1、 第二章 药物效应动力学（Pharmacodynamics)第一节 药物的基本作用药物作用（药物作用（drug action） 指药物对机体的初始作用，是动指药物对机体的初始作用，是动因因。是分子反应。是分子反应机制，有其特异性。机制，有其特异性。药理效应（药理效应（pharmacological effect） 是药物作用的结是药物作用的结果果，是机体反应的表现。，是机体反应的表现。一、药物作用与药理效应 NA与血管平滑肌细胞内与血管平滑肌细胞内-R结合结合 （药物作用）（药物作用） NA引起血管收缩，血压上升引起血管收缩，血压上升 （药理效应）（药理效应）举例举例Act onDrugsRe
2、ceptorsEnzymesTransporterset cetraNucleic acidDrug Effect药理效应的基本类型药理效应的基本类型 药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能的提药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能的提高为兴奋（高为兴奋（ excitation），兴奋进一步增强就是亢进），兴奋进一步增强就是亢进（ augmentation） 功能的降低称为抑制（功能的降低称为抑制（inhibition），进一步抑制称为），进一步抑制称为麻痹（麻痹（paralysis）。过度的兴奋转入衰竭（）。过度的兴奋转入衰竭（failure），是），是另外一种性质的抑制另外一种性质
3、的抑制Drug effectexcitationaugmentationinhibitionparalysisfailureOriginal level 药物作用的特异性药物作用的特异性l特异性取决于药物的化学结构 （ Structureactivity relationship）l药物的化学结构包括: 基本骨架、活性基团侧链长短及立体构型药物作用的选择性药物作用的选择性选择性产生的基础：选择性产生的基础：药物在体内分布不均匀药物在体内分布不均匀机体组织细胞的结构不同机体组织细胞的结构不同生化功能存在差异生化功能存在差异选择性临床意义：选择性临床意义：针对性强，很多药物在适当剂量下，只对某一组
4、针对性强，很多药物在适当剂量下，只对某一组织或某一器官发生作用，而对其他组织或织或某一器官发生作用，而对其他组织或器官几乎不发生作用器官几乎不发生作用v特异性是相对于药物的化学结构而言的，特异性是相对于药物的化学结构而言的，对应于上述的药物作用；选择性是相对于机对应于上述的药物作用；选择性是相对于机体功能而言的，对应于上述的药理效应。体功能而言的，对应于上述的药理效应。 v药物作用特异性强药物作用特异性强药理效应选择性高药理效应选择性高 药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应，二者不一定平行。理效应，二者不一定平行。 如阿托品特异性阻断如阿托品特
5、异性阻断M-胆碱胆碱R，但药理效应选，但药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能都有影响，而且有的表现为兴奋，有枢神经功能都有影响，而且有的表现为兴奋，有的表现为抑制。的表现为抑制。举例举例 二、治疗效果 治疗效果，也称疗效（治疗效果，也称疗效（therapeutic effect），），是指药物作用的结果有利于改善病人的生理、是指药物作用的结果有利于改善病人的生理、生化功能或病理过程，使患病机体恢复正常生化功能或病理过程，使患病机体恢复正常 根据治疗作用的效果，可将治疗作用分为根据治疗作用的效果，可将治疗作用分为：(1) 对因治
6、疗：对因治疗：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病的称为愈疾病的称为对因治疗对因治疗或或治本治本。(2) 对症治疗：对症治疗：用药目的在于改善疾病的症状，称为用药目的在于改善疾病的症状，称为对症对症治疗治疗或或治标治标。 对症治疗对症治疗不能根除病因，但在诊断不明不能根除病因，但在诊断不明或病因暂时不清时，对症治疗却是必不可少或病因暂时不清时，对症治疗却是必不可少的。有时对症治疗比对因治疗更为迫切，如的。有时对症治疗比对因治疗更为迫切，如某些重、危、急症：休克、惊厥、高热、剧某些重、危、急症：休克、惊厥、高热、剧痛等。痛等。三 不良反应（adverse
7、 reaction）定义：凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦定义：凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物的反应统称为药物不良反应不良反应。多数不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下多数不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以预知的，但不一定可以避免。是可以预知的，但不一定可以避免。少数严重的反应较难恢复，且可引起机体病理性改变，少数严重的反应较难恢复，且可引起机体病理性改变，称为药源性疾病（称为药源性疾病（drug induced disease）例如：庆大霉素引起耳聋等。例如：庆大霉素引起耳聋等。分类分类副反应副反应(side reaction)毒性反应毒
8、性反应(toxic reaction)后遗效应后遗效应(residual effect)停药反应停药反应(withdrawal reaction)变态反应变态反应(allergic reaction)特异质反应特异质反应(idiosyncrasy)1. 副反应（副反应（side reaction）：）： 指药物在治疗剂量时，出现的和治疗目指药物在治疗剂量时，出现的和治疗目的无关的不适反应。主要的无关的不适反应。主要 因为药物作用选择因为药物作用选择性低，作用较广，涉及多个效应器官而引起。性低，作用较广，涉及多个效应器官而引起。 特点：特点： a. 药物本身所固有的药物本身所固有的; b. 在常
9、用剂量下产生的在常用剂量下产生的; c. 可以预知，难以避免但可设法纠正可以预知，难以避免但可设法纠正; d. 一般较轻微，且多数是可以恢复的功能变化一般较轻微，且多数是可以恢复的功能变化; 当药物的某当药物的某 一效应作为治疗目的时，其他一效应作为治疗目的时，其他效应就成为副作用。如：阿托品在用于解除胃效应就成为副作用。如：阿托品在用于解除胃肠痉挛时。肠痉挛时。2. 毒性反应（毒性反应（toxic reaction） 药物剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生药物剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应。的危害性反应。 特点：特点：a. 一般比较严重一般比较严重 b. 可以预知，也可以避免
10、可以预知，也可以避免 v v毒性反应可因药物过量而立即发生者称为急性毒性反应可因药物过量而立即发生者称为急性毒性（毒性（acute toxicity）v急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能。急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能。v毒性反应也可因长期蓄积后逐渐产生，称为慢毒性反应也可因长期蓄积后逐渐产生，称为慢性毒性性毒性(chronic toxicity）v慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌系统等功慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌系统等功能。能。 致癌致癌(carcinogenesis)、致畸胎、致畸胎(teratogenesis)、致突变、致突变(mutagenesis）属于慢性毒性范
11、畴，属于慢性毒性范畴，也称三致反应，是新药进入临床前所必也称三致反应，是新药进入临床前所必需进行检测的长期毒性。需进行检测的长期毒性。畸胎反应停所致海豹儿 3. 后遗效应（后遗效应（residual effect）：）： 指停药后血浆中药物浓度已降至指停药后血浆中药物浓度已降至阈浓度阈浓度以下残存的以下残存的药理效应。药理效应。 有时后遗效应非常短暂，如服用长效巴比妥类催眠有时后遗效应非常短暂，如服用长效巴比妥类催眠药后，次晨仍有药后，次晨仍有“宿醉宿醉”现象；有时后遗效应也可能现象；有时后遗效应也可能较持久，如长期应用肾上腺皮质激素，由于其对垂体较持久，如长期应用肾上腺皮质激素，由于其对垂体
12、前叶的负反馈作用引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药后，前叶的负反馈作用引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药后，肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。tCMTCMEC毒性反应副反应后遗效应 4. 停药反应停药反应(withdrawal reaction） 长期用药突然停药后原有疾病的加剧长期用药突然停药后原有疾病的加剧反应，又称反跳反应，又称反跳/回跃反应（回跃反应（rebound reaction ）。）。5. 变态反应（变态反应（allergic reaction ）v 也称过敏反应，是一类免疫反应，引起该免疫也称过敏反应，是一类免疫反应，引起该免疫反应的抗原是非肽类药物
13、作为半抗原与机体蛋白反应的抗原是非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合成的抗原，这类反应可引起生理功能障碍或结合成的抗原，这类反应可引起生理功能障碍或组织损伤。组织损伤。v 反应性质与药物原有效应无关，反应严重程度反应性质与药物原有效应无关，反应严重程度与剂量不成比例。与剂量不成比例。 6. 特异质反应（特异质反应（idiosyncrasy） 少数特异质病人对某些药物反应特别敏感，反少数特异质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，一类先天基本一致，反应严重程度与剂量成比例，一类先天遗
14、传异常所致的反应。遗传异常所致的反应。 例如：骨骼肌松驰药琥珀胆碱（司可林）发生例如：骨骼肌松驰药琥珀胆碱（司可林）发生的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺失所致。的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺失所致。药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系（量效关系）（量效关系）dose-effect relationship定义：药理效应与剂量在一定范围内成定义：药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量比例，这就是剂量-效应关系，简称量效应关系，简称量-效关系效关系量量-效曲线（效曲线（dose-effect curve）v以药理效应强度为纵坐标，药物剂量以药理效应强度为纵坐标，药物剂量（D）或
15、药物浓度（）或药物浓度（C）为横坐标作图则）为横坐标作图则得量得量-效曲线。效曲线。v作用：直观地描述药物效应随剂量发作用：直观地描述药物效应随剂量发生的变化生的变化 量反应（量反应（graded response）v药理效应的强弱有的是连续增减的量变，药理效应的强弱有的是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示，可用具体数量或最大反应的百分率表示，称为量反应。称为量反应。v例如心动频率、血压的升降、平滑肌的收例如心动频率、血压的升降、平滑肌的收缩等缩等 量反应的量反应的量效曲线量效曲线 如以效应如以效应强度强度为纵坐标，以药物的剂为纵坐标，以药物的剂量量D或或 浓度浓度C的数值的数
16、值为横坐标为横坐标作图作图，可获可获得直方双曲线得直方双曲线。EmaxE(%)050100C102030 如将如将D 或或 C的的对数值与对数值与 E 作图，则曲作图，则曲线呈典型的对称线呈典型的对称S型曲线，型曲线，这就是这就是通常所称通常所称量反应的量量反应的量-效曲线效曲线logCE(%)300.150100pD21.010最小有效量（最小有效量（minimal effective dose）或）或最低有效浓度（最低有效浓度（minimal effective concentration）：）：v即刚能引起效应的最小药量或最小药即刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度，称阈剂量或阈浓度（物
17、浓度，称阈剂量或阈浓度（threshold dose or concentration） 最大效应（最大效应（maximal effect, Emax）：）：v 随着剂量或浓度的增加，药理效应也增加，当随着剂量或浓度的增加，药理效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强，这一药理效应的极剂量而其效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应，也称限称为最大效应，也称效能（效能（efficacy）v Emax代表药物效能的高低，它取决于药物本身代表药物效能的高低，它取决于药物本身的内在活性和药理作用的特点，同时也受
18、药物其的内在活性和药理作用的特点，同时也受药物其它性质的影响，如药物的不良反应常限制了药物它性质的影响，如药物的不良反应常限制了药物的用药剂量及临床应用。的用药剂量及临床应用。v半最大效应浓度（半最大效应浓度（concentration for 50% of maximal effect, EC50 ） ：v指能引起指能引起50%最大效应的浓度最大效应的浓度v量效曲线中段斜率较陡的提示药效较激烈，量效曲线中段斜率较陡的提示药效较激烈，较平坦的提示药效较温和。较平坦的提示药效较温和。效价强度（效价强度（potency）：）：v指能引起等效反应（一般采用指能引起等效反应（一般采用50%效效应量）的
19、相对浓度或应量）的相对浓度或 剂量，效价强度值剂量，效价强度值越小则强度越大。越小则强度越大。效能效能(efficacy)环戊噻嗪环戊噻嗪=氢氯噻嗪氢氯噻嗪=氯噻嗪氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪呋噻米呋噻米氯噻嗪氯噻嗪 质反应（质反应（quantal response or all-or- f none response） 如果药理效应不是随着药物剂量或浓度如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性的量的变化，而表现为反应的增减呈连续性的量的变化，而表现为反应性质的变化，这种反应称质反应。性质的变化，这种反应称质反应。v用全或无，阳性或阴性的方式表现，如观用全或无，阳性或阴性的方式表现，如观察动
20、物的死亡与生存，抽搐与否，麻痹与否，察动物的死亡与生存，抽搐与否，麻痹与否，v必须用多个动物或多个实验标本进行实验，必须用多个动物或多个实验标本进行实验，观察反应的阳性率来表示其效应。观察反应的阳性率来表示其效应。 质反应的量效曲线质反应的量效曲线如果按照药物浓度或剂量的区段出现阳性反如果按照药物浓度或剂量的区段出现阳性反应频率作图得到呈常态分布的曲线应频率作图得到呈常态分布的曲线用用累加阳性率累加阳性率与与剂量（或浓度）剂量（或浓度）作图也呈典作图也呈典型对称型对称S S型的质反应的量效曲线。型的质反应的量效曲线。E(%)05010010050 70200Log (dose)累加量效累加量效
21、曲线曲线频数分频数分布曲线布曲线该曲线的中段斜率最大，约该曲线的中段斜率最大，约50%反应处接近一直反应处接近一直线，表示药物剂量稍有增减，效应的变化就很大，线，表示药物剂量稍有增减，效应的变化就很大，质反应曲线斜率较陡的还提示实验个体差异小。质反应曲线斜率较陡的还提示实验个体差异小。 评价药物安全性指标评价药物安全性指标 每个药物的作用都有两重性，纵每个药物的作用都有两重性，纵坐标上药理效应可以是治疗作用，坐标上药理效应可以是治疗作用，也可以是毒性作用也可以是毒性作用。 半数有效量半数有效量(median effect dose, ED50)及半及半数致死量数致死量(median letha
22、l dose, LD50)v能引起能引起50%的实验动物出现阳性反应时的药的实验动物出现阳性反应时的药 物剂量称为半数有效量（物剂量称为半数有效量（ED50）v若效应为死亡，则称为半数致死量（若效应为死亡，则称为半数致死量（LD50）vLD50是评价药物安全性的初步指标，但并不能是评价药物安全性的初步指标，但并不能反映药物的药效与毒性的关系反映药物的药效与毒性的关系 治疗指数（治疗指数（therapeutic index， TI） 用以表示药物的安全性用以表示药物的安全性 TI=LD50/ED50 （LC50/EC50）TI值较大为好，如值较大为好，如TI=4的药物的药物相对较相对较TI=2的
23、药物安全。的药物安全。 安全范围、可靠安全系数安全范围、可靠安全系数来评价药物的来评价药物的安全性，比安全性，比TI更佳更佳 安全范围：安全范围：LD5 ED95 之间的距离，值之间的距离，值越大越安全。越大越安全。 可靠安全系数可靠安全系数 = LD1 / ED99 1 说明药物安全性较大说明药物安全性较大 KD时时, =100%，达最大效能，即，达最大效能，即DRmax=RT当当 =50%时，即时，即50%受体与药物结合时，受体与药物结合时， KD =DEEmax DRRTDKD +DDRRTDRRT根据占领学说的观点，受体只有与药物结合根据占领学说的观点，受体只有与药物结合才能被激活并产
24、生效应，而效应的强度与被才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比，全部受体被占领时占领的受体数目成正比，全部受体被占领时出现最大效应，则由前式可得出现最大效应，则由前式可得=vKD 表示药物与受体结合的能力即药物对受表示药物与受体结合的能力即药物对受体的亲和力体的亲和力, 单位为单位为mol，其意义是引起最，其意义是引起最大效应的一半时（即大效应的一半时（即50%受体被占领）所需受体被占领）所需的药物剂量的药物剂量vKD越大时，药物与受体的亲和力越小，两越大时，药物与受体的亲和力越小，两者成反比。者成反比。v亲和力指数亲和力指数 vpD2 = - logKD v 其值不必用摩
25、尔单位，与亲和力成正比其值不必用摩尔单位，与亲和力成正比E Emax RT DR= 药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，而且还要有内在活性才能激动受体而产生效而且还要有内在活性才能激动受体而产生效应。而且内在活性是决定药物与受体结合时应。而且内在活性是决定药物与受体结合时产生效应大小性质，可用内在活性常数产生效应大小性质，可用内在活性常数表表示，通常示，通常0 1，上述公式应加入这一参上述公式应加入这一参数，即数，即 当两药亲和力相等时，其效应强当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱度取决于内在活性强弱abc50E%logCpD2pD2相等，相
26、等，Emax不等不等 当两药内在活性相等时，其效应强当两药内在活性相等时，其效应强度取决于亲和力大小度取决于亲和力大小xyz50E%logCpD2ypD2不等不等Emax相等，相等，pD2xpD2z 仅有亲和力而没有内在活性的仅有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能激药物，虽可与受体结合，但不能激动受体，故不能产生效应动受体，故不能产生效应(一一) 激动药（激动药（agonist）：）： 既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体，而产生效应。按内在活性大体结合并激动受体，而产生效应。按内在活性大小可分为：小可分为： 亲和力亲
27、和力 内在活性内在活性 药理效应药理效应 完全完全激动药激动药 较强较强 强强 =1 较强较强 部分部分激动药激动药 较强较强 较强较强 1 较弱较弱四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类(二二) 拮抗药（拮抗药（antagonist）：）： 能阻断受体活性的配体称为拮抗能阻断受体活性的配体称为拮抗药，它能与受体结合，具有较强的亲药，它能与受体结合，具有较强的亲和力而无内在活性（和力而无内在活性（ =0）。）。 它们本身不产生作用，但可拮抗它们本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应。激动药的效应。 竞争性拮抗药：竞争性拮抗药：v能与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的能与激动药竞争相同受
28、体，其结合是可逆的v由于两者相互竞争受体由于两者相互竞争受体, 所以降低激动药亲所以降低激动药亲和力，但不降低内在活性，故可使激动药的和力，但不降低内在活性，故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效能不变量效曲线平行右移，但最大效能不变v可用拮抗参数（可用拮抗参数（ pA2 ）表示竞争性拮抗药的）表示竞争性拮抗药的作用强度。作用强度。当激动药与拮抗药并用时，若当激动药与拮抗药并用时，若2倍浓度倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为摩尔浓度的负对数值为 pA
29、2。 pA2越大，拮抗作用越强越大，拮抗作用越强 pA2： 非竞争性拮抗药：非竞争性拮抗药：与激动药合用时，可使亲和力与活性与激动药合用时，可使亲和力与活性均降低均降低不仅使激动药的量效曲线右移，而且不仅使激动药的量效曲线右移，而且使量效曲线高度下降，即最大效使量效曲线高度下降，即最大效能降低。能降低。竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 有的药物在产生最大效有的药物在产生最大效能能时，常时，常有有95%99%的受体未被占领，这些的受体未被占领，这些受体受体称为储备称为储备受体受体 拮抗药必须完全占领储备受体后，拮抗药必须完全占领储备受体后，才能发挥其拮抗效应才能发挥其拮抗效应
30、受体的二态模型学说受体的二态模型学说v受体蛋白有两种可以互变的构型状态：活动状态受体蛋白有两种可以互变的构型状态：活动状态(active, (active, R Ra a) )与静息状态与静息状态(inactive, R(inactive, Ri i) )v激动药对激动药对R Ra a的亲和力大于对的亲和力大于对R Ri i的亲和力，并同时激动受的亲和力，并同时激动受体产生效应。体产生效应。v拮抗药对拮抗药对R Ra a及及R Ri i的亲和力相等，并不改变两种受体状态的亲和力相等，并不改变两种受体状态的平衡的平衡v反向激动药对反向激动药对R Ri i的亲和力大于的亲和力大于R Ra a ，药
31、物与受体结合后引，药物与受体结合后引起与激动药相反的效应起与激动药相反的效应 受体作为细胞的重要组分，具有高度分化的分受体作为细胞的重要组分，具有高度分化的分子构成和多种生理功能，为了适应经常变动的环境，子构成和多种生理功能，为了适应经常变动的环境，在漫长的进化中发展了一套精细的调节通路网络。在漫长的进化中发展了一套精细的调节通路网络。其数量、亲和力及效应强度经常受到各种生理及药其数量、亲和力及效应强度经常受到各种生理及药理因素的影响。理因素的影响。受体的调节 在长期使用一种激动药后，组织或细胞在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性或反应性下降的现象。对激动药的敏感性或反应性下降的
32、现象。 激动药特异性脱敏激动药特异性脱敏（agonist-specific desensitization）激动药非特异性脱敏激动药非特异性脱敏（agonist-nonspecific desenitization）受体脱敏(receptor desensitization)激动药特激动药特异性异性脱敏脱敏激动药非特激动药非特异性脱敏异性脱敏A受体激动剂受体激动剂A受体激动剂受体激动剂重复用重复用A或或B受体激动剂受体激动剂重复用重复用A或或B受体激动剂受体激动剂A受体受体激动剂激动剂B受体激动剂受体激动剂A或或B受受体激动剂体激动剂受体脱敏的生化机制v磷酸化调节磷酸化调节v受体内移受体内移
33、一些受体可被细胞吞饮而一些受体可被细胞吞饮而数目减少，可能依赖于特殊的胞吞作数目减少，可能依赖于特殊的胞吞作用用v其他其他 还可能涉及膜磷脂代谢调节还可能涉及膜磷脂代谢调节受体脱敏的意义v是细胞对外界过度刺激的一种保护性反是细胞对外界过度刺激的一种保护性反应。保护细胞免受过量或长期的刺激而应。保护细胞免受过量或长期的刺激而导致生理功能紊乱导致生理功能紊乱v受体密度减少或亲和力降低，往往与某受体密度减少或亲和力降低，往往与某些疾病状态密切相关。如心力衰竭病人些疾病状态密切相关。如心力衰竭病人 受体数量减少，受体数量减少， 受体与受体与G蛋白脱偶联，蛋白脱偶联，心肌收缩力降低。心肌收缩力降低。v与
34、受体脱敏相反的一种现象，可因受体激与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。v若受体脱敏和增敏只涉及受体密度的变化若受体脱敏和增敏只涉及受体密度的变化则分别称之为向下调节和向上调节。则分别称之为向下调节和向上调节。受体增敏(receptor hypersensitization)信号传导信号传导受体向受体向下下调节调节受体向受体向上上调节调节HIMEDLOW拮抗剂拮抗剂激动剂激动剂 根据受体蛋白结构，信息转导过根据受体蛋白结构，信息转导过程，效应性质，受体位置等特点，程，效应性质，受体位置等特点，受体大致可分为下列受体大致可分为
35、下列5 类：类：1 G蛋白偶联受体蛋白偶联受体：这是一个最庞大：这是一个最庞大的受体家族，的受体家族，Ad、DA、5-HT、m-胆碱胆碱R都属于这类都属于这类R，均可通过，均可通过第二信使分子，产生级联反应，第二信使分子，产生级联反应，从而产生生物效应。从而产生生物效应。五、受体的类型G蛋白偶联受体蛋白偶联受体GDPGDPGTPGTPasePiGDPG蛋白作用蛋白作用示意图示意图Mg+GTPA效应物效应物效应物效应物效应物效应物激动药激动药AA受体受体GTP效应物效应物2 门控离子通道型受体：门控离子通道型受体：v 由单一肽链往返由单一肽链往返4次穿透细胞次穿透细胞膜形成一个亚单位，并由膜形成
36、一个亚单位，并由45个亚单位组成离子通道，介导个亚单位组成离子通道，介导可兴奋信号的快速传导可兴奋信号的快速传导v N-胆碱受体、胆碱受体、- 氨基丁酸氨基丁酸（GABA）受体、谷氨酸受体、）受体、谷氨酸受体、甘氨酸受体等属于这类受体。甘氨酸受体等属于这类受体。N胆碱受体 3 3 具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体 InsulinInsulin、胰岛素生长因子、胰岛素生长因子 （ IGF1IGF1）、）、表皮生长因子（表皮生长因子（EGFEGF）、成纤维细胞生长因）、成纤维细胞生长因子（子（FGFFGF）及某些淋巴因子的）及某些淋巴因子的R R均属于此类。均属于此类。4 细胞内受
37、体：细胞内受体：甾体激素受体甾体激素受体存在于细存在于细胞胞质质内，内，甲状腺素受体甲状腺素受体存在于细存在于细胞胞核核内内 5 其他酶类受体：其他酶类受体：v鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GC）也是一类具有酶活性的受体）也是一类具有酶活性的受体v心钠肽可兴奋心钠肽可兴奋GC，使，使GTP转化为转化为cGMP而产生生物效应而产生生物效应六、细胞内信号转导第一信使第一信使v 指多肽类激素、神经递质及细胞因子指多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质等细胞外信使物质v 大多数第一信使不能进入细胞内，而大多数第一信使不能进入细胞内，而是与靶细胞膜表面的特异受体结合，激活受是与靶细胞膜表面的特异受
38、体结合，激活受体而引起细胞某些生物学特性的改变，从而体而引起细胞某些生物学特性的改变，从而调节细胞功能调节细胞功能第二信使第二信使为第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的为第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子信息分子将获得的信息增强、分化、整合并传递给效将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应器才能发挥其特定的生理功能或药理效应应器才能发挥其特定的生理功能或药理效应 1. 环磷腺苷（环磷腺苷（cAMP）2. 环磷鸟苷（环磷鸟苷（cGMP）3. 肌醇磷脂（肌醇磷脂（PI）4. Ca2+5. NO最早发现的第二信使是环磷腺苷（最早发现的第二信使是环磷腺苷（ cAMP ），），另外还有许多其他
39、物质参与细胞内信号转导另外还有许多其他物质参与细胞内信号转导环磷腺苷（环磷腺苷（cAMP）vATP- cAMP -5-AMPv效应蛋白为蛋白激酶效应蛋白为蛋白激酶A（cAMP dependent protein kinase A，PKA）vPKA一方面使其效应蛋白磷酸化而产生生物效一方面使其效应蛋白磷酸化而产生生物效应；另一方面也可调节基因表达，应；另一方面也可调节基因表达，表达的蛋白表达的蛋白产物对细胞产生各种生物学效应产物对细胞产生各种生物学效应腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(AC)磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDE)v最典型的例子是最典型的例子是1962年年Krebs等人对等人对cAMP调节糖原合成
40、和糖原分解酶系的研究。肾调节糖原合成和糖原分解酶系的研究。肾上腺素激活上腺素激活 -肾上腺素受体，通过肾上腺素受体，通过G蛋白激蛋白激活腺苷酸环化酶，使细胞内活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP浓度升高。浓度升高。 cAMP与与APK的调节亚单位结合，释放出被的调节亚单位结合，释放出被激活的激活的APK催化亚单位，导致下列反应调催化亚单位，导致下列反应调节糖原生成作用。节糖原生成作用。未激活的未激活的PKA 激活的激活的PKA未激活的未激活的磷酸酶激酶磷酸酶激酶 激活的激活的磷酸酶激酶磷酸酶激酶未激活的糖原未激活的糖原磷酸化酶磷酸化酶 激活的糖原激活的糖原磷酸化酶磷酸化酶糖原糖原 1-磷酸葡萄糖磷
41、酸葡萄糖cAMP环磷鸟苷（环磷鸟苷（cGMP）vGTP- cGMP -5-GMPv效应蛋白为蛋白激酶效应蛋白为蛋白激酶G（cGMP dependent protein kinase，PKG）vPKG再使其效应蛋白磷酸化而产生生物效应再使其效应蛋白磷酸化而产生生物效应磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDE)鸟苷鸟苷酸环化酶酸环化酶(GC)神经递质神经递质、激素、神经冲动、光、药物等、激素、神经冲动、光、药物等受体受体1Gs受体受体2Gi受体受体3cAMPcGMPcAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶 PKAcGMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶 PKG相应激酶特异的蛋白底物相应激酶特异的蛋白底物生物学效应生物
42、学效应腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶离子通道离子通道离子通道离子通道、磷酸二酯酶磷酸二酯酶 cAMP、cGMP信使系统信使系统磷酯酶磷酯酶C(PLC)水解细胞膜上的肌醇磷脂水解细胞膜上的肌醇磷脂 DAG-PKC IP3-Ca2+肌醇磷脂（肌醇磷脂（PI）PIP2-PLCvIP3是通过作用于内质网是通过作用于内质网/肌浆网膜外侧的特异肌浆网膜外侧的特异性受体而发挥作用的。性受体而发挥作用的。IP3受体与受体与IP3敏感性敏感性钙库上的钙通道相连，钙库上的钙通道相连，IP3结合到特异性结合到特异性IP3-R后，钙通道迅速打开，钙离子从内质网中进后，钙通道迅速打开，钙离子从内质网中
43、进入胞浆。入胞浆。vDAG与与PKC结合后，或使结合后，或使PKC与磷脂和与磷脂和Ca2+的亲和力增加而使其活化。胞外信号消失后，的亲和力增加而使其活化。胞外信号消失后，DAG与与PKC分离而使酶钝化。分离而使酶钝化。细胞内钙通过外钙内流及肌浆网等钙池细胞内钙通过外钙内流及肌浆网等钙池释放两条途径调节释放两条途径调节外钙内流受膜电位、受体、蛋白等调控外钙内流受膜电位、受体、蛋白等调控钙池释钙受钙池释钙受IP3、Ca2+等调控等调控Ca2+在胞内的效应蛋白为在胞内的效应蛋白为PKCCa2+胞内游离Ca2+浓度的调节v通常情况下胞外游离钙离子浓度约通常情况下胞外游离钙离子浓度约0.1-1 mmol
44、/L，胞内游离钙离子浓度仅为胞内游离钙离子浓度仅为0.1 umol/L左右。胞内左右。胞内钙离子浓度的微小改变是影响细胞生理功能的钙离子浓度的微小改变是影响细胞生理功能的关键环节。关键环节。v胞外胞外Ca2+内流：主要通过各种钙通道内流：主要通过各种钙通道v胞内胞内Ca2+动员：动员：IP3受体通道；那罗丁受体通道受体通道；那罗丁受体通道v胞内胞内Ca2+浓度的恢复：钙泵（浓度的恢复：钙泵（ Ca2+ -Mg2+ -ATP酶）；酶）；Na+ - Ca2+交换系统交换系统 钙信号的时空形式v钙信号以时间和空间两种方式表现出来。钙信号以时间和空间两种方式表现出来。v空间形式指反复的起伏不平的空间形
45、式指反复的起伏不平的Ca2+波或波或Ca2+振荡振荡v时间形式则是指时间形式则是指Ca2+信号的不应期、信号的不应期、 Ca2+波波频率和传播速度等频率和传播速度等v钙波动的机制主要是细胞内钙的周期性释放。钙波动的机制主要是细胞内钙的周期性释放。钙信号的传递途径v通过钙结合蛋白：通过钙结合蛋白：细胞内游离钙离子浓度升细胞内游离钙离子浓度升高后，可与钙结合蛋白结合，再激活靶酶，高后，可与钙结合蛋白结合，再激活靶酶，触发生理生化反应。其中钙调素是一种极为触发生理生化反应。其中钙调素是一种极为重要的钙结合蛋白重要的钙结合蛋白vCa2+直接调节某些酶的活性：直接调节某些酶的活性：如在如在DAG的参的参
46、与下激活与下激活PKC，激活，激活PLC、PLA2等调节细胞等调节细胞反应反应vCa2+参与其他离子通道的调节：参与其他离子通道的调节：如活化如活化K+通通道、道、Na+通道和通道和Cl-通道等通道等NO-cGMP信号系统vNO是既有第一信使特征又有第二信使特征是既有第一信使特征又有第二信使特征的信号分子的信号分子v细胞外信号激活细胞外信号激活NOS，进而生成，进而生成NO，NO激活胞浆可溶型激活胞浆可溶型GC，促进，促进cGMP合成，作合成，作用于用于cGMP依赖性的蛋白激酶（依赖性的蛋白激酶（PKG）、）、 cGMP调节的磷酸二酯酶（调节的磷酸二酯酶（PED）、）、 cGMP门控的离子通道
47、等效应靶分子调节门控的离子通道等效应靶分子调节各种生理过程各种生理过程蛋白磷酸化与细胞信息传递v蛋白磷酸化和脱磷酸化是机体中普遍存在的可逆性调蛋白磷酸化和脱磷酸化是机体中普遍存在的可逆性调节机制节机制。v蛋白激酶催化蛋白激酶催化ATP 位的磷酸基转移到相应底物蛋白的位的磷酸基转移到相应底物蛋白的氨基酸残基的羟基部位使其磷酸化；蛋白磷酸酶则催氨基酸残基的羟基部位使其磷酸化；蛋白磷酸酶则催化底物蛋白磷酯键断裂，使底物脱磷酸化。化底物蛋白磷酯键断裂，使底物脱磷酸化。v主要的蛋白激酶有主要的蛋白激酶有PKA、PKG、PKC等丝氨酸等丝氨酸/苏氨酸苏氨酸蛋白激酶及受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶等酪蛋白
48、激酶及受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶等酪氨酸蛋白激酶。氨酸蛋白激酶。v主要的蛋白磷酸酶有蛋白磷酸酶主要的蛋白磷酸酶有蛋白磷酸酶-1，蛋白磷酸酶，蛋白磷酸酶-2B等。等。vIP3-Ca2+和和DAG-PKC协同作用协同作用vCa2+信号系统与信号系统与cAMP信号系统的相互作用信号系统的相互作用vCa2+与肌醇磷脂系统的相互作用与肌醇磷脂系统的相互作用vcAMP信号系统与肌醇磷脂系统有许多共同点信号系统与肌醇磷脂系统有许多共同点vcAMP系统和系统和cGMP系统可通过与系统可通过与cAMP、cGMP APK和和GPK的交叉激活作用而相互影响的交叉激活作用而相互影响信号的放大与整合DRD-RG-ProteinACcAMPPKAGCPLA2cGMPAAPLCIonChK+DAGIP3PKGPGsPKCCa2+effect
