1、 本课程讲授生物技术药物的基础知识和常见的几类生物制药技术，并介绍生物制药技术的一些新进展及生物制药行业的发展趋势 课程性质 专业选修课 36学时，2学分 先修课程 生物化学、微生物学、基因工程、细胞工程、免疫学、生物反应工程、生物分离工程、仪器分析、文献检索 生物技术药物概论 生物技术药物的质量控制 生物技术制药的方法 基因工程制药 细胞工程制药（植物细胞工程、动物细胞工程） 抗体制药 酶工程制药 发酵工程制药 生物制药技术的新进展和发展趋势 课程的重点和难点生物技术药物的特点常用的生物技术药物分析检测方法和检测项目生物药物的质量控制基因表达载体的选择和基因工程药物的生产过程动物细胞培养方法
2、及其产品的生产过程抗体的概念和结构基因工程抗体的制备固定化酶制药的方法 教材 夏焕章，熊宗贵主编，生物技术制药生物技术制药(第二版第二版)，高等教育出版社，2006 其他参考书目 姚文兵主编，生物技术制药概论生物技术制药概论(第二版第二版)，中国医药科技出版社，2010 科学技术部社会发展科技司编，生物医药发展战略报告生物医药发展战略报告技术技术篇篇，科学出版社，2009 Walsh G.著，宋海峰等译，生物制药学生物制药学(原著第二版原著第二版)，化学工业出版社，2006 何华，焦庆才编，生物药物分析生物药物分析，化学工业出版社，2003 期末考试（开卷）：70% 平时成绩：30% 到课情况
3、：课堂点名 课程论文 范围：与生物制药相关的内容均可 论文题目自拟 字数3000字左右，参考文献不少于10篇，必须有外文文献 格式参见化工学院撰写规范和要求，网址：http:/ 12月31日之前交论文 主要内容 现代生物技术的发展及其含义 生物技术药物：概念、类型、特点 世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状 要求 熟悉生物制药的基本概念 掌握生物技术药物的特点 对世界生物技术行业及制药产业的发展现状有一个大致的了解生生物物技技术术现现代代生生物物技技术术现现代代生生物物技技术术自自然然更更新新组组织织培培养养与与提提取取酿酿造造技技术术人人工工育育种种基基因因工工程程酶酶工工程程细细胞
4、胞工工程程发发酵酵工工程程 现代生物技术发展大事记年代年代主要发现和进展主要发现和进展1953Watson和和Crick阐明了阐明了DNA的双螺旋结构的双螺旋结构1958分离得到分离得到DNA聚合酶聚合酶I，并在试管内制得人工，并在试管内制得人工DNA1960发现发现mRNA，并阐明了，并阐明了mRNA在蛋白质合成中的作用在蛋白质合成中的作用1966破译遗传密码破译遗传密码1967分离得到分离得到DNA连接酶连接酶1970分离出第一个限制性内切酶分离出第一个限制性内切酶1971第一次用限制性内切酶和连接酶获得重组第一次用限制性内切酶和连接酶获得重组DNA1972合成了完整了合成了完整了tRNA
5、基因基因1974Boyer和和Cohen建立了建立了DNA重组技术重组技术1975Kohler和和Milstein建立了单克隆抗体技术建立了单克隆抗体技术1976DNA测序技术诞生测序技术诞生1978Genentech公司在大肠杆菌中表达出胰岛素公司在大肠杆菌中表达出胰岛素 现代生物技术发展大事记年代年代主要发现和进展主要发现和进展1981第一个单克隆抗体诊断试剂盒在美国被批准使用第一个单克隆抗体诊断试剂盒在美国被批准使用1981第一台商业化生产第一台商业化生产DNA自动测序仪诞生自动测序仪诞生1982用用DNA重组技术生产的第一个动物疫苗在欧洲获得批准重组技术生产的第一个动物疫苗在欧洲获得批
6、准1983基因工程基因工程Ti质粒用于植物转化质粒用于植物转化1988PCR（聚合酶链式反应）（聚合酶链式反应）技术诞生技术诞生1990美国批准第一个体细胞基因治疗方案美国批准第一个体细胞基因治疗方案1997英国培养出第一只克隆羊多莉英国培养出第一只克隆羊多莉1998美国批准艾滋病疫苗进行人体实验美国批准艾滋病疫苗进行人体实验2001人类基因组草图完成人类基因组草图完成2003世界上第一个正式批准的基因治疗药物重组腺病毒世界上第一个正式批准的基因治疗药物重组腺病毒-p53注射液在中国上市注射液在中国上市2008人类将表皮细胞激活为干细胞人类将表皮细胞激活为干细胞 什么是生物技术药物（bioph
7、armaceutics）广义：所有以生物质为原料制取的各种生物活性物质及其人工合成类似物，以及通过现代生物技术制得的药物狭义：利用生物体、生物组织、细胞及其成分，综合应用化学、生物学和医药学各学科原理和技术方法制得的用于预防、诊断、治疗和康复保健的制品特指：采用DNA重组技术或其他现代生物技术研制的蛋白质或核酸类药物 重组蛋白、人工抗体、基因工程疫苗等 生物技术药物的四大类型 基因重组药物 多肽、蛋白质 利用DNA重组技术制取 基因药物 核酸类药物，主要用于基因治疗 天然产物 来源于陆生或海洋的动物、植物和微生物 合成的、半合成的生物技术药物 以天然产物为母体经过化学修饰或全合成而得 生物技术
8、药物的主要特点 剂量小，活性高 分子结构复杂，分子量一般较大 稳定性较差，易失活或分解，体内半衰期短 具有种属特异性 具有免疫原性 分析检验的特殊性 生物技术药物与化学药物的区别比较项目比较项目化学药物化学药物生物技术药物生物技术药物生产方法生产方法一般通过化学合成一般通过化学合成合成路线长，总产率较低合成路线长，总产率较低生物体合成或生物技术合成生物体合成或生物技术合成生物转化效率较高生物转化效率较高相对分子质量相对分子质量大多大多100,000分子结构分子结构一般较简单一般较简单容易用特定的结构式表示容易用特定的结构式表示大多较复杂大多较复杂部分药物难以用结构式准确表示部分药物难以用结构式
9、准确表示化学稳定性化学稳定性相对较好相对较好对光、热、对光、热、pH 敏感敏感大多易失活或降解大多易失活或降解疗效和特异性疗效和特异性疗效较好疗效较好特异性不高，副作用较强特异性不高，副作用较强疗效较好疗效较好特异性高，副作用一般较小特异性高，副作用一般较小免疫原性免疫原性一般不显著一般不显著较显著较显著代表药物代表药物阿司匹林（阿司匹林（aspirin）重组人胰岛素（重组人胰岛素（insulin）（51aa，5.8 kDa，由，由A、B两条肽链两条肽链通过两个二硫键连接）通过两个二硫键连接）OCOCH3COOH 生物技术药物的功能用途 治疗疾病 疑难病例如免疫系统异常 遗传病例基因治疗 疾病
10、预防 疫苗、基因工程疫苗 类毒素 疾病诊断 诊断试剂盒 诊断试纸 膜生物传感器 美国已上市销售的常用生物技术药物中文名中文名英文名英文名胰岛素胰岛素Insulin人生长激素人生长激素rhGH干扰素干扰素rhIFN- , rhIFN- , rhIFN- , rhIFN- 白细胞介素白细胞介素rhIL2粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子rhG-CSF粒细胞巨噬细胞集落刺激因子粒细胞巨噬细胞集落刺激因子rhGM-CSF红细胞生成素红细胞生成素rhEPO组织溶纤原激活剂组织溶纤原激活剂rhTPA生长激素生长激素Somatotropin促生长素促生长素Somatopin 美国已上市销售的常用生物技术药
11、物中文名中文名英文名英文名抗血友病因子抗血友病因子 VIIIFactor VIII葡糖脑苷酶葡糖脑苷酶Glucocerebrosidase脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶Dornase乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗Hepatitis B vaccine甲型肝炎疫苗甲型肝炎疫苗Hepatitis A vaccine体内用单克隆抗体体内用单克隆抗体MAB, blood clots, MAB, kidneyMAB, diag inject鼠单克隆抗体鼠单克隆抗体Murine MAB 我国已批准上市的基因工程药物药品名药品名生产企业生产企业适应症适应症rhIFN 1b(外用外用)rhIFN 1b rhIFN 2
12、a 长春生研所长春生研所上海生研所上海生研所深圳科兴深圳科兴长春生研所长春生研所长生药业长生药业三生药业三生药业 病毒性角膜炎病毒性角膜炎HBV，HCV等等HBV，HCV尖锐湿疣，疱疹等尖锐湿疣，疱疹等HBV，HCVHBV，HCV rhIFN 2b rhIFN 1b 新大洲药业新大洲药业里亚哈尔里亚哈尔华立达华立达安科安科华新华新上海生研所上海生研所克隆克隆丽珠生物工程丽珠生物工程 HBV，HCV HBV，HCVHBV，HCVHBV，HCVHBV，HCV类风湿类风湿类风湿类风湿类风湿类风湿 我国已批准上市的基因工程药物药品名药品名生产企业生产企业适应症适应症rhIL2 长春生研所长春生研所长春
13、药业长春药业四环制药四环制药华新华新三生药业三生药业深圳科兴深圳科兴中华合通中华合通金丝利金丝利康利制药康利制药癌症辅助治疗癌症辅助治疗 癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗rhG-CSF 杭州九源杭州九源化疗生白细胞化疗生白细胞rhGM-CSF厦门特宝厦门特宝化疗生白细胞化疗生白细胞rSK (链激酶链激酶)医大实业医大实业心肌梗塞、溶栓心肌梗塞、溶栓rhEPO华欣华欣永铭维沃永铭维沃 再生障碍性病血再生障碍性病血再生障碍性病血再生障碍性病
14、血hEGF珠海东大珠海东大创伤、烧伤创伤、烧伤 我国已批准上市的基因工程药物药品名药品名生产企业生产企业适应症适应症人胰岛素人胰岛素通化东宝通化东宝糖尿病治疗糖尿病治疗Anti-CD3鼠源单抗鼠源单抗武汉生研所武汉生研所抑制移植排斥抑制移植排斥11肿瘤细胞核嵌合抗体注射液肿瘤细胞核嵌合抗体注射液 *上海华晨上海华晨肿瘤治疗肿瘤治疗乙肝疫苗乙肝疫苗深圳康泰深圳康泰乙肝预防乙肝预防北京生研所北京生研所乙肝预防乙肝预防华北制药华北制药乙肝预防乙肝预防痢疾疫苗痢疾疫苗 *兰州生研所兰州生研所痢疾预防痢疾预防军事医学研究院军事医学研究院痢疾预防痢疾预防霍乱疫苗霍乱疫苗 *军事医学研究院军事医学研究院霍乱
15、预防霍乱预防重组腺病毒重组腺病毒-p53注射液注射液 *深圳赛百诺深圳赛百诺肿瘤治疗肿瘤治疗 一些生物技术药物的年产值商标（公司）商标（公司）产品描述产品描述适应症适应症年销售额年销售额(亿美元亿美元)Procrit (Amgen / Johnson & Johnson)促红细胞生成素促红细胞生成素贫血症贫血症27Epogen (Amgen)促红细胞生成素促红细胞生成素贫血症贫血症20Intron A (Schering Plough)干扰素干扰素 白血病白血病14Neupogen (Amgen)集落刺激因子集落刺激因子嗜中性粒细胞减少症嗜中性粒细胞减少症12Avonex (Biogen)干扰
16、素干扰素 多发性硬化症多发性硬化症8Embrel (Immunex)单克隆抗体单克隆抗体类风湿关节炎类风湿关节炎7Betasteron (Chiron / Schering Plough)干扰素干扰素 多发性硬化症多发性硬化症6Cerezyme (Genzyme)葡萄糖脑苷酯酶葡萄糖脑苷酯酶戈谢病戈谢病5 全球著名的生物制药公司 Genentech（基因泰克）公司 世界上第一家生物技术制药公司 1976年由Boyer和Swanson共同创建，总部设在美国旧金山 1977年公司通过 E. coli. 表达出重组生长激素抑制素 1982年，该公司生产的重组人胰岛素正式获批上市，成为第一种用DNA重
17、组技术生产的药品 上市的生物药品涉及激素类、重组蛋白类、抗体、溶栓药物等多个种类的数十种药物 2008年销售总额达134.18亿美元 2009年Genentech被Roche（罗氏）公司完全收购 全球著名的生物制药公司 Amgen（安进）公司 创立于1980年，总部位于美国加州Thousand Oaks 1988年，第一个产品重组人红细胞生成素EPO获美国FDA批准，用于治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血和HIV感染治疗的贫血 1991年，第二个产品重组粒细胞集落刺激因子G-CSF获美国FDA批准，其适应证为肿瘤化疗引起的嗜中性白细胞减少症 2001年，收购了Immunex制药公司 2009年，Am
18、gen公司销售总额达147亿美元，其中约1/4投入研发 目前全球最大的生物技术制药公司 全球著名的生物制药公司 Biogen（生物基因）公司 1978年成立于瑞士日内瓦，是欧洲第一家生物制药企业 主要产品有干扰素系列产品Avonex、肿瘤单抗药Rituxan、乙肝疫苗Engerix、凝血酶抑制剂Angiomax等 2003年，Biogen公司与Idec制药公司兼并，成为世界第三大生物制药公司 2006年净收入26.9亿美元 2007年Biogen公司被美国最大的生物技术公司之一ImClone的董事会主席Carl Icahn收购 世界生物技术制药的研究和发展现状 全球生物技术药物年销售额的增长
19、（截至2004年）1993199419951996199719981999200020012002200320040510152025303540455045.037.532.427.122.719.614.912.211.610.89.18.4 Sales (Billions USD) Sales Increasement (%) Increasement0510152025303540 世界生物技术制药的研究和发展现状 2008年，全球生物药品处方药销售达750亿美元，增长12.5% 22种生物药品销售额超过10亿美元 抗肿瘤靶向药物、免疫制剂、抗糖尿病药和疫苗所占份额最大，销售额增速最快
20、 市场份额：美国56%，欧洲24%，日本5%，其他15% 预计到2014年，仅单克隆抗体就将产生230亿美元的市场 世界生物技术制药的研究和发展现状 2008年美国正在开发的生物技术药物种类050100150200250300OthersVaccinesRecombinant hormones/ProteinsMonoclonal antibodyInterleukinInterferonGrowth factorGene therapy related pharmaceuticalsCell therapy related pharmaceuticalsAntisense pharmaceu
21、ticals 世界生物技术制药的研究和发展现状 生物技术领域全球SCI发文领先的国家（截至2006年）05101520253035404550 SCI paper % USA Germany JapanGreat Britain France Canada Italy ChinaNetherlandsSwitzerland Australia Sweden Spain Korea Belgium43.32% 9.21% 8.96% 7.79% 5.61% 4.33% 4.03% 3.09% 3.00% 2.65% 2.62% 2.11% 2.00%1.74%1.48% 我国生物技术的发展现状
22、中国生物技术领域在世界的排名（截至2006年）排名排名发表文献数量发表文献数量排名前排名前10位位生物技术企业数量生物技术企业数量排名前排名前10位位1美国美国美国美国2德国德国加拿大加拿大3日本日本德国德国4英国英国英国英国5法国法国澳大利亚澳大利亚6加拿大加拿大法国法国7意大利意大利瑞典瑞典8中国中国伊朗伊朗9荷兰荷兰中国中国10瑞士瑞士瑞士瑞士 我国生物技术的发展现状 中国基因组学、蛋白质组学、生物芯片研究情况（截至2006年）国家国家芯片芯片(%)基因组基因组(%)蛋白质组蛋白质组(%)美国美国34.4844.5643.49日本日本13.209.935.31德国德国8.299.4310
23、.44中国中国4.792.954.20英国英国4.148.468.46法国法国3.617.035.52意大利意大利3.173.813.64加拿大加拿大3.765.094.61荷兰荷兰2.373.032.38澳大利亚澳大利亚0.972.943.11 我国生物技术的发展现状 我国关键生物技术领域SCI发文数量及全球排名（截至2006年）技术名称技术名称文献数量文献数量(篇篇)全球占比全球占比(%)全球排名全球排名组织工程组织工程6225.495生物芯片生物芯片15294.795蛋白质组蛋白质组7824.207重组蛋白重组蛋白23043.218基因组基因组29482.959疫苗疫苗16652.321
24、1干细胞干细胞13761.9312单克隆抗体单克隆抗体15171.5314基因治疗基因治疗1921.4115 我国生物技术制药产业的发展现状 我国生物制药产业仍处于成长初期，发展虽快但实力较弱，一直以来都是政府重点扶持的对象 国内生物制药行业的研发实力较弱，与国际企业的差距较大，国内生物制品以仿制居多。不过国内在疫苗，诊断试剂等方面与国际企业的差距正在逐步缩小 2010年15月，我国生物、生化制品制造业累计实现销售收入432.38亿元，比增37.35%，5月末，企业数量达到832个，从业人员13.46万人 我国生物技术制药产业的主要特点 生物制药起步不晚，且原核制药水平不低 某些领域有新突破
25、生物制药在制药行业所占比重不高，约7% 生物制药企业规模小，实力弱 缺乏核心技术，低水平重复建设，国际竞争力差 我国生物制药研发偏离国际“主流”2008-2010年中国生物制药行业调研及投资咨询报告 我国生物技术制药的市场状况 中国和美国生物技术产业链指标对比（2005年） 全球市场份额比较 美国：美国：79.8% 欧洲：欧洲：12.2% 亚太地区：亚太地区：4.1% 加拿大：加拿大：3.9%国别国别文献量占比文献量占比(%)非上市非上市/ /上市企业数上市企业数全球市场份额全球市场份额(%)美国美国43.471114 / / 33079.8中国中国2.32400 / / 600.5 我国生物
26、技术制药行业面临的主要问题 新产品的研究开发能力薄弱 R&D只占销售额的25%（国外1215%） 目前上市产品仅1b 型干扰素(IFN-1b)为国际首创 生物技术产业化水平低 “上游开发”仅比国际水平落后35 年，而“下游工程”却至少相差15 年以上 企业规模小，资金不足，难以有效开拓市场，缺乏行业领军企业和巨头 重复投资过多，行业无序发展 我国生物技术制药行业的发展预测 未来20 年是我国生物产业发展的关键时期 国家将加大对生物技术相关产业的政策和资金扶持 高校、研究所与企业加强合作，加快新产品的研发 加快新产品的下游产业化进程，使科研成果尽快转化为生产 本节课内容回顾 现代生物技术的发展 生物技术药物 概念、类型、特点 当前市场上主要的生物技术药物 生物技术制药的发展现状 全球生物技术制药的研究和发展现状 中国生物技术制药行业的现状、特点和面临的问题
