1、,作者:高鑫,单位:复旦大学附属中山医院,第二十七章,高尿酸血症,重点难点,高尿酸血症临床表现，诊断与鉴别诊断,高尿酸血症的预防与治疗,高尿酸血症的病因和发病机制,病因和发病机制,尿酸（uricacid）为嘌呤代谢的终产物，体内37时尿酸的饱和浓度约为420mol/L（7mg/dl），超过此浓度，尿酸盐形成结晶沉积在多种组织，包括肾脏、关节滑膜，引起组织损伤。目前将血尿酸420mol/L（7mg/dl）定义为高尿酸血症,内科学（第9版）,尿酸生成增多,尿酸生成的主要途径：酰胺磷酸核糖转移酶（amidoPRT）与磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPP）以及谷氨酰胺决定嘌呤生成和尿酸产生速率 尿酸生成的次
2、要途径：通过次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT），与磷酸核糖焦磷酸合成酶共同催化腺嘌呤和鸟嘌呤分别形成腺嘌呤单磷酸核苷（IMP）和鸟嘌呤单磷酸核苷（GMP） 富含嘌呤的食物：食物引起的尿酸生成与食物中嘌呤含量成比例。例如：动物肝脏、肾脏、凤尾鱼等 嘌呤核苷的分解加速：组织坏死、大量运动,内科学（第9版）,尿酸排泄减少：约90%持续高尿酸血症的病人存在肾脏处理尿酸的缺陷而表现为尿酸排泄减少,尿酸肾小管近端重吸收增加：钠偶联单羧酸转运体SMCT1、SMCT2（SLC5A8，SLC5A12），一些羧化物通过这些转运体促进尿酸的再吸收加 尿酸远端肾小管重吸收增加：尿酸转运体1（UrateTranspor
3、ter1）和有机阴离子转运体4（OAT4organicaniontransporter）负责远曲小管尿酸的重吸收，当机体阴离子增高时引起远曲肾小管尿酸盐吸收增加。如水杨酸（阿司匹林） 肾小管细胞葡萄糖转运体9（GLUT9）:介导葡萄糖/果糖与尿酸的共转运，摄入富含果糖和葡萄糖饮料增加高尿酸血症诱发痛风发生 酒精:即可以增加尿酸的产生又降低尿酸排泄,病因和发病机制,内科学（第9版）,磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPP）；磷酸核糖酰胺转移酶（amidoPRT）；腺苷琥珀酸裂解酶；腺苷酸脱氢酶；5-核苷酸酶；腺苷脱氨酶；嘌呤核苷磷酸化酶；次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）；腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT
4、）；黄嘌呤氧化酶,内科学（第9版）,高尿酸血症的病理生理分类,内科学（第9版）,病理生理,尿酸盐沉积与组织损伤 当血尿酸超过饱和浓度，尿酸盐晶体析出可直接沉积于关节及周围软组织、肾小管和血管等部位，趋化中性粒细胞、巨噬细胞与晶体相互作用后释放致炎症因子（IL-1、IL-6等）以及金属蛋白酶9、水解酶等，引起关节、软骨、骨质、肾脏以及血管内膜等急慢性炎症损伤 与尿酸结晶沉积相关疾病：痛风、尿石病和尿酸性肾病,内科学（第9版）,临床表现,大多数原发性高尿酸血症病人没有临床症状，常有代谢综合征的临床表现,无症状期 仅有波动性或持续性高尿酸血症，从血尿酸增高至症状出现的时间可长达数年至数十年，有些可终
5、身不出现症状，随年龄增长痛风的患病率增加，与高尿酸血症的水平和持续时间有关 痛风性关节炎 中青年男性多见。常常首发于第一跖趾关节，或踝、膝等关节。起病急骤，24h内发展至高峰。初次发病常累及单个关节，持续数天至数周可完全自然缓解，反复发作则受累关节逐渐增多，症状持续时间延长，发作间歇期缩短,内科学（第9版）,临床表现,痛风石 首发症状出现未经治疗的病人，多年后约70%可出现痛风石，常出现于第一跖趾关节、耳廓、前臂伸面、指关节、肘关节等部位。痛风石可小如芝麻，大如鸡蛋或更大，受挤压后可破溃或形成瘘管，有白色豆腐渣样排出物,内科学（第9版）,痛风性肾病：起病隐匿，早期仅有间歇性蛋白尿，随着病情的发
6、展而呈持续性，伴有浓缩功能受损时夜尿增多，晚期可发生肾功能不全，少数病人表现为急性肾衰竭 尿酸性肾石病：约1025的痛风病人肾有尿酸结石，结石较大者可发生肾绞痛、血尿，结石引起梗阻时导致肾积水、肾盂肾炎、肾积脓或肾周围炎，严重者可致急性肾衰竭。感染可加速结石的增长和肾实质的损害,临床表现,肾脏病变,内科学（第9版）,临床表现,眼部病变 肥胖痛风病人常反复发生睑缘炎，在眼睑皮下组织中发生痛风石，可长大破溃形成溃疡而使白色尿酸盐向外排出。部分病人可出现反复发作性结膜炎、角膜炎与巩膜炎。急性关节炎发作时，常伴发虹膜睫状体炎,内科学（第9版）,实验室检查,血尿酸测定 血尿酸采用尿酸酶法测定。血尿酸浓度
7、超过约7mg/dL（420mol/L）定义为高尿酸血症 尿尿酸测定 为了区别尿酸生成增多还是尿酸排泄减少，可以测定尿酸排泄。正常限制嘌呤饮食5天后，每日尿酸排出量超过3.57mmol（600mg），为尿酸生成增多 滑囊液或痛风石内容物检查 偏振光显微镜下可见针形尿酸盐结晶 X线检查 电子计算机X线体层显像（CT）与磁共振显像（MRI）检查,内科学（第9版）,诊断与鉴别诊断,高尿酸血症的诊断,日常饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平420mol/L即可诊断高尿酸血症 如出现特征性关节炎表现、尿路结石或肾绞痛发作，伴有高尿酸血症应考虑痛风 关节液穿刺或痛风石活检证实为尿酸盐结晶可做出诊断 X线检查、C
8、T或MRI扫描对明确诊断具有一定的价值 急性关节炎期诊断有困难者，秋水仙碱试验性治疗有诊断意义,内科学（第9版）,继发性高尿酸血症或痛风具有以下特点 儿童、青少年、女性和老年人更多见 高尿酸血症程度较重 40的病人24小时尿尿酸排出增多 肾脏受累多见，痛风肾、尿酸结石发生率较高，甚至发生急性肾衰竭 痛风性关节炎症状往往较轻或不典型 有明确的相关用药史,诊断与鉴别诊断,继发性高尿酸血症的鉴别诊断,内科学（第9版）,诊断与鉴别诊断,内科学（第9版）,预防与治疗,防治目的：控制高尿酸血症，预防尿酸盐沉积；迅速终止急性关节炎的发作；防止尿酸结石形成和肾功能损害,一般治疗,控制饮食总热量 限制饮酒和高嘌
9、呤食物（如心、肝、肾等）的大量摄入 每天饮水2000ml以上以增加尿酸的排泄 慎用抑制尿酸排泄的药物如噻嗪类利尿药等 避免诱发因素和积极治疗相关疾病等 放疗或化疗时要严密监测血尿酸水平,内科学（第9版）,高尿酸血症的治疗,排尿酸药,预防与治疗,适合肾功能良好者；当内生肌酐清除率30ml/min时无效 已有尿酸盐结石形成，或每日尿排出尿酸盐3.57mmol（600mg）时不宜使用 用药期间应多饮水，并服碳酸氢钠36g/d 剂量应从小剂量开始逐步递增 常用药物：苯溴马隆（benzbromarone） 成人起始剂量2550mg/d，25周后根据血尿酸水平调整剂量至75mg/d或100mg/d，eGF
10、R2060ml/（min1.73m2）病人推荐50mg/d，eGFR20ml/（min1.73m2）或尿酸性肾石症病人禁用，服用时须碱化尿液，将尿液pH值调整至6.26.9，心肾功能正常者维持尿量2000ml以上,内科学（第9版）,抑制尿酸生成药物（别嘌醇）,预防与治疗,高尿酸血症的治疗,别嘌醇通过抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸的生成减少 成人初始剂量50100mg/d，未达标病人每次可递增50100mg，最大剂量600mg/d。待血尿酸降至360mol/L以下，可减量至最小剂量 肾功能不全病人适当减量，肾功能不全G5期病人禁用 HLA-B*5801基因检测：别嘌醇可引起皮呋过敏反应及肝肾功能损伤，
11、严重者可发生致死性剥脱性皮炎。HLA-B*5801基因阳性、应用噻嗪类利尿剂和肾功能不全是别嘌醇发生不良反应的危险因素，在服用别嘌醇治疗前进行该基因筛查，阳性者禁用,内科学（第9版）,预防与治疗,高尿酸血症的治疗,抑制尿酸生成药物（非布司他）,新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂 初始剂量2040mg/d，25周后血尿酸不达标者，逐渐加量，最大剂量80mg/d 主要通过肝脏清除，在肾功能不全和肾移植病人中具有较高的安全性，轻中度肾功能不全（G13期）病人无需调整剂量，重度肾功能不全（G45期）病人慎用 不良反应包括肝功能损害、恶心、皮疹等,内科学（第9版）,新型降尿酸药物,预防与治疗,高尿酸血症的治疗,碱性药物,碳酸氢钠可碱化尿液，使尿酸不易在尿中积聚形成结晶，成人口服36g/d，长期大量服用可致代谢性碱中毒，并且因钠负荷过高引起水肿,尿酸氧化酶将尿酸分解为可溶性产物排出。拉布立酶（rasburicase）和普瑞凯希（pegloticase） 选择性尿酸重吸收抑制，RDEA594（lesinurad）通过抑制新型尿酸转运蛋白1（URATl）和有机酸转运子4（OAT4）发挥疗效,内科学（第9版）,
