1、第二章第二章 药物效应动力学药物效应动力学石石 卓卓吉林大学白求恩医学院药理学系吉林大学白求恩医学院药理学系2012.11 第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应药物作用（药物作用（action） 初始作用初始作用药理效应（药理效应（effect） 生理生化功能改变生理生化功能改变 血管收缩血管收缩 心率加快心率加快 血压升高血压升高 NE -R二、药理效应的基本类型二、药理效应的基本类型 兴奋（兴奋（stimulation） 抑制（抑制（inhibition） 三、直接作用与间接影响三、直接作用与间接影响 直接作用直接作用 （direct ac
2、tion） 间接作用间接作用 （indirect action ） 局部作用局部作用 （local action ） 吸收作用吸收作用 （absorptive action ） 药物在一定的剂量首先对某一组织或器官药物在一定的剂量首先对某一组织或器官产生作用，而对其它组织或器官无作用。产生作用，而对其它组织或器官无作用。 四、药物作用的选择性四、药物作用的选择性(selectivity)选选 择择 性性(Selectivity)阿托品阿托品 Ml Glandsl Eyel Smooth musclel Heartl Blood vessell CNS(Atropine)BlockBlock五、
3、药物治疗效果五、药物治疗效果药物作用的两重性药物作用的两重性 治疗作用治疗作用（therapeutic effect） 指药物所引起的与用药目的一致的作用，指药物所引起的与用药目的一致的作用，是有利于防病、治病的作用。是有利于防病、治病的作用。 对因治疗对因治疗（etiological treatmentetiological treatment） 对症治疗对症治疗( (symptomatic treatment)symptomatic treatment) 补充疗法补充疗法（supplement therapysupplement therapy）是指用药目的在于消除原是指用药目的在于消除原
4、发致病因子的治疗发致病因子的治疗。用药目的在于改善疾病症状的治疗。 又称替代疗法（又称替代疗法（replacement therapy）体内营养或代谢物质体内营养或代谢物质不足给予补充。不足给予补充。n副作用副作用 ( (side reaction) side reaction) n毒性反应（毒性反应（toxic reactiontoxic reaction） n后遗效应（后遗效应（after effectafter effect）n变态反应（变态反应（allergic reactionallergic reaction）n停药反应（停药反应（withdrawal reactionwithdr
5、awal reaction）n特异质反应（特异质反应（idiosyncratic reaction idiosyncratic reaction ）n依赖性（依赖性（dependencedependence） 六、不良反应六、不良反应 （adverse drug reaction, ADR） 凡不符合药物治疗目的，并给病人带来不适或危凡不符合药物治疗目的，并给病人带来不适或危害的反应。害的反应。上市药品在常规用法、用量情况下出现的与用药目的上市药品在常规用法、用量情况下出现的与用药目的无关并给病人带来不适或危害的反应。无关并给病人带来不适或危害的反应。n副作用副作用(side reaction
6、) ：在治疗剂量引起的与用药目在治疗剂量引起的与用药目的无关的作用的无关的作用.n毒性反应（毒性反应（toxic reaction）：）：由于用药量过大或用由于用药量过大或用药时间过长引起的严重不良反应。药时间过长引起的严重不良反应。 急性毒性（急性毒性（ acute toxicity ） 慢性毒性（慢性毒性（ chronic toxicity ）特殊毒性特殊毒性Carcinogenesis（致癌）致癌）Teratogenesis（致畸致畸）Mutagenesis（致突变致突变）n后遗效应（后遗效应（after effect）：停药后停药后血浆药物浓度血浆药物浓度下降至阈下降至阈浓度以下时浓度
7、以下时残存的药理效应。残存的药理效应。n变态反应（变态反应（allergic reaction）：是药物引起的是药物引起的免疫反应免疫反应，反应性质与药物原有效应无关，其临床表现包括免疫反应反应性质与药物原有效应无关，其临床表现包括免疫反应的各种类型。的各种类型。n停药反应（停药反应（ withdrawalwithdrawal reaction）：长期连续应用某些药长期连续应用某些药物，突然停药后发生的与原有疾病无关的疾病或原来疾病物，突然停药后发生的与原有疾病无关的疾病或原来疾病复发或加重。（反跳现象）复发或加重。（反跳现象）n特异质反应（特异质反应（idiosyncratic reacti
8、on idiosyncratic reaction ）：少数病人对某种）：少数病人对某种药物反应特别敏感。药物反应特别敏感。第二节第二节 药物的量效关系药物的量效关系n一、量一、量-效关系效关系（dose-effect relationship） 指药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈指药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系即量效关系一定关系即量效关系。药理效应按性质分为药理效应按性质分为量反应量反应和和质反应质反应。n1.量反应与量反应曲线量反应与量反应曲线n量反应量反应（graded response） 效应的强弱呈连续增减的变效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的
9、化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。百分率表示。 量量-效曲线效曲线（dose- effect curve） 以药理效应的强度为纵座标，药物剂量或浓度为以药理效应的强度为纵座标，药物剂量或浓度为横座标作图表示量效关系的曲线横座标作图表示量效关系的曲线。logC100%50%0logCE最小有效浓度最小有效浓度效能（效能（Emax）效价强度效价强度50%效应浓度效应浓度(EC50)半数有效量半数有效量（ED50）2.质反应及其量效曲线质反应及其量效曲线n质反应质反应 在一群体中，某一效应的出现是以阳性（或阴在一群体中，某一效应的出现是以阳性（或阴性）反应出现的频数或百分率表示。性）反应出现的
10、频数或百分率表示。n半数有效量（半数有效量（50% effective dose，ED50） 能使群体中有半数个体可以出现某一效应的剂能使群体中有半数个体可以出现某一效应的剂量。量。n半数致死量（半数致死量（50% lethal dose，LD50） 能使实验动物死亡一半的剂量。能使实验动物死亡一半的剂量。质反应与质反应曲线质反应与质反应曲线药物安全性评价指标药物安全性评价指标（1）半数有效量（）半数有效量（50 effective dosage, ED50）（2）半数致死量（）半数致死量（50% lethal dosage, LD50） （3）治疗指数（治疗指数（therapeautic i
11、ndex, TI） TI=LD50/ED50（4）安全范围（）安全范围（margin of safety） LD5 ED95 效应效应死亡死亡治疗指数治疗指数二、构效关系二、构效关系n药理作用的特异性取决于药物的化学结构，即构效关系（structure activity relationship,SAR）。第三节第三节药物作用机制药物作用机制（mechanism of action）改变细胞周围环境的理化性质改变细胞周围环境的理化性质补充机体所缺乏的各种物质补充机体所缺乏的各种物质对神经递质、介质或激素的影响对神经递质、介质或激素的影响作用于一定的靶点作用于一定的靶点 1.药物与受体的相互作用
12、药物与受体的相互作用 2.影响离子通道影响离子通道 3.与酶的相互作用与酶的相互作用 4.影响载体分子影响载体分子 5.基因治疗基因治疗一、受体学说及一、受体学说及药物药物-受体的相互作用受体的相互作用（一）受体的概念与配体（一）受体的概念与配体 受体受体( (receptor)receptor)是介导细胞信号转导的功能蛋是介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中微量的化学物质，并可与之白质，能识别周围环境中微量的化学物质，并可与之选择性结合通过中介的信息放大系统，触发后续的生选择性结合通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。理反应或药理效应。 内源性活性物质内源性活性物质
13、 外源性活性物质外源性活性物质 配体配体( (ligand)ligand)是与受体特异性结合的生物活性物是与受体特异性结合的生物活性物质，受体均有相应的内源性配体。质，受体均有相应的内源性配体。 信息放大系统生理、药理学反应内源性配体药物受体受体药物和特异性受体结合方式:(1) 离子键(2) 氢键(3) 范德华引力(4) 共价键（二）受体类型（二）受体类型 1.离子通道耦联受体离子通道耦联受体 2. G-蛋白耦联受体蛋白耦联受体 3.酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体 4.基因转导型受体基因转导型受体AChAChNa+ K+Na+ K+N受体离离 子子 通通 道道 耦耦 联联 受受 体体NH3COO
14、H效效应应蛋蛋白白G蛋白蛋白激动药激动药G 蛋蛋 白白 耦耦 联联 受受 体体 酪氨酸激酶酪氨酸激酶S SS SS S激激 酶酶 耦耦 联联 受受 体体胰岛素胰岛素蛋白质酪氨酸蛋白质酪氨酸残基磷酸化残基磷酸化甾体激素甾体激素受体受体DNAmRNA转录转录翻译翻译蛋白蛋白基基 因因 转转 导导 型型 受受 体体（三）细胞内信号转导（三）细胞内信号转导1、环磷腺苷（、环磷腺苷（cAMP）2、环磷鸟苷（环磷鸟苷（cGMP）3、肌醇磷脂（肌醇磷脂（phosphatidylinositol）4、钙离子钙离子 （四）受体的调节（四）受体的调节 激动药激动药受体受体受体受体向下调节向下调节 （脱敏）（脱敏）
15、 耐受性耐受性 拮抗药拮抗药受体受体敏感性敏感性向上调节向上调节 ( (增敏增敏) ) 撤药症状撤药症状二、受体与药物相互的作用的基本概念二、受体与药物相互的作用的基本概念DRD+REK1KDEEmaxDDKDDRRT100%时，达时，达EmaxD KD ，DRRTDRRT50%，DKD1.受体与药物相互的作用受体与药物相互的作用2.药物与受体的结合亲和力（药物与受体的结合亲和力（affinityaffinity） 3.药物与受体结合后效应的产生及其学说药物与受体结合后效应的产生及其学说q占领学说（占领学说（Occupation theory）q速率学说（速率学说（Rate theory）q二
16、态模型理论（二态模型理论（Two model theory）占领学说（占领学说（occupation theory） 1.内在活性（内在活性（intrinsic activity）反应效能，反应效能，以以表示，表示， =1 =0 无内在活性无内在活性 0bcX、Y、Z三药的内在活性（三药的内在活性（Emax）相等）相等与受体的亲和力不等，与受体的亲和力不等，XYZ50logC100E(%)xyzKDxKDYKDZ10-310-210-1CRiRa静息态激活态反向激动药反向激动药激动药激动药阻断药阻断药激动药（激动药（agonist） 既有亲和力又有内在活性的药物，它们能既有亲和力又有内在活性的
17、药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。与受体结合并激动受体而产生效应。内在活性（内在活性（=1）。）。 部分激动药部分激动药(partial agonist) 有较强的有较强的亲和力，但内在活性不强（亲和力，但内在活性不强（0 01）, ,即表现即表现部分阻断作用。部分阻断作用。拮抗药拮抗药( (antagonist)antagonist) 有较强的亲和力，而无内在活性有较强的亲和力，而无内在活性( (= 0)= 0)的药物。的药物。拮抗药与受体结合但不激活受体。拮抗药与受体结合但不激活受体。根据拮抗药与受体结合是否有可逆性而将其分为：根据拮抗药与受体结合是否有可逆性而将其分为： 非竞争
18、性拮抗药非竞争性拮抗药( (noncompetitive antagonists)noncompetitive antagonists) 竞争性拮抗药竞争性拮抗药( (competitive antagonists)competitive antagonists)激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药 ）最大效应（最大效应（%）剂量比剂量比 (Dose ratio)增加后的激动药剂量C原激动药剂量C 剂量比为剂量比为2 2时（时（C / /C = 2 = 2 ）竞争性拮抗药浓竞争性拮抗药浓度的负对数度的负对数 pA
19、pA2 2=-logA=-logA2 2拮抗参数拮抗参数(antagonist parameter, pA2, )竞争性拮抗药（竞争性拮抗药（A）、非竞争性拮抗药（）、非竞争性拮抗药（B）对激动药）对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）ElogCAlogCEB第三章教学要求第三章教学要求n1理解药物的效应及作用理解药物的效应及作用n2掌握药物的治疗作用及掌握药物的治疗作用及不良反应不良反应n3掌握药物的剂量与效应的关系掌握药物的剂量与效应的关系n4理解效能、效价强度的概念，掌握半数有效量理解效能、效价强度的概念，掌握半数有效量（ED50）、）、半数致死量（半数致死量（LD50）和治疗指数的概念和治疗指数的概念n5掌握受体、受体与药物相互作用掌握受体、受体与药物相互作用n6. 掌握掌握激动药、拮抗药激动药、拮抗药的概念理解药物的概念理解药物-受体相互受体相互作用后的细胞反应作用后的细胞反应
