1、药物药物 代谢代谢 动力动力制作人：第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学1 药物的跨膜转运药物的跨膜转运2药物的体内过程药物的体内过程3药代动力学基本概念药代动力学基本概念药物代谢动力学，简称药代动力学或药动学，是研究机体对药物作用规律的一门学科。其研究内容包括两个部分：一是药物的体内过程，即吸收，分布，代谢及排泄过程，二是用数学方法定量描述药物体内过程动态变化规律。1 药物的跨膜转运药物的跨膜转运 跨膜转运跨膜转运可分为可分为被动转运被动转运和和主动转运主动转运被动转运：简单扩散。膜孔扩散。易化扩散。特点：（1）药物顺浓度差转运 （2）不耗能 （3）不需要载体（易化扩散除外） （4）无
2、饱和限速及竞争性抑制（易化扩散除外）1简单扩散简单扩散（simple diffusion）又称脂溶扩散，指脂溶性药物可溶于又称脂溶扩散，指脂溶性药物可溶于脂质而通过细胞膜，不需要载体，不受饱和限速及竞争抑制的影响，是药物脂质而通过细胞膜，不需要载体，不受饱和限速及竞争抑制的影响，是药物转运中最常见、最重要的转运方式。转运中最常见、最重要的转运方式。影响因素：影响因素：分子量的大小，转运速率与分子量成反比分子量的大小，转运速率与分子量成反比药物的脂溶性：药物的脂溶性用油水分配系数表示，分配系数药物的脂溶性：药物的脂溶性用油水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。但仍需一定水溶性。越大，药物
3、扩散就越快。但仍需一定水溶性。 膜面积和膜两侧浓度差：膜面积越大扩散越大，药物在脂质膜的膜面积和膜两侧浓度差：膜面积越大扩散越大，药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止药物的解离度药物的解离度：这是最：这是最重要重要的影响因素。的影响因素。A、非解离型非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜 。B、药药物的物的pKa及所在环境的及所在环境的pH。决定药物的解离度。决定药物的解离度。C、在细胞膜两侧在细胞膜两侧PH不等时，弱酸药物在酸侧非
4、解离型多，易跨膜转运，弱酸药由酸侧不等时，弱酸药物在酸侧非解离型多，易跨膜转运，弱酸药由酸侧向碱侧转运，转运平衡时，弱酸药在碱侧浓度高，弱碱药相反。向碱侧转运，转运平衡时，弱酸药在碱侧浓度高，弱碱药相反。弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物HA=H+A-Ka=H+A-10pH-pKaHApKa =pH -logA-HA=A-HA当pH=pKa时HA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa= pH-logBBH+10pKa-pH=BH+B当pH=pKa时B=BH+离子型离子型非离子型非离子型非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数Ka和体液的pH，可用Henderson-Hasselbl
5、ad定量计算。式中pKa是解离常数的负对数值。=归纳：归纳：弱酸性药物在酸性环境弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离多，吸而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。收少，排泄多。当药物当药物pKa不变时，改变溶液的不变时，改变溶液的pH，可明显影，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。 2膜孔扩散（ dffusion through pores）又称水溶扩撒或滤过水）又称水溶扩撒或滤过水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或
6、渗透压的影响响。1、肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量小于100200者即不能通过2、肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过 3易化扩散：是一种特殊的被动转运方式通过细胞膜上特异性蛋白质易化扩散：是一种特殊的被动转运方式通过细胞膜上特异性蛋白质帮助而进行的扩散，是载体转运的一种，不耗能。但因为帮助而进行的扩散，是载体转运的一种，不耗能。但因为需要载体参需要载体参与，故有饱和限速及竞争抑制，主要运输亲水性物质，与，故有饱和限速及竞争抑制，主要运输亲水性物质，如体内葡萄糖如体内葡萄糖和一些离子（和一些离子（N
7、a+、K+、Ca2+等）的吸收，其转运的速度比脂溶扩散等）的吸收，其转运的速度比脂溶扩散要快。要快。被动转运：膜泵转运 膜动转运特点： （1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和限速及竞争性抑制1膜泵转运：通过细胞膜泵所进行的跨膜转运，如钠泵，钙泵，质子泵和儿膜泵转运：通过细胞膜泵所进行的跨膜转运，如钠泵，钙泵，质子泵和儿茶酚胺再摄取的胺泵等茶酚胺再摄取的胺泵等2膜动转运：大分子物质的转运伴有膜的运动称膜动转运，主要涉及蛋白质、膜动转运：大分子物质的转运伴有膜的运动称膜动转运，主要涉及蛋白质、多肽等大分子物质。包括胞饮和胞吐多肽等大分子物质。包括胞饮和胞吐2药物体内过程药
8、物体内过程药物体内过程也称药物处置，药物在体内的药物体内过程也称药物处置，药物在体内的吸收吸收、分布分布及及排泄排泄过程称过程称为药为药物转运物转运；代谢过程也称生物转化。药物的；代谢过程也称生物转化。药物的代谢代谢和和排泄排泄合称为消除。合称为消除。一一吸收：是指药物从用药部位经跨膜转运进入全身血液循环的过程。除静脉吸收：是指药物从用药部位经跨膜转运进入全身血液循环的过程。除静脉注射等血管内给药外，其他血管外给药途径均存在吸收过程。药物吸收的快注射等血管内给药外，其他血管外给药途径均存在吸收过程。药物吸收的快慢和多少受多种因素影响，其中给药途径的影响最为重要，不同的给药途径，慢和多少受多种因
9、素影响，其中给药途径的影响最为重要，不同的给药途径，药物吸收的快慢依次为：药物吸收的快慢依次为：吸入吸入舌下舌下肌肉注射肌肉注射皮下注射皮下注射口服给药口服给药直肠直肠皮肤皮肤吸收途径：1消化道吸收 分为口腔 、胃、小肠、直肠吸收。2注射部位的吸收3呼吸道吸收4皮肤和黏膜吸收 1消化道吸收消化道吸收口腔吸收口腔吸收 由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油，可避开首关效应。或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油，可避开首关效应。胃吸收胃吸收 药物通过被动扩散经胃粘膜吸收。分子量
10、愈小、脂溶性愈大、非解离型比值药物通过被动扩散经胃粘膜吸收。分子量愈小、脂溶性愈大、非解离型比值越大，越容易吸收。胃液呈酸性，弱酸性可从胃中吸收。但因为胃内吸收表面积越大，越容易吸收。胃液呈酸性，弱酸性可从胃中吸收。但因为胃内吸收表面积小，且药物的滞留时间段，所以药物在胃内药物吸收有限。小，且药物的滞留时间段，所以药物在胃内药物吸收有限。小肠吸收小肠吸收 小肠是消化道吸收的主要部位。小肠吸收面积大，血流量丰富，。肠腔内小肠是消化道吸收的主要部位。小肠吸收面积大，血流量丰富，。肠腔内pH值易于弱酸性弱碱性药物的溶解吸收。吸收方式包括简单扩散、易化扩散、主动值易于弱酸性弱碱性药物的溶解吸收。吸收方
11、式包括简单扩散、易化扩散、主动转运等方式。转运等方式。药物从肠胃道吸收后都要经过门静脉进入肝脏，再进入血液循环。直肠给药直肠给药 经直肠给药仍避免不了首关消除。吸收不如口服。唯一优点是防止药物对上经直肠给药仍避免不了首关消除。吸收不如口服。唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。消化道的刺激性。 2注射部位的吸收皮下或肌肉内注射药物先延结缔组织扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细胞进入血液循环。特点：1转运方式滤过+简单扩散，吸收快且完全。2肌注比皮下注射吸收快。但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。3呼吸道吸
12、收小分子脂溶性、挥发性的药物通过喷雾器或气雾方式给药由呼吸道黏膜或肺泡上皮细胞吸收。特点：吸收迅速4皮肤和黏膜吸收仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。 药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效影响药物吸收因素（一）药物方面（一）药物方面1. 药物的理化性质：药物的理化性质：脂溶性、解离度、分子量等。脂溶性、解离度、分子量等。2.2.药物剂型与制剂：药物剂型与制剂：如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂吸收快释制
13、剂吸收快 。剂量剂型相同但制作工艺不同影响。剂量剂型相同但制作工艺不同影响 药物药物崩解度、稳定性。崩解度、稳定性。3 3. 首关效应首关效应：指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。进入体循环的药量减少的现象。 4. 基体因素基体因素：胃肠胃肠蠕动功能蠕动功能；吸收表面积、吸收表面积、胃肠内胃肠内pH、血流量血流量、病理状态等。、病理状态等。5. 吸收环境：吸收环境：药物在胃肠中相互作用、食物等对药物的影响。药物在胃肠中相互作用、食物等对药物的影响。6/22/2022二分布分布是指血液中的
14、药物浓度随血液循环，经跨膜转运到达组织脏器的过程。 影响分布的因素： 1.器官的血流量：器官的血流量：25 2.体液的体液的PH：6/22/20223.与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合： 差异性 暂时失活和暂时储存 饱和性及竞争性 如：磺胺类药物与甲苯磺丁脲竞争结合血浆蛋白结合位点可以导致游离型甲苯磺丁脲增多引起低血糖 可逆性6/22/20224.组织亲和力组织亲和力:5.屏障现象：屏障现象：指药物在学业和器官组织之间转运时所受的障碍。如：血脑屏障胎盘屏障血眼屏障6/22/2022血脑屏障血脑屏障 由毛细血管壁和N胶质细胞构成 只有分子量小，脂溶解性高的，游离的药物可以通过6/22/2022胎盘屏
15、障胎盘屏障 胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。 药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。 大多数药物均能进入胎儿。6/22/2022血眼屏障血眼屏障 包括血液与防水，血液与视网膜，血液与玻璃体屏障结构。 脂溶解性小的或者小分子药物比水溶性大的分子容易通过。如：毒扁豆碱可以通过而新斯的明不可以通过。6/22/2022三.药物代谢 部位：主要发生在肝脏，部分药可以再肝外组织进行代谢。 代谢反应：I相代谢：氧化 还原 水解反应II相代谢：结合反应 主要是葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。 代谢酶：专一性酶非专一性酶：又称为药酶 其中以细胞色素P450酶（CYP450）最重要 6/22/202
16、2Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合排排 泄泄 亲水亲水6/22/2022影响药物代谢酶的因素： 遗传因素 生理因素：如年龄，性别昼夜的节奏 营养状态等。 外源性化学异物： 药酶的诱导：药物等外源性化学异物使肝药酶的活性增强或合成增强，从而使得药酶代谢能力增强的现象。如：苯巴比妥、利福平，环境污染物等 自身耐受性 (引起
17、耐药) 交叉耐受性 (同一药物代谢酶的底物) 药酶的抑制：药物等外源性化学异物使肝药酶的活性减弱或合成降低，从而使得药酶代谢能力减弱的现象。如：西米替丁、普罗地芬、异烟肼等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。6/22/2022四.药物的排泄:血液中的药物机器代谢产物排除体外的过程 部位：挥发性药物及气体由肺经呼吸道排出，非挥发性的主要由肾脏排泄。肾脏是药物排泄的主要器官。6/22/20221、肾小球滤过：、肾小球滤过：2、肾小管分泌：、肾小管分泌：3、肾小管的重吸收：、肾小管的重吸收：6/22/2022 肝肠循环：肝肠循环：指自胆汁排进十二指肠的结合指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解
18、后被再吸收的过程。型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。 氨苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素等氨苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素等主要经过胆汁排泄、故可用于敏感菌的肝主要经过胆汁排泄、故可用于敏感菌的肝胆道感染胆道感染 吗啡中毒采用洗胃吗啡中毒采用洗胃6/22/2022（三）（三）其它排泄途经：其它排泄途经： 肠道：主动转运和简单扩散，肠道：主动转运和简单扩散， 母乳：偏酸性，母乳：偏酸性，pH约约6.6 偏酸性偏酸性 ,碱性药物在母乳中浓度高碱性药物在母乳中浓度高 （如：（如：吗啡、阿托品、红霉素、乙醇）。吗啡、阿托品、红霉素、乙醇）。 肺肺 吸入性药物的主要排泄途径吸入性药物的主要排泄途径
19、汗腺、唾液腺、泪腺汗腺、唾液腺、泪腺 头发：法医学意义头发：法医学意义3.药代动力学基本概念 药物在整体中，随时间的变化不断进行着吸收、分布、代谢和排泄，而且始终都处在一种动态变化的过程中。血液把体内过程的四个环节连接起来，并与药效部位相联络，血液中药物浓度变化反映了吸收、分布、代谢和排泄的动态变化过程，这种动态变化过程称为药力学过程6/22/20226/22/2022一、血药浓度-时间曲线（C-T曲线）概念：在给药后不同时间采血，测定血药浓度，以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标，绘出的图。C-T曲线可分为3期：1.潜伏期：指用药到出现疗效的一段时间（静注给药一般无）。2.持续期3.残留期浓度
20、-时间曲线6/22/2022（一）吸收与浓度-时间曲线1.同一药物不同给药途径，C-T曲线不同血管内：呈坡形曲线 血管外：呈峰形曲线6/22/20222.血管外给药的C-T曲线上升段的斜率反应吸收速度 斜率大，吸收快 斜率小，吸收慢 ABC6/22/2022(二）分布与浓度-时间曲线房室模型：在药呆动力研究中，为了便于进行动力学分析，通常假设人体为一个系统，内部分为若干个房室，药物进出各房室的速率相等。常用的为： 1.一室开放型模型一室开放型模型 2.二室开放型模型二室开放型模型6/22/20221.一室开放型模型将机体看作一个均匀的整体，用药后药物进入血液循环瞬间分布到全身体液和组织器官中，
21、而迅速达到动态平衡。2.二室开放型模型将机体分成中央室和周边室，药物首先进入中央室，并在中央室（药物只能由此消除）瞬间达到平衡，然后向周边室转运，此时血药浓度快速下降（ 相），转运达到平衡后血药浓度缓慢下降（ 相），缓慢下降由消除决定。6/22/20226/22/2022（三）消除与浓度-时间曲线6/22/2022 消除速率：BA*消除速率与坡度成正比药物消除速率过程可分为：1.零级动力学（恒量消除）2.一级动力学（恒比消除）3.非线性动力学（米氏消除）6/22/20221.零级动力学零级动力学概念：也称恒量消除，是指药物消除速率为恒定的常数，即单位时间内消除恒定的药物，其动力学方程式为：K0
22、：零级动力学消除速率常数*血药浓度与时间呈直线。特点：1.药物血浆浓度半衰期随血浆浓度高低而变化；2.消除速度与血药浓度无关；3.时间曲线用普通坐标表示时为直线。6/22/20222.一级动力学概念：又称恒比消除，指药物消除速率与血药浓度成正比，即单位时间内消除恒定比例的药量，其动力学方程为：C:药物浓度；Ke：消除速率常数；dC/dt：药物消除速率*血药浓度与时间呈指数曲线、血药浓度的对数与时间为一直线。*大多数药物在体内的消除属一级动力学类型特点：与零级动力学相反6/22/20223.非线性动力学概念：此类动力学过程较为复杂，高浓度时是零级动力学，而低浓度时是一级动力学，其符合Michae
23、lis-Menten kinetics过程式为：Vm:最大速率常数；Km消除速率达到Vm一半时的药物浓度6/22/20226/22/2022二、基本药代动力学参数1.吸收参数 生物利用度：生物利用度是指血管外给药时药物被机体吸收利用的程度，即吸收进入体循环的药物于给药量的比值。生物利用度分为： 1.绝对生物利用度 2.相对生物利用度6/22/20226/22/2022 *研究时通常用AUC反映体内药物的相对量Cmax:药峰浓度（反映药物药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢）Tmax:达峰浓度（反映吸收速度的快慢）AUC：指由坐标轴与浓度-时间曲线围成的面积 *血管内给药AUC最大1.绝对生物利用
24、度：反映药物的吸收率 静脉给药=100% 血管外给药100%2.相对生物利用度：反映药物制剂的质量 影响因素：药物理化性质、处方中赋形剂 的性质和种类、 制剂工艺、药物剂型以及处 方中其他相关物质、首关效应等6/22/2022评价药物吸收特性：1.生物利用度2.吸收速度制剂A 吸收快，要峰浓度高，但有可能超过最低中毒浓度制剂B 吸收慢，峰浓度低于制剂A，但在治疗窗中的时间多于制剂A.6/22/20222. 分布参数 表观分布容积（Vd或V)：表观分布容积指体内药物按血药浓度计算所需的体液量，其为体内药物量与血液浓度的比值，单位为L或LKG.。Do:静脉注射剂量，Co：零时血药浓度 *Vd反映药
25、物在体内分布的广泛程度 *Co越小，Vd越大，分布越广泛 *通常弱酸性药物Vd值小，弱碱性药物Vd值大6/22/20223. 消除参数 半衰期（t1/2)：半衰期是指血药浓度降低一半所需要的时间，单位：h或min。一级动力学，半衰期是一个常数。药物半衰期的意义：1.确定多次用药的给药间隔时间2.估计停药后药物在体内的残留情况3.估计达到稳态浓度的时间4.估计药物作用的时间5.根据消除速度反映患者的排泄器官（肝肾）功能6/22/20224.清除率（CL）：反映消除速率的参数，是指单位时间中有多少毫升液体中的药量被消除，即单位时间内，从体内消除表观分布容积的部分。按途径：肾清除率（CLr) 肝清除
26、率（CLh)*血浆总消除率=CLr+CLh6/22/2022三、多次用药浓度三、多次用药浓度-时间曲线时间曲线稳态浓度：在临床治疗中大多数药物是通过重复给要达到有效治疗浓度，并维持在一定的水平，此时的血药浓度。*稳态：达到稳态的时间约为57个半衰期，与剂量无关。*稳态浓度与给药间隔和剂量相关，与生物利用度和清除率相关。*属一级消除，而零级消除不符。6/22/2022（一）等量等间隔给药浓度（一）等量等间隔给药浓度-时间曲线时间曲线多次用药采用等量等间隔给药方案时，血药浓度波动性上升，浓度 时间曲线为巨锯齿形曲线，45个半衰期后巨锯齿形曲线在某一水平范围内（坪值）波动，即到稳态血浆浓度（坪值浓度
27、）。6/22/2022坪值浓度的特点：1.坪值浓度的高低与剂量成正比；2.在每日用药总量不变的情况下，坪值浓度上下限的波动幅度与内次用药总量成正比，对有效浓度与中毒浓度接近的药物，分服次数多更妥当；3. 趋坪时间：血药浓度接近95%坪值浓度的时间，约需5个半衰期。6/22/2022（二）负荷量与维持量给药方案浓度时间（二）负荷量与维持量给药方案浓度时间-曲曲线线临床上为了更快产生药效，可在开始时间使用较大的剂量，即负荷量使血药浓度迅速达到坪值浓度，以后改用维持量以补充药物从体内的消除。6/22/20226/22/2022临床运用：1.首量加倍2.每日给药总量不变，改变给药间隔时间3.每次给药间隔不变，而增加每次用药剂量
