1、GMP与药品生产上海三共制药有限公司吴军2007.12.212022-6-22培训内容n我们的任务nGMP规范与药品生产nGMP与硬件、软件和人员的关系nGMP实施的策略与方法2022-6-22我们的任务在日常的生产和质量管理的全过程中确保： 产品药品： - 安全性 - 有效性 - 均一性 - 内在稳定性 2022-6-22药品质量各环节及法律法规系统临床前阶段： 化学 药学 毒理学临床阶段：一期(确认药学作用和安全性)二期(剂量研究，50-100病例)三期(对照试验，500-5000病例) 药政审查(资料和工厂)生产 / 四期临床商业化生产经销商药政检查医药 / 消费者 GLP 药品非临床研
2、究管理规范 GCP药品临床试验管理规范GMP / GCPGMP药品生产质量管理规范GAP中草药裁培规范GSP医药商品质量管理规范GUP 医药商品使用管理规范GPP 医院药房管理规范新药证书 生产许可证批准/转正2022-6-22我国药品管理法律法规体系n母法：q（药品管理法）n子法：q（中华人民共和国药品管理法实施办法）q（精神药品管理办法）q（中药品种保护条例）q（药品生产质量管理条例）q（新药审批办法）q（进口药品管理办法）2022-6-22药品管理的法制化n中华人民共和国药品管理法n2001年2月28日九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议通过n自200年12月1日起执行2022-6
3、-22药品管理法的主要内容:n目的： 为加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益 。管理范围： 在中华人民共和国境内从事药品的研制、生产、经营、使用和监督管理的单位或者个人，必须遵守本法 2022-6-22药品管理法的主要内容n第一章 总则 n第二章 药品生产企业管理 n第三章 药品经营企业管理n第四章 医疗机构的药剂管理n第五章 药品管理 n第六章 药品包装的管理 n第七章 药品价格和广告的管理 n第八章 药品监督n第九章 法律责任n第十章 附则 2022-6-22药品管理法与GMP的关系n是一个母法与子法关系。nGMP是药品管理法在药品生产企业的具
4、体实施的细则，与药品管理法紧密相连。2022-6-22什么是GMP？n药品生产质量管理规范nGMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的简称。n是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。2022-6-22药品质量n四性： 安全、有效、均一、稳定“治病” 还是 “致病” 质量的设计质量的设计 实现过程实现过程 质量判定质量判定 临床使用临床使用2022-6-22药品的质量缺陷：n第一类是设计质量缺陷。q在研发、临床试验中没被发现 “反应停事件”。q设计工艺转化为生产工艺困难。n第二类是生产质量缺陷。q原料原因
5、、生产过程、贮运过程，漏检错判。n第三类是用药质量风险q使用过程中误用、错用、滥用等q或使用方法不正确。2022-6-22现代药品生产的特点n原料、辅料品种多，消耗大；n采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；n药品生产系统的复杂性、综合性；n产品质量要求严格；n生产管理法制化。2022-6-22案案 例例 ： XXX混悬液标签错用事件2022-6-22案例描述n2000年5月26日8:30包装生产准备中心按照XXX混悬液批包装记录将该批所需要的包装材料送往N09包装生产线，生产线IPC人员依据批包装记录对来料进行了检查，并将来料编码填写在批包装记录上，确认合格后投入生产。生产开始时，经Q
6、A首检合格，正式开始生产。n首捡合格后，该生产线采用四班三运传方式连续生产。n经过五个班次近35个小时的生产后，在5月27日晚19：20，QA人员在进行生产线巡检时发现，该生产线所用标签（编码:020416）与批记录上规定的标签（020525）不符，此时已生产了15280瓶成品。2022-6-22印字包装材料管理流程：包装材料印制通知书 计划给定编码 建立BOM 编码输入ERP系统 建立批记录 依据批记录发料 使用前检查 QA首检 投入生产 2022-6-22原因分析n该批产品系首次采用安全防窃包装设计，产品所使用包装材料如：玻璃瓶、量杯、瓶盖、标签、说明书、纸盒和纸箱等包装材料均发生变化。但
7、是，生产线人员（包括QA首检 人员）均不清楚哪些包装材料发生了变化。n包装材料在使用前有三个工序要求按照编码对实物进行核对、检查，但这三个工序的执行人员均未按程序要求进行操作。导致标签发放错误。q包装生产准备中心q包装生产线的过程控制人员qQA首捡人员2022-6-22纠正及预防措施n当生产工艺、物料发生变化时，应及时将变化信息通知相关执行人员。以防止因为变化而产生的各种可能的差错。如：可在批记录上将相关变化信息进行标识。n加强人员培训，尤其是在生产工艺或物料发生变化时，应让相关执行人员充分理解新的变化及新的要求。n对旧版本材料状态及时进行控制，防止发料时出现误操作2022-6-22纠正及预防
8、措施n一切操作必须严格按照程序文件规定执行。q照章办事，GMP的基本要求q将GMP的要求作为一种工作习惯q加强工作责任心n？2022-6-22为什么在执行GMP？n我们的宗旨。n我们生产的产品特殊性所要求。n强化企业的科学化、系统化、规范化管理。q全过程管理q流程化管理q预防为主的管理q持续改进2022-6-22实施GMP的目的n保证药品质量n防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错2022-6-22GMP的目的n将药品生产中通过成品检测不能消除的风险降低到最低。q产品的意外污染，会损害健康甚至导致死亡；q包装的标签不正确，这意味患者拿到的药物时错误的；q活性成分
9、不够或超量，会导致治疗或副作用。2022-6-22GMP的目的n防止不同药物或组分之间发生混杂；n防止由其它药品或其它物质带来的交叉污染的情况发生，包括物理污染、化学污染、生物和微生物污染等；n防止差错，防止计量传递和信息传递失真，把人为的误差降低至最少限度；2022-6-22GMP的目的n防止遗漏任何生产和检验步骤的事故发生；n防止任意操作及不执行标准与底限投料等；2022-6-22GMPGMP执行执行n有章可循n照章办事n有案可查2022-6-22你今天生产的产品，你今天生产的产品，明天可能由你自己或明天可能由你自己或你所热爱的人使用，你所热爱的人使用，2022-6-22GMPGMP可视为
10、你生活中的一部分可视为你生活中的一部分2022-6-22GMP的思想n系统的思想n预防为主的思想n全过程控制的思想n全员参与的思想n技术与管理相结合的思想2022-6-22GMP内容 98版(十四章、八十八条及附录)n硬件：厂房与设施、设备n软件：管理规程，包括q物料管理q卫生管理q质量管理q文件管理q生产管理q销售管理(销售与收回、投诉与反映报告)q自检规范的基本概念规范的基本概念GMP训练有素的合适的合适的经过验证的可靠的完善的生产人员管理人员厂房设施设备原料包装材料生产方法检验监控售后服务2022-6-22适用范围、实施对象适用范围、实施对象n范围：药品生产的全过程n对象：影响药品生产的
11、各个方面、因素除药品生产企业外，如厂房设计、施工安装、设备制造、物料供应、储存、销售、监督管理等2022-6-22GMP十项基本原则1.明确各岗位人员的工作职责。明确各岗位人员的工作职责。2.在厂房、设施和设备的设计、建造过程中，在厂房、设施和设备的设计、建造过程中，充分考虑生产能力、产品质量和员工的身心充分考虑生产能力、产品质量和员工的身心健康。健康。3.对厂房、设施和设备进行适当的维护，以保对厂房、设施和设备进行适当的维护，以保证始终处于良好的状态。证始终处于良好的状态。2022-6-22GMP十项基本原则4.将清洁工作作为日常的习惯，防止产品污染。将清洁工作作为日常的习惯，防止产品污染。
12、5.开展验证工作，证明系统的有效性、正确性和开展验证工作，证明系统的有效性、正确性和可靠性。可靠性。6. 起草详细的规程，为取得始终如一的结果提起草详细的规程，为取得始终如一的结果提供准确的行为指导。供准确的行为指导。 2022-6-22GMP十项基本原则7. 认真遵守批准的书面规程，防止污染、混淆和差错。认真遵守批准的书面规程，防止污染、混淆和差错。8. 对操作或工作及时、准确地记录归档，以保证可追溯性，对操作或工作及时、准确地记录归档，以保证可追溯性，符合符合GMP要求。要求。9. 通过控制与产品有关的各个阶段，将质量建立在产品生通过控制与产品有关的各个阶段，将质量建立在产品生产过程中。产
13、过程中。10. 定期进行有计划的自检。定期进行有计划的自检。2022-6-22GMP的延伸nGood Management Practicesn工作质量管理规范q任职要求与培训q工作流程q工作标准q工作记录q工作计划与总结、评估2022-6-22GMP的硬件、软件与人的关系GMP行为现场厂房设施设备文件记录程序标准意识能力培训面谈现场查看查阅=+2022-6-22示例1:n条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品生产工艺要求相适应。n行为：q有关区域的环境控制标准（SOP）n现场：q现场的温湿度计的使用、安装n记录或文件：q各区域温湿度记录情况q贮存区域的温度分布的验证文件2022
14、-6-22示例2:n条款6402：分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查 外，是否在工作现场出现。 n行为：q有关文件管理程序（SMP）n现场：q有无失效文件q文件各版本管理情况n记录或文件：q文件受控发放记录q文件销毁记录q文件变更记录2022-6-22现场检查的方式n询问q相关人员q了解职责、GMP执行情况n现场查看q生产现场（物料、标示等）q物料存放q卫生清洁n查阅文件和记录q相关程序规定及记录填写q批记录2022-6-22案例：XX市药品GMP认证情况nXX市药品生产企业有19家、121个剂型。n目前已有17家、80个剂型通过药品GMP认证，企业和剂型的认证
15、比率分别为89.4%和66.1%。n自1997年以来，原国家药品监督管理局药品GMP认证中心先后23次派出GMP现场检查小组对该市的制药企业进行现场考核认证。2022-6-22XX市药品GMP认证缺陷项目统计分析表序号GMP认证条款缺陷频次缺陷频率主要问题136011058.8生产设备状态标志不全26501952.9文件制定不符合规定31602741.2压差装置不全46801741.2批生产记录欠规范完整51205529.4贮存区缺少防止差错措施61801529.4洁净区下水管设置不当74702529.4标签说明书使用记录不规范85302529.4洁净区卫生知识培训欠缺2022-6-22XX市
16、药品GMP认证缺陷项目统计分析表序号GMP认证条款缺陷频次缺陷频率主要问题90701423.5各级人员GMP培训考核不够100801423.5厂区道路不够平整111001423.5厂区“五防”设施不全121504423.5净化系统定期清洁维修保养记录欠缺132701423.5称量室缺捕尘设施146001423.5验证过程数据分析和文件资料欠全157403423.5个别质量检验仪器设备委托进行2022-6-22企业GMP实施中所面临的困难n涉及面广；n投入大；n企业管理基础低；n专业人员缺乏n时间紧；n要求高。2022-6-22实施的基本条件n充分理解GMP的要求；n有满足GMP要求所须要的人力
17、资源；n必要的资金投入；n需进行GMP规范的贯彻培训。 态度决定一切态度决定一切!2022-6-22GMP的几个误区n重硬件、轻软件；n重投资、轻管理；n重实物、轻人员；理解理解GMP的内涵的内涵 是产品需要，不是仅仅是满足是产品需要，不是仅仅是满足GMP条款条款追求达标、经济、实用三原则追求达标、经济、实用三原则 实现硬件、软件与人的有机结合实现硬件、软件与人的有机结合2022-6-22我们所追求的GMP实施目的n通过实施GMP，降低和避免生产质量风险的发生，提高产品质量；n通过实施GMP，提高企业的管理水平，建立完善的管理机制；n提高实施GMP，培养一大批企业的技术骨干，建立人才队伍； G
18、MP认证不是目的，认证不是目的， 仅仅是一种管理手段。仅仅是一种管理手段。2022-6-22实施GMP的策略n采用的世界先进的GMP规范和方法进行项目规划和设计；n生产管理与质量管理相结合；n强化管理层责任；n注重人员培训，n建立一整套文件化管理体系。2022-6-22实施GMP应具有的行为n良好的职业道德和个人素养职业道德和个人素养n培养和建立培养和建立GMPGMP意识意识 质量意识 风险意识 照章办事规范操作意识 质量保证意识 持续改进意识n形成良好的习惯形成良好的习惯 职业习惯 卫生习惯 学习习惯 2022-6-22实施GMP的思路n厂房规划和设备选型在设计上满足GMP规范要求，精心施工
19、和验收；n强化现场管理，是执行GMP的具体体现n抓好物流管理是实施GMP的核心n通过流程管理，建立文件化的管理体系，是实施GMP的基础n突出质量保证的参与力度，建立系统的生产质量管理体系n重点抓好员工培训，提高GMP意识，是实施GMP的保证n组织好验证，降低和避免生产质量风险发生2022-6-22实施GMP的思路（一）n厂房规划和设备选型在设计上满足GMP规范要求，精心施工和验收；q重视设计：满足生产和规范需要；q重视施工：达到规范要求；q重视验证：证明满足规范要求；q重视保养：保持符合规范要求。2022-6-22实施GMP的思路（二）q强化现场管理，是执行GMP的具体体现n卫生管理q洁具管理
20、：分类、整洁q工衣清洗：按时、区分q更衣要求：标准更衣程序q生产清洁、消毒：规定、执行和记录n物料控制q状态标识明确、信息完整q数量、帐、卡和实物一致q放行控制明确，质量参与q特殊物料管理（不合格物料、 返回产品、 样品等），规定区域、标识、隔离和记录q储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整2022-6-22实施GMP的思路q标识n文件、记录标识：有效版本控制n设备状态标识：完好运行待修停用n各种容器标识：已清洁待清洁有效期限n生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况n生产状态标识：生产品名批号生产开始时间n公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向n计量标识：校验合格有效期
21、停用校验不合格等2022-6-22 实施GMP的思路nSOP的熟悉程度q员工培训n相关的记录填写（批记录运行记录等）n现场管理的目标q要求：现场整洁、有序要求：现场整洁、有序q标识完整、清晰标识完整、清晰q记录填写完整、清晰、及时记录填写完整、清晰、及时q行为符合行为符合SOP2022-6-22实施实施GMP的思路（三）的思路（三）n抓好物流管理是实施GMP的核心。qGMP控制对象是物料q完善采购、入库、贮存、发放、领用、制造、包装、入库、销售等环节的流程管理；q通过物料管理完善生产与质量管理的接口；q通过物料管理完善生产计划管理体系。目标：生产与质量管理融为一体； 生产计划是物料管理的基础；
22、、2022-6-22案例：供应商及采购管理2022-6-22供应商及采购管理n供应商产品是公司产品的组成部分n产品成本的80%来自供应商n供应链的建立，使得公司与供应商必须成为战略合作伙伴关系2022-6-22供应商管理的目的n购买和使用质量稳定可靠的原、辅、包材料n保证公司产品质量的基本质量n促进供户提高管理水平和产品质量，适应公司管理要求n建立供需双方伙伴、双赢、互利的关系2022-6-22供应商及采购管理的工作范围n选择和评价供应商n对供应商的持续评价q供应商考核(质量、交货期、服务等)n供应商及采购相关的质量纪录管理q合格供应商清单q新供应商评价表q供应商审计报告n供应商评价标准202
23、2-6-22供应商及采购管理的工作范围n采购资料q采购产品的标准q相关要求q采购的审批n采购产品的检验q检验标准及方法2022-6-22供应商质量评价流程供应商初选背景资料样品试验合格否小批试用合格否中批试用合格否大批试用合格否考核供应商质量体系合格否列入合格供应商建立供应商档案，实施监督不合格合格不合格合格合格不合格合格不合格2022-6-22采购控制流程各部门采购申请提出采购计划及文件审批采购计划文件从合格供应商中采购采购产品检验合格否入库或投入使用纪录保存不合格合格2022-6-22实施GMP的思路（四）n通过流程管理，做好程序的有效性，是实GMP的基础q分析企业的管理现状；q设计管理流
24、程（取消合并重排简化）；q起草程序；q兼顾记录文件的设计目标：流程简介、高效 接口明确，责任明确 程序与记录一一对应2022-6-22流程设备管理(1)IQ验证草案文件准备(维修卡,润滑卡,校验程序操作SOP,清洗程序)到货验收购买合同购买申请(安全,环境与计量)与审批AR与审批市场调研固定资产预算与审核生 产 运 行2022-6-22流程设备管理(2)固定资产转移与报废定期校验与预防维修安全检查与0进入定人操作调节与维修校验,清洗与使用状态标识设备台帐(运行,清洗,校验,维修,故障处理)校验,IQ,OQ,PV,CV,清洗验证生 产 运 行2022-6-22实施GMP的思路（五）n突出质量保证
25、的参与力度，保证相关程序的有效执行q文件控制q验证管理q计量校验q设备预防维修q成品销售记录q实验室控制q供应商及采购控制q变更控制q偏差处理q客户投诉q不良反应监测2022-6-22实施GMP的思路n质量参与的目标： 要求：流程明确、简洁和高效， 职责明确，工作有序 原始记录整理、归类原始记录整理、归类 程序熟练掌握程序熟练掌握 检查程序的有效性检查程序的有效性 现场管理相联系现场管理相联系 覆盖覆盖225条要求条要求2022-6-22GMP实施重点GMP产品开发验证培训质量参与审计供应商控制实验室控制产品稳定性管理变更控制调查物料管理系统回顾客户投诉处理2022-6-22案例：变更管理20
26、22-6-22为什么要进行变更与偏差控制n保证标准的严格性n保证变更/偏差处理的有效性、准确性n强调QA的质量参与力度，履行必要的调查n便于质量追溯，进行质量跟踪n为质量信息系统提供基础信息2022-6-22什么是变更n为改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化2022-6-22案例1n2001年，QC在用酶标法测定浓度检验项目时，接到药检所的通知，要求将稀释液由原先的吐温和氯化钠稀释液改为注射水。2022-6-22案例2n2001年，生产部在接到市场部的反馈信息，得知原先印在说明书上的编号容易被人去掉，要求生产方面将出厂编号用钢字头的形式打在小盒上。2022-6-22案例3n
27、2002年3月，因供应商甲的原因，无法供货，将造成停产，经公司管理层研究决定向原先已取消供应商资格的供应商乙采购。2022-6-22案例4n2002年4月，生产部为优化现场管理，改进生产效率和流程，决定将安瓿印字机改换到原包装材料暂存间。2022-6-22案例5n2002年3月，生产部为提高收率目标，决定在灌封机上加装吹气装置，已减少玻屑的不合格品数，经简单的测试后，没有发现问题，就决定在2002年3月份生产中使用，取得较理想的效果。2022-6-22变更控制的对象n生产设备n公用系统n材料n检验标准与检验方法n生产工艺n生产条件n安全与环境条件2022-6-22变更控制的范围n适用于注册批产
28、品生产后的任一变更n适用于公司内与生产、质量相关活动的日常运作活动2022-6-22变更申请影响的相关方面n程序n文件n验证n培训2022-6-22变更控制的原则n未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行进行变更n变更的申请的批准/不批准q相关部门的审核q对支持性的记录和数据的评价和审核n对产品风险的评价及处理q药事法规q产品稳定性考察2022-6-22变更处理流程（一）申请部门QAQA相关部门注册部门终审人QA变更的理由、支持的数据审核申请进行评价确认变更内容填写变更意见进行确认批准/不批准/在一定条件下批准 批准：变更登记，反馈不批准：反馈2022-6-22变更处理流程（二）申请
29、部门QA执行变更填写变更执行结果 对变更执行结果确认对执行情况进行记录确认结果反馈相关部门2022-6-22变更处理相关部门的职责n变更申请部门q提供详细的变更方案、依据、q变更的执行q变更前的人员培训nQAq确认变更内容和支持的依据q对变更执行结果进行确认q变更处理文件的归档2022-6-22变更文件的管理n变更申请q变更描述q变更申请人q变更内容q变更的理由q变更的实施时间q相关的支持性文件n变更申请的编号q便于追溯的序列号2022-6-22变更文件的管理n变更申请的使用q相关部门q工作现场n变更申请的存档q确认所有的内容q相关变更内容执行的记载n变更申请的回顾q定期的汇总总结2022-6-22实施GMP的思路（六）n重点抓好员工培训，提高GMP意识，保证自觉遵守GMP要求。q岗位职责q相关的SOPq相关的记录填写要求qGMP常识目标要求：良好的精神面貌良好的精神面貌 熟练掌握相关的熟练掌握相关的SOP 记录填写符合要求记录填写符合要求2022-6-22实施GMP的思路（七）n组织好验证，降低和避免生产质量风险发生q完善的验证计划q验证技术的培训q验证结论的分析与总结q验证结论与相关文件的一种性保持2022-6-222022-6-22
