洛易亭NNN(Dipyrrolidinium)Malouetis bequaertiana具有较强的肌松作用，但是作用时间太短。结构改造时发现，结构应有两个氮原子，其中一个必须是季铵；氮原子的邻位应有适当的附加取代基。氨基甾体类：泮库溴铵Pancuronium Bromide作用强度是右旋氯筒箭毒碱的510倍。持续时间与右旋氯筒箭毒碱相近。大手术麻醉辅助药首选。5雄甾烷双季铵衍生物，但无雄性激素作用。分子中含有两个乙酰胆碱结构，但无乙酰胆碱样作用。（以上两个结构特征可区别甾体激素类药物）代谢：3-脱乙酰，17-脱乙酰，双脱乙酰（失活）Hofmann消除反应982S，3
39、S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17RNCH3H3C +泮库溴铵的同型药物+NHHHHONOH3CH3CHOH3CO. Br -CH2NHONNH3COH3COH3CH3CHH HH3C+NCH3. 2Br -+NHONH3COH3CHH. Br -CH2OH3CH3CH维库溴铵 Vecuronium BromideO罗库溴铵 Rocuronium BromideO哌库溴铵 Pipecuronium Bromide瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide99HHHON+CH3OH3CH3CH3CHOH3CO. Br -100OH3COHON CH3CH3OOH
40、HH3C NHHH3COHONCH3OCH3H3COOOOCH3OHNH3COCH3OCH3OOHHNNNOONH3CHHHOOCH3神经肌肉阻断剂小结OCH3右旋氯筒箭毒碱泮库溴铵阿曲库铵马洛易亭分属两类结构：苄基异喹啉类氨基甾体类共同结构特征：双季铵（或季铵 + 叔胺）两氮原子间隔一定距离天然产物是药物研究的源泉。乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制在每个亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na、Ca2内流，K外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。101NNnNNnDepolarizing Skeletal
41、 Muscular Relaxants神经节阻断剂，作用于N2受体，产生持久的去极化状态。药理作用与两个季铵基距离有关。n = 9-12，箭毒样作用（非去极化型肌松药）n 12，箭毒样作用减弱n = 5-6，N1受体拮抗剂（神经节阻断药），治疗高血压。拮抗作用主要取决于季铵间的距离。102103抗胆碱药小结抗胆碱药MR拮抗剂NR拮抗剂颠茄生物碱类莨菪碱（阿托品）东莨菪碱山莨菪碱樟柳碱合成类苯海索溴丙胺太林”通式“神经节阻断药非去极化型氯筒箭毒碱阿曲库铵氨基甾体类神经肌肉阻断药去极化型十烃溴铵氯琥珀胆碱104本章要求掌握：M受体激动剂的结构类型和临床应用乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制氯贝胆碱、溴新斯的明、阿托品、苯磺阿曲库铵、结构、性质及用途软药、前药、硬药的概念熟悉：乙酰胆碱的生物合成及降解过程合成M受体拮抗剂的构效关系苯磺阿曲库铵的设计思路毛果芸香碱、东莨菪碱的结构及特点了解：M受体和N受体的结构及功能多奈哌齐、哌仑西平、氯筒箭毒碱的作用特点105- THE END -Thanks!
