1、第三讲第三讲原料药质量控制及稳原料药质量控制及稳定性资料要求解读定性资料要求解读康建磊国家食品药品监督管理局药品审评中心目录目录l一、前言一、前言l二、质量控制部分二、质量控制部分l三、稳定性研究部分三、稳定性研究部分l四、总结与说明四、总结与说明一、前言一、前言l 质量标准-质量保证体系的重要组成部分。l 药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等。l 质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。l 质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量。l 质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，具有法定约束力。l 稳定性研究-揭示药品在各种环境因素（如温度、湿
2、度和光等条件）影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确立药品的有效期以及贮藏条件。前言l 质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质 质量标准质量标准- -药物研发中的药物研发中的“质量显示器质量显示器” 设计控制设计控制- -通盘思考、筛选优化、放大验证、确定通盘思考、筛选优化、放大验证、确定 目标目标- -药品及工艺药品及工艺 过程控制过程控制- -科学可行的制备工艺科学可行的制备工艺(GMP(GMP、SOP)SOP) 有效的中间体质量控制方法有效的中间体质量控制方法 重点控制重点控制- -检验揭示品质，包材、贮藏、有效期保检验揭示品质，包材、贮藏、有
3、效期保 持品质持品质原料药质量控制体系原料药质量控制体系物料/包材控制生产过程控制终产品控制中间体控制和检测过程控制环境控制工艺参数CTD格式中的质量控制及稳定性研究格式中的质量控制及稳定性研究不仅是格式化的要求与国际接轨的不仅是格式体现了全面、系统的药品质量控制体系二、质量控制部分二、质量控制部分l基本要求l解读与分析l问题与讨论基本结构基本结构CTD格式3.2.S.4原料药的质量控制 3.2.S.4.1质量标准 3.2.S.4.2分析方法 3.2.S.4.3分析方法的验证 3.2.S.4.4批检验报告 3.2.S.4.5质量标准制定依据3.2.S.5对照品附件2格式10.质量研究工作的试验
4、资料及文献资料。11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12.样品检验报告书3.2.S.4.1质量标准质量标准l 基本要求：基本要求：按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架 期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。检查项目方法（编号）放行标准限度货架期标准限度性状鉴别有关物质晶型残留溶剂含量解读与分析解读与分析l 放行标准与货架期标准l CTD表格式的质量标准，有别于以往的Chp格式l 原料厂与制剂厂标准同一原料药可根据各制剂的不同特点，设置不同的针对性质控项目 注射剂、口服、外用 晶型、粒度l SFDA审定颁布Chp格式的标准，申报时需在CDE网站电子提交3.2.S.4.13.2
5、.S.4.2分析方法分析方法基本要求基本要求l 质量标准中各项目的具体检测方法l 质量和稳定性研究中使用、但未订入质量标准的分析方法l SOP格式的分析方法，有别于以往的Chp格式解读与分析解读与分析 CTD下的分析方法对检测操作的规程和关键控制点加以细化和具体化，形成SOP，确保了分析结果的准确、可靠、可重现，成为企业质量管理体系的重要文件。l 标准化规范了检验操作可靠检测结果的保障l 质量标准的SOP试验操作标准化理念的体现3.2.S.4.2问题讨论问题讨论分析方法选择的相关考虑l 常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法。l 分析方法应尽量简便、快捷、先进。l 检测方法首选测定原理为
6、业内人员熟知的药典方法。l 注意质量标准中个方法的互补性。l 针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法。 SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则3.2.S.4.23.2.S.4.3分析方法的验证分析方法的验证 基本要求基本要求 涵盖内容：方法学研究与方法学验证 验证依据：相关指导原则、Chp附录 结果呈现：方法、数据、表格、图谱项目验证结果专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性解读与分析解读与分析l 验证内容与结果：根据检测项目的要求、结合检测方法的特点，全面、针对性的验证方法的可行性。l 原则上每个检测项目所采用的分析方法均需要进行方法验证。l 可不验证：现行版C
7、hp凡例和附录收载的常规项目，如硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、pHl 资料要求同制剂3.2.S.4.33.2.S.4.4批检验报告批检验报告基本要求基本要求l 提供不少于三批连续生产样品的检验报告。解读与分析解读与分析l 目的：依据、方法重现性、工艺波动性 实际研发过程会有多批数据，一般情况下，除批检验报告外，还需要提供各个批次检测结果的数据汇总。l 检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2相对应。l 样品应能够代表上市产品的质量。 3.2.S.4.5质量标准制定依据质量标准制定依据基本要求基本要求l 标准起草说明 项目设置的全面性与针对性、检测方法的科学性和可行性、
8、限度制定的依据和合理性。l 产品质量信息 逐项说明质量研究资料显示的产品质量情况，包括与已上市产品进行的质量对比研究资料及结果。解读与分析解读与分析l 从项目设置、分析方法和限度三方面论述质量标准能否有效控制药品质量。l 自制品的批数、批号、批产量，市售药品的来源、批号；对比研究的项目、结果，全面评估其质量是否“一致”或“等同”。l 报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂质已在国家标准、国外药典、原研厂标准或进口注册标准中收载，哪些杂质已在本品质量标准中进行了控制。l 关注影响产品安全性、有效性的重要质量特征，如粒度、晶型等研究。3.2.S.4.5问题与讨论问题与讨论 1、质
9、控项目选择的相关考虑、质控项目选择的相关考虑 2、标准限度确定的相关考虑、标准限度确定的相关考虑 3、如何实现杂质的全面控制、如何实现杂质的全面控制3.2.S.4.5问题讨论问题讨论1、质控项目选择的相关考虑、质控项目选择的相关考虑l 参考标准要素，设置常规研究项目。l 充分考虑品种特点，结合CMC研究结果，确定针对性的质 控项目。l 注意与药品安全、有效以及制剂生产等有关的重要项目。l 关注检测项目的互补性、原料药与制剂标准的关联性。l 跟踪同品种或同类品种国际前沿质量控制发展动态，不断 提升质控水平。 l 根据上市后的变更情况，必要时调整质量控制的相关内容。 SFDA化学药物质量标准建立的
10、规范化过程技术指导原则 ICH Q6A3.2.S.4.5问题讨论问题讨论2、标准限度确定的相关考虑、标准限度确定的相关考虑l 基于对药品安全性和有效性的考虑l 药典标准l 相关研究资料，与原研产品的质量对比l 用于毒理和临床研究用样品的试验数据l 加速试验和长期试验的稳定性研究结果l 生产工艺、分析方法可能波动的合理范围 SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 ICH Q6A3.2.S.4.5问题讨论问题讨论3如何实现杂质的全面控制？如何实现杂质的全面控制？3.2.S.4.5杂质谱分析杂质谱分析杂质控制理念的变迁3.2.S.4.5杂质谱控制杂质控制纯度控制第二次飞跃第一次飞跃杂质
11、谱 各种杂质及总量 各种杂质可能的来源杂质谱分析的检测手段杂质谱分析的检测手段3.2.S.4.5杂质挥发性杂质无机杂质有机杂质残留溶剂其他HS-GCGC-MSRP-HPLC互补方法梯度洗脱不同检测器HPCE颜色控制HPGPCHPTLC离子色谱ICP-MS杂质谱分析的切入点杂质谱分析的切入点l依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质l基于结构特征，分析可能得降解产物l通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出l与原研市售的杂质情况对比研究，明确杂质异同l3.2.S.4.51、强制降解、强制降解l 确定潜在的降解产物情况，了解药物的降解途径l 用于检测方法的专属性验证l 更好的了解药物分子内在的稳定性情况
12、试验设计：试验设计：l 样品：一批l 试验内容：热（高于加速试验温度10，如50、60）、湿（RH75%或更大）、氧化、光照、水解等l 样品状态：固体，溶液或混悬液 ICH Q1A（R2）3.2.S.4.5强制降解强制降解 指导原则中并未明确具体的试验条件指导原则中并未明确具体的试验条件（强度、持续时间），需研究者根据（强度、持续时间），需研究者根据药物的化学结构特征进行设计、试验，药物的化学结构特征进行设计、试验，选择适度的降解条件。选择适度的降解条件。3.2.S.4.5Enalapril Maleate的强制降解试验的强制降解试验溶液状态降解条件降解情况酸水解0.1N稀盐酸，80下18h约
13、降解20%，降解产物为、碱水解0.1N氢氧化钠水溶液， 80下3h完全降解为氧化30%双氧水，5天无明显降解光照2mg/ml的水溶液和0.1N稀盐酸，分别在40下进行白炽光1.25106 Lxh、紫外光210Wh/m2仅在酸溶液中产生降解产物、3.2.S.4.5固体状态降解条件降解情况热50下2个月无明显降解光照在40/RH75%的湿热条件下进行光照试验无明显降解湿热40/RH75%下试验3个月降解产物、2、杂质谱分析、杂质谱分析甄别需要重点控制的遗传毒性杂质甄别需要重点控制的遗传毒性杂质毒物数据库中的警惕结构！3.2.S.4.5信息链接信息链接EMA/CHMP遗传毒性杂质限度指导原则l 基本
14、思路 以“可引起遗传毒性的结构”数据库为依托。 根据有机化学原理，分析、甄别API合成、纯化和贮藏过程中可能产生实际和潜在的含有相同结构单元的杂质。l 按风险级别分类管理 有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物 参照Q3C“杂质指导原则”中二类溶剂的限度确定方法，计算“每日最大允许暴 露量”（PDE） 无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物 替代研究，消除杂质 如无法避免，CMC控制在“合理可行的最低限量（ALARP）”l 评估遗传毒性杂质的决策树 3.2.S.4.53、杂质谱分析、杂质谱分析甄别不适宜的合成路线甄别不适宜的合成路线3.2.S.4.54、杂质谱分析、杂质谱分析建
15、立针对性控制特定杂质的分析方法建立针对性控制特定杂质的分析方法 某药物，基于工艺的杂质谱分析可能产生双氮杂质B，但起初建立的分析方法未检测到，鉴于其遗传毒性，重新建立针对性方法检出，尽管含量低，仍予以严格控制（杂质对照品法，ppm水平）。 从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法杂质杂质研究中科学的思维模式研究中科学的思维模式3.2.S.4.55、金属试剂残留量控制、金属试剂残留量控制 Chp重金属检查法 远远不够的措施 某注射剂原料药制备工艺用到无水钯碳催化剂，钯的PDE10g或浓度1ppm，本品采用Chp重金属检查法，限度10ppm，且专属性差，难以有效控制
16、钯残留量。3.2.S.4.5信息链接信息链接EMA/CHMP金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则l 按风险级别分类管理 第1类金属：具有显著安全性担忧。已知或怀疑的致癌性其他显著毒性。 1A亚组：Pt、Pd 1B亚组：Ir、Rh、Ru、Os 1C亚组：Mo、Ni、Cr、V 第2类金属：具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。Cu、Mn等 第3类金属：安全性担忧最小。无明显毒性。Fe、Zn等。l 限度控制 允许日接触量（permitted daily exposure,PDE） 浓度限制（Concentration Limits） 浓度限度（ppm）=PDE(g/天)/每日给药量（g/天） 3
17、.2.S.4.5EMA/CHMP分析方法分析方法l合适的、经验证的、专属性的方法 金属残留的形式可能不同于催化剂和试剂的初始形式 公认的药典方法或其他适宜的方法 仅有第2类或第3类金属，可采用非专属性的方法 对于1B亚组金属，可以接受0.5ppm的检测限lChp重金属检查法半定量测定方法，通常不适用于金属的定量测定。3.2.S.4.53.2S.5对照品基本要求基本要求l 如使用药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。l 如使用自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。解读与分析解读与分析l 标准品、对照品 药品不同研发阶段推进的基准物量值传递和溯源、保持药物物质 基础的恒定。 执行质量标准
18、的实物对照，量值传递的重要载体，药品质量控制的 物质要素。l 赋值、定性、方法适用性确认、仪器校正l 检测方法与标准物质为质量标准体系的重要元素l 标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质。由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应（不包括色谱用的内标物质）。l 标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位计；用于其他用途的标准物质称为对照品。l 标准品、对照品的建立或变更批号时，应与国际标准品或原批号标准品、对照品对比，并经过协作标定和一定的工作程序进行技术审定。l 材料均匀、性能稳定、量值准确3.2.S.5法规与现状法规与现状l药品
19、注册管理办法： 第一百四十条第一百四十条 中国药品生物制品鉴定所负责标定国家药中国药品生物制品鉴定所负责标定国家药 品标准物质。品标准物质。 第五十六条第五十六条 申请人在申请新药生产时，应同时向中国申请人在申请新药生产时，应同时向中国 药品生物药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。 附件附件2，申报资料，申报资料11：提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来：提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。l现状现状 对照品对照
20、品(标准品标准品)的应用前置于中检索的制备和标定的应用前置于中检索的制备和标定 研发者对标准物质的技术要求了解不多研发者对标准物质的技术要求了解不多 未反映出标准物质信息、标准物质使用不当、研究信息不全面未反映出标准物质信息、标准物质使用不当、研究信息不全面 。3.2.S.5标准物质的级别标准物质的级别l 从量值传递考虑，常把标准物质分为两个级别：一级（国际级、国家级）标准物质和二级（部门级）标准物质。l 2004年WHO药品标准专家委员会提出“关于建立二级化学对照品的具体指导原则”，用于二级化学对物质的建立，作为国家或区域性组织的法定标准物质。l 企业可以按照二级化学对照品的工作程序建立自己
21、的工作对照品。l 对照品建立的关键是要能溯源到上级标准物质，采用该对照品检测结果存在争议时，应采用一级对照物质复检。3.2.S.53.2.S.5比较项目一级标准物质 二级标准物质发放者国家计量机构或其确认的机构国际组织（WHO） 行业主管部门确认的机构 特性量值的计量方法和定值途径 1、定义法定量计值2、两种以上原理不同的准确可靠方法计量定值3、多个实验室用准确可靠的方法协作计量定值1、两种以上原理不同的准确可靠方法计量定值2、多个实验室用准确可靠的方法协作计量定值3、用精密计量法与一级标准物质直接比较计量定值准确度根据使用要求和经济原则，尽可能达到较高准确度，至少比使用要求的准确度高3倍以上
22、高于现场使用要求的3至10倍均匀性取决于使用要求取决于使用要求稳定性较长，至少1年要求略低主要用途1、计量器具的校准2、标准计量方法的研究与评价3、一级标准物质鉴定4、准确度计量现场应用1、计量器具的校准2、现场计量方法的研究与评价3、日常分析、计量的质量控制（现场应用）研发中标准物质选用的一般考虑研发中标准物质选用的一般考虑l 中检所已有发放、提供中检所已有发放、提供l 使用方法与说明书相同 使用中检所提供的现行批号标准物质，并提供其标签、使用说明书，不应使用其他来源。l 使用方法与说明书不同 定性对照品用作定量、效价测定用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等，建议采用适当
23、方法重新标定，并提供标定方法和数据； 色谱法含量测定用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。l 中检所尚无对照品供应时中检所尚无对照品供应时l 使用可靠来源的对照品（标准品）国外官方对照品（标签、说明书）。l 制备标定对照品（标准品）提供相应研究资料，制定对照品质量标准。l 及时与中检所接洽上市后标准物质标定事宜。3.2.S.5自制标准物质的相关信息自制标准物质的相关信息l 主成分对照品 通用名、结构式、分子式、分子量 化学名、含量、来源、用途、贮藏 制备方法 定量：各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量测定（各种技术）l 杂质对照品 名称、结构式
24、、分子式、分子量 化学名、含量、来源、用途、贮藏 定性：UV,IR,NMR,MS,X-射线衍射（解析或提供对照图谱） 定量：各种杂质含量、主成分含量测定（各种技术）l 混合对照品（定位） 各组分名称、结构式、分子式、分子量，含量（如必要） 来源、用途、贮藏 定性具体方法与限度要求3.2.S.5三、稳定性研究部分三、稳定性研究部分l基本要求l解读与分析l问题与讨论基本结构基本结构CTD格式3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性 3.2.S.7.1稳定性总结 3.2.S.7.2上市后稳定性承 诺和稳定性方案 3.2.S.7.3稳定性数据 附件2格式14.药物稳定性研究的试验数据资料及文献
25、资料。15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。3.2.S.6包装材料和容器包装材料和容器基本要求基本要求l （1）包材类型、来源及相关证明文件：l （2）阐述包材的选择依据l （3）描述针对所选用包材进行的支持性研究项目包装容器包材类型包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号解读与分析解读与分析l 包材类型应明确结构材料、规格等。 例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。l 提供包材的生产商、注册证、质量标准、检验报告等证明性文件，包材注册是否在有效期内。l 选用依据是否充分。 避免不合理的包材使用：PVC（输液）、天然胶塞
26、、非易折安瓿等包材强制淘汰的材料。l 内包材是否对药品起到足够的保护作用：避光，防止微生物感染，避免氧气/水蒸气的渗透。3.2.S.63.2.S.7.1稳定性总结稳定性总结基本要求基本要求l 总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮藏条件和有效期。l 相关内容以表格形式提供。（1）试验样品批号生产日期生产地点批量包装试验类型例如，影响因素、加速、长期试验（2）研究内容（3）稳定性结论 对各项稳定性考察结果进行总结，并提出拟定的贮藏条件和有效期。3.2.S.7.1试验条件考察项目测定频率已完成的取样点解读与分析解读与分析l 试验样品： 影响因素
27、试验，一批。 加速和长期试验，三批，应具有充分的代表性。 至少为中试规模；其合成路线、生产工艺应与商业化生产一致，应能代表规模生产条件下的产品质量。 l 试验内容： 一般包括影响因素试验、加速试验和长期试验，在必要情况下进行中间条件试验。 试验条件、测定频率可参照相关指导原则进行。l 考察项目： 选择在药品贮藏期间易于变化，并可能影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便灵敏、客观、全面地反映药品稳定性。 各项目的检测方法和限度与货架期标准一致； 质量标准中未包括的项目，是否提供了方法学研究资料。l 有效期：药品的有效期将根据长期稳定性研究的情况最终确定。3.2.S.7.13.2.S.7.2
28、上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后稳定性承诺和稳定性方案基本要求基本要求l应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。l提供后续的稳定性研究方案。解读与分析解读与分析l 必要性 确定产品有效期最为可靠的依据是生产规模产品的稳定性考察结果 考察样品的代表性有限 可获得的生产样品的长期稳定性数据未能涵盖拟定有效期 l 承诺内容 上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察 每年至少有一批后续生产的样品加入到稳定性研究 如有异常，及时报告管理当局l 后续资料提交 无异常情况在注册时 出现异常情况，如需变更相关
29、条件（包材、贮藏条件、有效期） 补充申请3.2.S.7.23.2.S.7.3稳定性数据稳定性数据基本要求基本要求l以表格形式提供稳定性研究的具体研究数据，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。l具体表格参见制剂项下。总结及说明总结及说明l CTD资料布局模块化，数据整理表格化思路清晰、逻辑突出，避免研究项目的缺失。但需关注各模块间的有机联系，避免人为割裂l CTD格式的分析方法体现了分析操作标准化（SOP），以SOP文件的形式具体化、规范化检测过程中的关键控制点，保证检测结果的准确、可靠、可重现。l 检测方法与标准物质为质量标准体系不可分割的重要元素，CTD要求强化了标准物质在质量标准体系中的重要作用，全面确保质量标准对产品质量的有效控制。l CTD要求与国际接轨的不仅仅是格式。谢谢！谢谢！
