1、释放溶出崩解小颗粒固体口服制剂/体循环离子药物分子透膜/药物动力学药物动力学（ Pharmacokinetics ）：）： 应用动力学原理和数学的处理方法定量地应用动力学原理和数学的处理方法定量地描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄规描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律的科学。律的科学。两个观点：两个观点：药物的药理作用与浓度的关系比与剂量的关系药物的药理作用与浓度的关系比与剂量的关系更密切更密切不同个体要达到相同的浓度所需剂量相差很大不同个体要达到相同的浓度所需剂量相差很大药物动力学药物动力学一一 基本概念基本概念药物动力学模型药物动力学模型 用数学方法模拟药物在体用数学方法模拟药物
2、在体内吸收、分布、代谢、排泄的速度过程而建立起内吸收、分布、代谢、排泄的速度过程而建立起来的数学模型。来的数学模型。隔室模型、非线性动力学、生理隔室模型、非线性动力学、生理药动学模型、药理药动学模型、统计矩模型药动学模型、药理药动学模型、统计矩模型单隔室模型与二隔室模型单隔室模型与二隔室模型速度常数速度常数 K K（h h1 1） dx /dt=kxn ka k= ke + kb + kbi + klu +k12 k21 k10 k0 一一 基本概念基本概念生物半衰期生物半衰期 t1/2 = 0.693/k清除率清除率 机体单位时间清除含药血浆体积数。机体单位时间清除含药血浆体积数。 ClKV
3、 Cl Clh + Clr峰浓度峰浓度Cmax达峰时间达峰时间tmax药时曲线下面积药时曲线下面积AUC AUC 0、AUC 0t二二 单室静脉注射给药单室静脉注射给药血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系 X = X0 C = C0 lgC = t + lgC0尿药法求药动学参数尿药法求药动学参数速度法速度法 log(Xu/t)=(-k/2.303)t中中logKeX0 t中中= (ti+1+ti)/2亏量法亏量法ektekt303. 2k uuuXtKXXlog)303.2/()log(KXkXeu/0 三三 单室静脉滴注给药单室静脉滴注给药血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系 C=
4、k0(1e-kt)/kV 稳态血药浓度稳态血药浓度（ CSS ，坪浓度），坪浓度） CSS=k0/kV达坪分数（达坪分数（ fss ）静脉滴注给药时，达坪前血药静脉滴注给药时，达坪前血药浓度与浓度与CSS 之比。之比。 fss = 1e-kt = 1e-0.693n C C与与t t的关系的关系药动学参数的求算（药动学参数的求算（p292p292）残数法残数法 k ka aTmax Cmax AUCTmax Cmax AUCClCl滞后时间滞后时间t t0 0四四 单室血管外给药单室血管外给药)()(0eetkktaaakKVFXKC 五五 二室模型二室模型 静脉注射给药：静脉注射给药： C
5、= Ae- t Be- t 六 多剂量给药平均稳态血药浓度（平均稳态血药浓度（ ）多剂量静脉给药多剂量静脉给药 AUC/=X0/Vk多剂量口服给药多剂量口服给药 FX0/VkCSSCSSCSS八八 药物制剂的生物利用度评价药物制剂的生物利用度评价1 1 概念概念生物利用度生物利用度 制剂中药物被吸收进入体循环的制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。速度与程度。绝对生物利用度绝对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度生物等效性生物等效性 指药物临床效应的一致性。一种指药物临床效应的一致性。一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其吸收的速
6、度和程度没有明显差异。量，其吸收的速度和程度没有明显差异。2 2 生物利用度及生物等效性原则生物利用度及生物等效性原则生物样品分析方法生物样品分析方法特异性特异性 代谢物及内源性物质不得干扰样品代谢物及内源性物质不得干扰样品标准曲线标准曲线 至少至少5个浓度建立标准曲线，不包括零点个浓度建立标准曲线，不包括零点线性范围线性范围 标准曲线高低浓度范围，线性范围要标准曲线高低浓度范围，线性范围要能覆盖全部待测浓，不能外推求未知样品的浓度能覆盖全部待测浓，不能外推求未知样品的浓度精密度与准确度精密度与准确度 高、中、低高、中、低3个浓度各个浓度各5个样品个样品最低定量限最低定量限 35个半衰期或个半
7、衰期或Cmax的的1/101/20稳定性稳定性 室温、冰冻和冰融室温、冰冻和冰融提取回收率提取回收率2 2 生物利用度及生物等效性试验生物利用度及生物等效性试验研究对象研究对象男性，男性，18184040岁，同一批试验年龄不宜相差岁，同一批试验年龄不宜相差1010岁；岁；体重体重 与标准体重相差与标准体重相差1010; ;健康状况健康状况 无心、肝、肾。消化道、代谢异常、神经系无心、肝、肾。消化道、代谢异常、神经系统疾病，无过敏史及体位性低血压史统疾病，无过敏史及体位性低血压史试验制剂和参比制剂试验制剂和参比制剂试验设计试验设计双周期交叉随机试验双周期交叉随机试验 二重二重3 33 3拉丁方试验拉丁方试验取样点取样点 洗净期洗净期药动学分析药动学分析 Cmax、Tmax AUC统计分析统计分析 方差分析方差分析 双单侧双单侧t检验检验 90可信区间可信区间缓控释制剂缓控释制剂应在单次给药与多次给药两种条件下进行应在单次给药与多次给药两种条件下进行药动学参数药动学参数 Cmax、Cmin AUC0 F(生物利用度生物利用度) DF（波动度）（波动度）2 2 生物利用度及生物等效性试验生物利用度及生物等效性试验3 室模型判别室模型判别作图法作图法 logC-t残差平方和（残差平方和（SUM） 小好小好拟合度（拟合度（r2）法）法 大好大好 AIC法法 小好小好 F检验方法检验方法
