1、 PPIPPI使用若干问题和处置使用若干问题和处置孕妇特殊人群PPI使用问题PPI联合用药和药物代谢药效问题PPI长期使用安全性问题文献观点和处置建议Gastroenterology 2011;141(1):389-91. N Eng J Med 2010 ;363(22):2114-23.N=840968GERD 和烧心症状发生率和烧心症状发生率第三月第三月 52 % 第二阶段三月第二阶段三月 40 % 后三月后三月 8 %Gastrointest Endosc Clin N Am 1994 ; 4 : 699 - 712 .N Engl J Med. 2010 ;363(22):2114-
2、23.Gastroenterology. 2011 ;141(1):389-91.1996-20081996-2008年期间年期间 共调查新生儿共调查新生儿840968840968人人 50825082新生儿母亲在妊娠月内服用新生儿母亲在妊娠月内服用PPIPPI观察至一年内新生儿及婴儿情况观察至一年内新生儿及婴儿情况结论：未发现母亲在妊娠月内服结论：未发现母亲在妊娠月内服 用用PPIPPI对胎儿有显著不良影响对胎儿有显著不良影响 Dig Dis Sci 2011 Oct 30. Dig Dis Sci. 2011 Oct 30. 硫糖铝是孕妇硫糖铝是孕妇GERD患者的一线治疗药物患者的一线治疗
3、药物如果临床需要，如果临床需要， 在孕妇中使用在孕妇中使用PPIs 是安全是安全的的 (Conditional recommendation, moderate level of evidence)20132013年美国年美国AGA GERDAGA GERD指南指南 Am J Gastroenterol 2013; 108:308 -328改善治疗效果：n 增加PPIs的峰浓度和生物利用度n 减少PPIs的不良反应特点：特点：n症状越重，联用的必要性越大症状越重，联用的必要性越大n年长患者疗效较差年长患者疗效较差n促动力药促动力药, 没有诊断评估前不应用于没有诊断评估前不应用于GERD治疗治疗
4、 （Conditional recommendation)11.57OR 值11.47T1/2(到达最大血药浓度半数时间)Re/Re+MoRe/Re+MoAUC(血药浓度曲线下面积)Digestion 2008; 78: 67-71 Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(3):323-32. J Gastroenterol Hepatol.2008;23(5):746-51 Am J Gastroenterol 2013; 108:308 -328 PPIPPI与氯吡格雷联用与氯吡格雷联用 继续同行？继续同行？分道扬镳？分道扬镳？Bhatt DL et al. Clo
5、pidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17 TxA2ADPP2Y12TPFibrinogenFibrin+Platelet-FibrinClot FormationShear, PCIPlaque Rupture血小板和血栓形成过程示意图血小板和血栓形成过程示意图PlateletInitial ActivationCollagenvWFActivationGranule SecretionAmplificationAmplificationA
6、mplificationProcoagulant StateCOX-1Adapted from Gurbel PA et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1822-34. PAR-1Desai NR, Bhatt DL. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3:571-583.双抗治疗双抗治疗Membrane PhospholipidsArachadonic AcidProstaglandin H2COX-1Thromboxane A2 Platelet AggregationVasoconstrictionProstacyclin Plat
7、elet AggregationVasodilation(Endothelium)AspirinHusain S et al. Circulation. 1998;97:716-720.Vane JR. Nat New Biol. 1971:231:232-235; Patrono C. N Engl J Med. 1994;330:1287-1294PLATELET ACTIVATIONProstaglandin G/H Synthaseirreversible acetylation of a serine residue 1. Based on SDIs Source of Busine
8、ss and Concomitant data 2. Plavix Package Insert. Accessed 2/2/12. http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/020839s051lbl.pdf3. Abraham NS et al. J Am Coll Cardiol. 2010 ; 56:2051氯吡格雷：药效动力学特性氯吡格雷：药效动力学特性活性代谢物与血小板活性代谢物与血小板P2Y12P2Y12受体受体不可逆不可逆结合结合, ,使血小板永久失活使血小板永久失活口服后口服后2 2小时逐渐显效，连续用药小
9、时逐渐显效，连续用药5 5天达稳态天达稳态( (聚集率抑制聚集率抑制5050%)%)停药停药5 5天血小板聚集功能恢复天血小板聚集功能恢复PPIPPI与氯吡格雷联用与氯吡格雷联用 遭遇突变遭遇突变 20092009年年3 3月月4 4日，日，JAMAJAMA发表的一项研究发表的一项研究 提示：提示： ACSACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPIPPI 会增加因会增加因ACS ACS 再次入院的危险。再次入院的危险。JAMA 2009,301(9):937 Frelinger AL. J Am Coll Cardiol 2011;57:E1098. IPA=血小
10、板聚集抑制; PRI=血小板反应性指数 20102010年发表于年发表于新英格兰杂志新英格兰杂志的一项研究的一项研究提示应用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗提示应用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗的患者，联用的患者，联用PPIPPI后可降低上消化道出血的风险。后可降低上消化道出血的风险。 未发现联用氯吡格雷和未发现联用氯吡格雷和PPIPPI后出现严重的心血后出现严重的心血管副作用。管副作用。 PPIPPI与氯吡格雷联用与氯吡格雷联用 峰回路转峰回路转Bhatt DL et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary arte
11、ry disease. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17 COGENT trailCOGENT研究是目前唯一的国际多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照III期临床研究。研究终点 主要胃肠道终点：明显的/隐蔽的出血，有症状的胃/十二指肠溃疡（或糜烂），梗阻及穿孔。 主意的心血管终点：心血管原因的死亡，非致命的心梗，血管再生和卒中。3761例 ACS/PCI患者氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷 75mg/d + 奥美拉唑 20mg/dBhatt, DL., et al., Clopidogrel with or without Omeprazole in Coron
12、ary Artery Disease, N ENGL J MED 363;20 Nov. 11, 2010临床终点奥美拉唑组的奥美拉唑组的GI不良事件风险低于不良事件风险低于安慰剂组（安慰剂组（HR=0.34, 95% CI 0.18 0.63, p0.001）胃肠道终点心血管终点 第第180天时，奥美拉唑组和天时，奥美拉唑组和安慰剂组的主要心血管终安慰剂组的主要心血管终点事件的发生率分别为点事件的发生率分别为4.9%h和和5.7%。 两组在两组在CV终点上没有统计终点上没有统计学差异（学差异（HR=0.99, 95%CI 0.68-1.44, p=0.96）。）。Bhatt, DL., et
13、 al., Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease, N ENGL J MED 363;20 Nov. 11, 20102011年发表的研究前瞻性研究 （台湾）患者/方法：165例长期使用氯吡格雷治疗的患者，予以埃索美拉唑+氯吡格雷或仅予以氯吡格雷治疗主要指标：第1天和第28天的血小板聚集率（PPA）结果：2组间在第1天和第28天的PPA之间没有显著的差异 * P=0.805*P=0.456埃索美拉唑不会影响氯吡格雷的血小板抑制作用HSU et al. GASTROENTEROLOGY 2011;140
14、:7917982012年发表的研究综述：19个研究，涉及4693例患者，以血小板功能为主要结果45156Eso VS Pan：3篇，对血小板活性的影响，2个药物之间没有差异注意：血小板的功能与临床结果之间的关系尚不明确Chun Shing Kwok et al. Drug Saf 2012; 35 (2)PPIPPI对急性冠脉综合征后接受双抗治疗患者的心血管影响对急性冠脉综合征后接受双抗治疗患者的心血管影响队列研究队列研究入选患者：入选患者：ACS 9753ACS 9753例接受双抗和或例接受双抗和或PPIPPI治疗治疗评估其心血管事件评估其心血管事件结果：是否服用结果：是否服用PPIPPI治
15、疗与患者再次入院无关治疗与患者再次入院无关具体风险比：具体风险比：Pan 1.05Pan 1.05 Ome 0.96 Ome 0.96 Lan 0.82 Lan 0.82 Rab 0.60 Rab 0.60 Eso 0.31Eso 0.31结论：未发现接受双抗治疗同时接受结论：未发现接受双抗治疗同时接受PPIPPI治疗的患者存在治疗的患者存在氯吡格雷与氯吡格雷与PPIPPI的显著相互作用的显著相互作用Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011 Aug 8Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011 Aug 8J Clin Gastroenterol. 20
16、12;46(2):93-114.代谢特点代谢特点-耐信由耐信由CYP2C19清除清除较少较少代谢物砜5- 羟基5-氧- 烷基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-异构体 2%耐信细胞色素 P450系统细胞色素 P450系统Clint = 14.6 L/min/mgClint = 42.5 L/min/mgClint, 指内在清除率我国汉族我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比基因型分组的构成比CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约我国汉族人中约14的人群属的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡
17、格雷生成速率缓慢，所以不会降低氯吡格雷标准慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢，所以不会降低氯吡格雷标准给药剂量给药剂量 GI出血病史是抗血小板治疗时最大的出血出血病史是抗血小板治疗时最大的出血高危因素。高危因素。 其他高危因素：老年、同时使用华法林、其他高危因素：老年、同时使用华法林、类固醇或类固醇或NSAID、hp感染感染J Clin Gastro 2012;46(2):93-114.5.5.与单用抗血小板药物相比，加用与单用抗血小板药物相比，加用PPIPPI或或H2RAH2RA可降低上消化可降低上消化道出血危险，而道出血危险，而PPIPPI的疗效优于的疗效优于H2RAH2RA
18、。6.6.对于需要接受抗血小板治疗的患者，建议对曾有胃肠道出对于需要接受抗血小板治疗的患者，建议对曾有胃肠道出血史者预防性应用血史者预防性应用PPIPPI，对于存在多种其他出血高危因素者，对于存在多种其他出血高危因素者，也可考虑应用也可考虑应用PPIPPI预防胃肠道出血。预防胃肠道出血。7.7.对于上消化道出血风险较低者，不建议常规预防性应用对于上消化道出血风险较低者，不建议常规预防性应用PPIPPI或或H2RAH2RA。ACCF/ACG/AHAACCF/ACG/AHA专家共识更新要点专家共识更新要点2010.102010.10Mark A. Hlatky et al. Circulation
19、. 2010;122:2619-26339.9.药理学研究显示，同时应用氯吡格雷与药理学研究显示，同时应用氯吡格雷与PPIPPI可降低前者的可降低前者的抗血小板疗效，其中以奥美拉唑对氯吡格雷影响最为显著。抗血小板疗效，其中以奥美拉唑对氯吡格雷影响最为显著。但尚不明确这种影响是否具有重要临床意义。但尚不明确这种影响是否具有重要临床意义。10.10.关于同时应用氯吡格雷与关于同时应用氯吡格雷与PPIPPI是否可增加心血管不良事是否可增加心血管不良事件的发生率，现有研究未能得出一致性结论，仍需进行更件的发生率，现有研究未能得出一致性结论，仍需进行更多的研究来进一步论证。多的研究来进一步论证。Mark
20、 A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-2633ACCF/ACG/AHAACCF/ACG/AHA专家共识更新要点专家共识更新要点2010.102010.10Mark A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-2633PPI therapy does not need to be altered in concomitant clopidogrel users as there does not appear to be an increased risk for adverse cardiovascular events. (强烈推荐强烈推荐)Am J Gastroenterol 2013; 108:308 - 328AGA GERD AGA GERD 指南指南问题问题 3各类各类PPI使用安全性问题使用安全性问题谢谢 谢！谢！
