1、,作者 : 刘玉村,单位 : 北京大学医学部,胃十二指肠疾病,第三十四章,重点难点,胃肠间质瘤的临床表现和治疗原则,胃肠间质瘤的病因和诊断方法,胃肠间质瘤的靶向治疗,第三节（二）,胃肠道间质瘤,名称的变革 胃肠道间叶细胞又称间充质细胞，源于中胚层，广泛存在于胃肠道管壁的各层组织中，包括黏膜层、黏膜下层、肌层、浆膜层及其系膜 间叶细胞有多项分化潜能，可以进一步分化为纤维母细胞、肌纤维母细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞和滑膜细胞等 19401960年，由于医学发展的局限性，种类繁多、形态复杂的胃肠道间叶来源的肿瘤被误认为平滑肌瘤或神经源性肿瘤,胃肠道间质瘤的概念,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的概念,
2、名称的变革 1970年，电镜技术的应用发现只有很少的此类肿瘤具有平滑肌分化 1983年，Mazur和Clark利用电镜和免疫组化技术发现，这组肿瘤的抗原表达和超微结构既无平滑肌分化又无神经源性分化，而是一种非定向分化的间质瘤，于是首先将其命名为“ 胃间质瘤-Gastric Stromal Tumours“,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的概念,Hirota S，et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science， 1998 ， 279 （5350）: 577-5
3、80.,名称的变革 由于缺乏绝对的诊断标志，与雪旺细胞瘤、平滑肌肉瘤等胃肠道间质性肿瘤相混淆 1998年，Hirota等通过分子生物学研究发现胃肠道间质瘤特异性表达c-kit酪氨酸激酶受体，可用c-kit基因编码KIT蛋白（CD117）单克隆抗体检测，为诊断GIST确定了标准,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的概念,定义 是一组独立起源于胃肠道间质干细胞（Cajal细胞）的肿瘤，由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，免疫组化通常过表达CD117（c-KIT基因编码KIT蛋白的抗原性抗体 ）和DOG-1，属于消化道间叶性肿瘤,外科学（第9版）,c-KIT是GIST的特征性标记物,GIST起源于胃肠
4、道的间质干细胞Cajal细胞 c-KIT（CD117）在GIST细胞中的阳性率达90%95%，DOG-1阳性表达率98%，CD34阳性表达率70%80% CD117、DOG-1及CD34联合检测，并联系病理形态学即可确诊GIST,外科学（第9版）,c-KIT与胃肠间质瘤,c-kit是一种原癌基因，位于人染色体4q12-13.编码KIT受体蛋白，是一种酪氨酸激酶受体。其配体是干细胞因子（Stem cell factor，SCF），几乎所有的Cajal细胞都表达 c-kit基因的突变，导致酪氨酸激酶受体持续活化，刺激肿瘤细胞的持续增殖和抗凋亡信号的失控，有利于肿瘤的恶性克隆,外科学（第9版）,c-
5、KIT与胃肠间质瘤,GIST的c-kit基因突变率90%，外显子11（65%），9突变 PDFGRA的突变（5%7%） 野生型（无突变，10%15%）,外科学（第9版）,GIST中 KIT 和 PDGFRA 突变,总突变率: 87.4%,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的流行病学特点,GIST占消化道恶性肿瘤的1%3% 每年发病率为（12）/10万 美国每年新发30006000例，平均5000例 从儿童至老年发病年龄范围广泛，无性别差异，75%发生在50岁以上人群 预计中国每年的发病人数在20 00030 000例 Rossi,et al. Int. J. Cancer, 2003,107:17
6、1. Joensuu,et al.Lancet Oncol, 2002,3:655.,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的分布,发病部位 消化道任何部位均可发生，以胃和小肠最常见 胃50%60% 小肠30%35% 结直肠5%6% 肠系膜和网膜4%5%,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的临床表现,症状 GIST的症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关 最常见的症状是腹部隐痛不适 部分病人腹部可触及包块 浸润到消化腔道内表现为溃疡或出血，大约1/3的病人可出现胃肠道出血 少见症状：食欲不振、体重下降、恶心、肠梗阻及阻塞性黄疸,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的诊断,方法 内镜及超声内镜,内镜及超声内镜,外科
7、学（第9版）,胃肠道间质瘤的诊断 Diagnosis,平片,造影,方法 X线检查,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的诊断 Diagnosis,十二指肠外压性改变,贲门外压性改变,方法 X线检查,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的诊断,胃GIST（腔内外型）,方法 CT扫描：向腔内、腔外或同时向腔内外突出的圆形或类圆形软组织肿块，可呈分叶状,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的诊断,胃GIST（腔内型）,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的诊断,胃底GIST（腔外型）,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的诊断,十二指肠GIST,大者不均质可出现坏死，囊性变及出血。增强多呈明显强化 ，可见周围器官组织受侵表现,空
8、肠GIST,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的诊断,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的病理诊断,大体病理特点 胃内型 胃外型 腔内腔外型 较大者易出血、坏死、囊变,间质瘤大体病理,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的病理诊断,梭形细胞,上皮样细胞,光学镜下的组织病理学特点 由梭形细胞或上皮样细胞或两者混合组成，细胞呈束状或编织状 GIST多由梭形细胞构成，如以上皮样细胞为主，提示危险度高,外科学（第9版）,胃部GIST，由梭形细胞构成,小肠的GIST多由梭形细胞构成,梭形细胞,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的病理诊断 Diagnosis,诊断标准 具有上述光镜下的组织学特点 检测CD117染色阳性；D
9、OG-1染色阳性 基因检测,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的诊断,外科学（第9版）,GIST活检原则,活检应慎重，不适当的活检可能引起肿瘤的破溃、出血和增加肿瘤播散的危险性 手术能够完整切除且不会明显影响相关脏器功能者，可以直接进行手术切除 如需要进行术前辅助治疗，可以行活检,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的诊断,肿瘤危险度判断标准 GIST的预后与肿瘤大小、细胞有丝分裂指数、肿瘤部位和有无远处转移相关 多种评判标准都以肿瘤大小（size）和细胞有丝分裂指数（mitotic count，或称为核分裂相）作为参数,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的诊断,中国GIST诊断与治疗专家共识,外科学（第9
10、版）,胃肠道间质瘤的治疗策略,外科治疗 GIST的唯一根治手段，也是无转移病灶时的标准首选治疗。 2cm 小肠或直肠：手术治疗 胃部：超声内镜（不良因素：边缘不规则、溃疡、异质性、强回声），612个月复查 手术原则 要求完整切除（en bloc）、保证切缘阴性和避免肿瘤破裂溢出 肿瘤是否完全切除是独立的预后指标 血行转移为主，淋巴转移5%，不需要常规进行淋巴清扫 Blay JY，et al. Ann Oncol，2005，16（4）:566-578.,外科学（第9版）,胃肠道间质瘤的治疗策略,外科治疗 手术范围： 根据影像学资料、发生部位、术中探查结果及病人身体状况等选择，手术应争取R0切除，
11、并在保证R0切除的条件下，尽可能多的保留其他脏器的功能。 肿瘤直径5cm者，切缘12cm；肿瘤直径5cm或具有危险度高者，切缘距离应适当增加 原发胃GIST：楔行切除、胃大部或全胃切除术 原发小肠GIST： 部分切除 食管、十二指肠和直肠原发病灶：楔行切除困难，应适当扩大切除 侵及邻近的器官：联合脏器切除,外科学（第9版）,内镜下切除：由于胃间质瘤在胃壁内并无明确边界，部分发生于胃壁肌层或以下，单纯的黏膜下剥离或剜除无法保证肿瘤的完全切除。因此目前共识均不认同开展此类手术治疗胃间质瘤 腹腔镜手术：肿瘤破裂和腹腔种植风险较高。胃间质瘤5cm，可行。小肠和直肠间质瘤由于发现时往往体积较大，同时恶性
12、危险度高，容易破溃，目前不建议微创手术,胃肠道间质瘤的治疗策略,外科学（第9版）,外科治疗 总手术切除率：50%90% 手术切除病例5年生存率为48%70%，而GIST总的5年生存率在28%43% 复发率：40%80%，通常复发发生于首次切除术后两年内，复发部位在局部或者肝脏,胃肠道间质瘤的治疗策略,外科学（第9版）,GIST肝转移,GIST腹膜转移,胃肠道间质瘤的治疗策略,外科学（第9版）,放疗与化疗 很少应用 GIST具有很高的放射抵抗性，而邻近脏器更容易受损 多药联合化疗的反应率也仅有10%15%，复发后，中位生存期2年,胃肠道间质瘤的治疗策略,外科学（第9版）,分子靶向治疗 c-kit
13、原癌基因突变导致KIT酪氨酸激酶活化，是GIST形成的关键步骤。因此酪氨酸激酶抑制剂应该可以治疗GIST 甲磺酸伊马替尼（Imatinib，商品名格列卫，Gleevec）是最早用于治疗慢性粒细胞白血病的一种细胞信号传导抑制剂。2000年，Joensuu成功治疗转移性GIST一例。2002年，FDA通过,胃肠道间质瘤的治疗策略,外科学（第9版）,分子靶向治疗 理论基础 研究发现格列卫通过与ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点，使激酶不能发挥催化活性，导致底物的酪氨酸残基不能被磷酸化而不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，诱导细胞凋亡,胃肠道间质瘤的治疗策略,外科学（
14、第9版）,格列卫治疗GIST有效安全,Demetri等随机、多中心临床研究表明，在138 例随机接受400mg/日或600mg/日。59例（40%）部分缓解，61例（41%）病情稳定，疗效持续6个月以上,外科学（第9版）,辅助治疗 术前新辅助： （1）完整切除困难，难获阴性切缘 （2）可能需要联合脏器切除的GIST （3）手术风险大、术后并发症发生率高的GIST （4）GIST 切除同时牺牲脏器功能,胃肠道间质瘤的治疗策略,外科学（第9版）,辅助治疗 术后辅助治疗： GIST 病人推荐继续使用格列卫预防复发， 但服药的时间没有完全定论。NCCN 推荐中高危组在完全手术切除后至少服用格列卫12个
15、月。高危者可延长用药时间。 转移复发性GIST 接受格列卫治疗后已有明显的肿瘤抑制作用的病人是否应该接受手术治疗？何时接受手术治疗？由医师根据具体情况确定,胃肠道间质瘤的治疗策略,外科学（第9版）,格列卫耐药问题日益突出,原发耐药：6个月内肿瘤无明显缓解迹象 继发耐药：治疗后曾出现部分缓解（ 或疾病稳定6 个月），继而出现疾病进展 B2222实验：耐药总发生率为56% 耐药与KIT外显子相关，可预测疗效，KIT外显子11突变者效果最好，外显子9突变者效果欠佳，野生型病人基本无效果 机制：1.存在检测不到的KIT亚型存在 2.化学修饰使其失效或减效 3. 酪氨酸ATP位点的突变，不能与格列卫结合
16、 4.c-kit基因扩增，酪氨酸激酶产物增加,外科学（第9版）,格列卫耐药问题日益突出,调整伊马替尼剂量：NCCN 指南推荐的初始剂量为400mg/d， 当耐药出现后，可考虑调整伊马替尼剂量至800mg/d。（30%病人受益） 舒尼替尼（ Sunitinib，索坦） 是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用位点多于伊马替尼。阻断c-KIT 通路， VEGFR，PDGFR、CSF-1等多种与肿瘤生长相关的信号传导通路。2006年，FDA批准为二线药物。稳定期明显长于安慰剂组（27.3 vs 6.4 周，P0.0001）,外科学（第9版）,格列卫常见副作用,轻度消化系统反应包括恶心、腹痛、腹泻、消化道出血、电解质紊乱 肌痛、肌肉痉挛、 眶周及下肢水肿、水潴留 皮疹 及骨髓抑制， 均可以耐受和易于处理 ，剂量600 mg/日时，副作用增加,外科学（第9版）,GIST的治疗规程,外科学（第9版）,来源于消化道间叶组织，CD117阳性 超过80%的病人发生KIT/PDGFRA基因突变，exon11突变最常见 常引起消化道出血 手术是首选治疗，（中）高危复发风险病人术后应接受伊马替尼辅助治疗 伊马替尼是转移或复发GIST一线标准治疗 基因突变可以预测伊马替尼、舒尼替尼疗效,外科学（第9版）,
