1、第二章药物代谢动力学 PharmacokineticsDefinition体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律药物体内处置药物体内处置 (Disposition) 吸收吸收 (Absorption) 分布分布 (Distribution) 代谢代谢 (Metabolism) 排泄排泄 (Excretion)第二章第 一 节 药物分子的跨膜转运Drug Transport一、药物通过细胞膜的方式：一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运 l主动转运 l易化扩散一一.滤过滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道
2、，受流体静压或渗透压的影响道，受流体静压或渗透压的影响n肠黏膜上皮细胞孔道肠黏膜上皮细胞孔道48（=10 10m ）n仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过n分子量分子量100Da者即不能通过者即不能通过肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过二简单扩散二简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点：特点： l 顺浓度差，不耗能l 转运速度与药物脂溶性成正比 l 转运速度与浓度差成正比l 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关弱
3、酸性药弱酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 弱碱性药弱碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型分子型) 离子障离子障（ion trapping）： 分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少Membrane“charged”non-ionizedionizedH+non-ionizedionizedH+H+弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物
4、弱碱性药物HA H+A-Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-H+B BH+ Ka=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B离子型离子型非离子型非离子型pH和和pKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少 A + H+HAHAH+ + A A HA10pH-pKa =pH=7pH=411102 105色甘酸钠色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa=2, 酸性酸性= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102总量总量 100001总量总量 10
5、1某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问问 题题弱酸性和弱碱性药物在不同环境中的吸弱酸性和弱碱性药物在不同环境中的吸收排泄情况收排泄情况 药药 物物 环境环境 解离解离 吸收吸收 排泄排泄弱酸性弱酸性 酸性酸性 弱酸性弱酸性 碱性碱性 弱碱性弱碱性 酸性酸性 弱碱性弱碱性 碱性碱性 少少少少少少少少少少少少多多多多多多多多多多多多三载体转运三载体转运1.主动转运主动转运 (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟氟脲嘧啶、甲基多巴等脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点：*逆浓度梯度，耗能逆浓度
6、梯度，耗能 *特异性（选择性）特异性（选择性） *饱和性饱和性 *竞争性竞争性2易化扩散易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特异性载体需特异性载体 如：如：Glucose, Iron, calcium, lead顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能End of 2nd session 四、膜动转运1.胞饮pinocytosis 2.胞吐exocytosis第二章第第 二二 节节 药物的体内过程药物的体内过程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion一吸收 (
7、Absorption)：从给药部位进入全身循环(1) 口服给药 (Oral ingestion)吸收部位主要在小肠l 停留时间长，经绒毛吸收面积大l 毛细血管壁孔道大，血流丰富l pH5-8，对药物解离影响小胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）流量 (单位时间分子数) = 面积 通透系数 厚度GI tract factors affecting absorption胃酸 stomach Acid微生物群 microflora蠕动度 mo
8、tility消化酶 digestive enzymes稀释 dilution从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血液循环前必先通过肝脏，如果肝脏全身血液循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或对其代谢能力很强或 由胆汁排泄的量大，由胆汁排泄的量大，则进入全身血循环内的有效药量明显减少则进入全身血循环内的有效药量明显减少首关消除首关消除(First pass eliminaiton)代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位 检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉门静脉首过消除首过消除 (
9、二二) 吸入吸入 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2 )(三三) 局部给药局部给药 皮肤、眼、鼻、咽喉、直肠等进入皮肤、眼、鼻、咽喉、直肠等进入 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油 四、舌下给药 很大程度上避免首关消除 五、注射给药五、注射给药1、 静脉注射给药静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管直接将药物注入血管2、 肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射 (Int
10、ramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散滤过，吸收快而全被动扩散滤过，吸收快而全 毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可大多水溶性药可滤过滤过2. 分布分布 (Distribution)药物从血循到达作用、储存、代谢、药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位排泄等部位脂溶性毛细血管通透性器官和组织血流量大小 血浆蛋白和组织蛋白结合药物pKa和局部 pH 转运载体的数量和功能 组织屏障Factors modulating drug distribution:一、血浆蛋白结合一、血浆蛋白结合(Plasma protein binding
11、)DPPTKD +DDl 可逆性（Reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关 l 可饱和性（Saturable）l DP不能通过细胞膜 l 非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive）DP DP二、器官血流量二、器官血流量 再分布再分布三、组织细胞结合三、组织细胞结合四、体液的四、体液的pH值和药物的解离度值和药物的解离度细胞内液细胞内液pH7.0细胞外液细胞外液pH7.4细胞内液细胞内液pH7.0五五.特殊屏障特殊屏障 血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier) 脂溶性高的药物脂溶性高的药物 胎盘屏障胎盘屏障(pla
12、centa barrier) 血眼屏障血眼屏障(blood-eye barrier) 局部用药局部用药三、三、 药物代谢药物代谢 metabolism 药物在体内发生的化学结构上的变化药物在体内发生的化学结构上的变化一）代谢的结果和意义一）代谢的结果和意义 1.失活：药理活性下降或消失，转化为极失活：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一是药物从机体消除的方式之一2.活化活化 前体激活前体激活 代谢激活代谢激活 母体和转化物均有活性母体和转化物均有活性 转化不是解毒转化不是解毒二）药物代谢时相二）药物代谢时相I
13、相反应：氧化、还原、水解相反应：氧化、还原、水解 - 使多数药物灭活使多数药物灭活II相反应：结合相反应：结合 - 形成水溶性代谢物形成水溶性代谢物三）、药物代谢酶三）、药物代谢酶1.专一性酶专一性酶 MAO AchE2.非专一性酶非专一性酶 肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素的主要酶系统，主要是细胞色素P450酶系统酶系统CYP450 肝药酶肝药酶 细胞色素细胞色素P450单加氧酶系单加氧酶系 含黄素单加氧酶系含黄素单加氧酶系 环氧化物水解酶系环氧化物水解酶系 结合酶系酶系结合酶系酶系 脱氢酶系脱氢酶系肝药
14、酶的特点肝药酶的特点1.专一性差专一性差2.个体差异大个体差异大3.酶活性可变酶活性可变 某些药物加强细胞色素某些药物加强细胞色素P450酶系统酶系统 酶诱导剂：苯巴比妥酶诱导剂：苯巴比妥 某些药物抑制细胞色素某些药物抑制细胞色素P450酶系统酶系统 酶抑制剂：西咪替丁、乙醇等酶抑制剂：西咪替丁、乙醇等四、排四、排 泄泄(excretion) 药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程官排出体外的过程一）肾脏排泄途径一）肾脏排泄途径1. 肾脏肾脏 最主要的排泄器官最主要的排泄器官1).肾小球滤过肾小球滤过2).肾小管分泌肾小管分泌 非特异性
15、转运机制非特异性转运机制3).肾小管重吸收肾小管重吸收主动分泌主动分泌 (Active Secretion) 被动重吸收被动重吸收 (Passive reabsorption) 滤过滤过 (Filtration) Kidney二）二）.消化道排泄消化道排泄 肝肠循环肝肠循环(hepatoenteral circulation） 有些药物及其代谢产物由肝细胞分泌入胆汁有些药物及其代谢产物由肝细胞分泌入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被排泄，部分药中，并随胆汁排入小肠后被排泄，部分药物可经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液物可经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称循环，这种肝脏
16、、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环为肝肠循环 LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄 (biliary excretion) 和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile ductFeces excretionPortal veinBile ductFeces excretionPortal veinGutBile ductFeces excretionPortal vein三）三）.其他排泄途径其他排泄途径 乳腺：乳汁偏酸性乳腺：乳汁偏酸性 唾液腺、汗腺唾液腺、汗腺 ：利福平：利福平 肺脏：挥发性药物，如乙醇肺脏：挥发性药物，如乙醇
17、 第二章第 三 节 房 室 模 型 Compartment Model房房 室室 模模 型型 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室视身体为一系统，按动力学特点分若干房室 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 转运速率相同的部位均视为同一房室转运速率相同的部位均视为同一房室 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 开放性一室模型和开放性二室模型为常见开放性一室模型和开放性二室模型为常见一房室模型：一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即给药后
18、血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡达到平衡 二房室模型：二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室者则归并成为外周室 三房室模型：三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分慢之分1112一室开放模型一室开放模型 静脉注射静脉注射一室开放模型一室开放模型 一级动力学吸收一级动力学吸收二室开放模型二室开放模型 静脉注射静脉
19、注射二室开放模型二室开放模型 一级动力学吸收一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakk 二室模型计算公式二室模型计算公式：C=Ae t+Be t C: t 时血浆药物浓度时血浆药物浓度 : 分布速率常数分布速率常数 : 消除速率常数消除速率常数 B 相外延至纵轴的截相外延至纵轴的截距距 A 实测浓度和实测浓度和 相各相应相各相应 t 时浓度之差形成的直时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距线在纵轴上的截距 e: 自然对数之底自然对数之底2.718斜率斜率= - /2.303斜率斜率=-b/2.303A+B第二 章第 四 节 药物消除动力学 Elimination Kinetics一
20、、一级动力学消除一、一级动力学消除（first-order elimination kinetics)dCdt= -keCC：体内可消除的药物体内可消除的药物ke：消除速率常数消除速率常数lgCt =-ket2.303+ lgC0血中药物消除速率（血中药物消除速率（dC/dt）与血中药物浓度）与血中药物浓度的一次方成正比。也称为定比消除。的一次方成正比。也称为定比消除。1）定比消除定比消除,半衰期恒定，与血药浓度高低无关半衰期恒定，与血药浓度高低无关 2）停药后约经）停药后约经45个个t1/2药物从体内基本消除，按相同药物从体内基本消除，按相同剂量相同间隔时间给药，约经剂量相同间隔时间给药，约
21、经45个个t1/2达到稳态浓度。达到稳态浓度。3）纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线）纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线4)大多数药物属此类消除大多数药物属此类消除一级消除动力学一级消除动力学（线性动力学（线性动力学) )的特点的特点 t1/2=0.693K时间时间时间时间零级零级一级一级零级零级对数浓度对数浓度一级一级浓度浓度二、零级消除动力学二、零级消除动力学(zero-order elimination kinetics)dCdt= - k0k0：零级零级消除速率常数消除速率常数Ct =-k0t + C0血中药物消除速率与血中药物浓度的零级方成正比。也称定量消除。 零级消除动
22、力学的特点零级消除动力学的特点1.定量消除；以最大消除量消除定量消除；以最大消除量消除2.t1/2不恒定，随给药量而改变不恒定，随给药量而改变3. 消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线4.少数药物属此类t1/2=0.5CK混合速率（动力学）混合速率（动力学）低浓度低浓度 (10mg/L): 零级零级第二章第 五 节 体内药物的时量关系 Time course of drug concentration时量关系与时量关系与药时曲线药时曲线o 体内药量随时间变化的过程，即体内药量随时间变化的过程，即时量关系时量关系o 时量关系时量关系变化以浓度（或对数浓度）
23、为纵坐标，变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为药时曲线以时间为横坐标作图，即为药时曲线o 吸收分布相、消除相吸收分布相、消除相o 峰浓度峰浓度Cmaxo 达峰时间达峰时间Tmaxo MEC、MTCo AUC Area under curve 单位：单位：ng h/mL 药-时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积，其大小反映药物进入血循环后的总量 吸收分布过程吸收分布过程峰浓度（峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡起效起效代谢排泄过程代谢排泄过程中毒浓度中毒浓度 典型药时曲线图典型药时曲线图 达峰时间（达峰时间（Tm
24、ax） 给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2（1-3）hrs时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度 (mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射一、一次给药的药时曲线下面积药时曲线下面积稳态血浆浓度稳态血浆浓度 (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经45个个t1/2 后所后所达到的血药浓度称稳态血浓（达到的血药浓度称稳态血浓（steady state concent
25、ration,Css）目的：多次给药使血药浓度达有效范围目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max MEC稳态稳态约经约经4-5个半衰期个半衰期 达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关时间（半衰期）时间（半衰期）血血药药浓浓度度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关 与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关第二 章第 六 节 药物代谢动力学重要参数 Important Parameters in Pharmacokinetics 药动学基本参数药动学基本参数消除半衰期消除半衰期（t1/2）清除率（清除率（CL）表观分布容积（表观分布容积（Vd）生物利用度生物利用度
26、(F)一、消除半衰期一、消除半衰期 half life time消除半衰期（消除半衰期（ t1/2） 血浆药物浓度下降一半所需的时间，表血浆药物浓度下降一半所需的时间，表示药物在体内消除速度示药物在体内消除速度 t1/2=0.693ket1/2=0.5C0k0一级消除动力学一级消除动力学零级消除动力学零级消除动力学t1/2的临床意义的临床意义一级消除动力学一级消除动力学 确定给药间隔时间确定给药间隔时间 停药后约经停药后约经5个个t1/2药物从体内基本消除，按药物从体内基本消除，按相同剂量相同间隔时间给药，约经相同剂量相同间隔时间给药，约经45个个t1/2达到稳态浓度。达到稳态浓度。 肝肾功能
27、不良者，半衰期将改变肝肾功能不良者，半衰期将改变 时间时间 （半衰期）（半衰期）累积量累积量消除量消除量血血浆浆药药物物浓浓度度（% 稳稳态）态）87.5 9497一级动力学消除与累积量半衰期半衰期 体内残留体内残留 被消除被消除 反复用药反复用药 个数个数 药量药量(%) 药量药量(%) 累积量（累积量（%） 1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.75 93.75 5 3.12 96.88 96.88 6 1.56 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.22二、清除率二、清除率 (Clearance)来自生理学肌酐
28、清除率的概念来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能被清除，反映肝肾功能 单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式：计算公式： CL = A/AUC三、表观分布容积三、表观分布容积 (Volume of distribution)血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物（物（A）按此时的血药浓度（按此时的血药浓度（C）推算在体推算在体内分布时所需体液容积。内分布时所需体液容积。L/kg体重表示体重表示 VdAC0Vd非体内生理空间非体内生理空
29、间血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L70kg体重，体重， 全身总体液量：全身总体液量：46LDrug Volume (L/70kg) 阿的平（Mepacrine） 40 000 氯喹（Chloroquine） 17 000 苯丙胺（Amphetamine） 300 普萘洛尔（Propranolol） 250 氨茶碱（Theophylline） 30 甲苯磺丁脲（Tolbutamide） 6意义：l 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 l 计算用药剂量：Vd=D/Cl l
30、 相对生物利用度相对生物利用度：不同制剂：不同制剂AUC比较比较 F = (AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂) 100%四、生物利用度四、生物利用度(Bioavailability) 药物经血管外途径给药后进入全身血循药物经血管外途径给药后进入全身血循环内的相对量和速度环内的相对量和速度(1) 吸收相对量：吸收相对量： l 绝对生物利用度绝对生物利用度： (2) 吸收速度：吸收速度： TmaxF = 100% AUC血管外血管外AUC静注静注三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛生物等效性两个药学等同的药品，若它们所含两个药学等同的药品，若它们所含有效成分的生物利用度无显著差别
31、有效成分的生物利用度无显著差别第二章第 七 节 药物剂量的设计和优化Dosage design and Optimization一、靶浓度（target concentration） 有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css） 根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。Css-max MEC二、维持量二、维持量（maintenance dose） 稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为: 给药速度：单位间隔时间的给药量。FCCL给药速度SS某病人病情危急，需立即达到稳
32、某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药态浓度以控制，应如何给药问 题s 其它方法其它方法s 缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间s 加大剂量加大剂量TimePlasma Drug Concentration每次给药剂量加倍每次给药剂量加倍TimePlasma Drug Concentration给药间隔时间缩短给药间隔时间缩短1/2TimeTime三、负荷量三、负荷量 （Loading dose）Log Concentration首剂加倍首剂加倍 当给药间隔时间 t1/2时，则采用首剂加倍剂量的负荷量，可使血药浓度迅速达到Css。 1. 简单扩散，简单扩散，pKa、pH与药物跨膜转运与药物跨膜转运2. 首关消除、药物血浆蛋白结合、肝药酶、首关消除、药物血浆蛋白结合、肝药酶、 肝肠循环肝肠循环;影响分布的因素影响分布的因素3. 一级动力学消除与零级动力学消除特点一级动力学消除与零级动力学消除特点5. AUC、 t1/2 、 Vd、生物利用度、生物等效性生物利用度、生物等效性6. 多次给药的稳态血药浓度多次给药的稳态血药浓度7.负荷量负荷量要点回顾
