1、肿瘤新生血管形成与肿瘤发展肿瘤新生血管形成与肿瘤发展肿瘤抑制剂细胞毒药物/针对肿瘤靶向药物血管抑制剂作用机制抑制肿瘤细胞生长和阻断血管生成蛋白合成(例如bFGF，VEGF，TGF-a) 抑制内皮细胞对血管生成蛋白VEGF起作用bFGFVEGFTGF-a a内皮细胞Sandler AB, et al. Proc ASCO 2004;23:127 (Abs. 2000)“抗血管生成疗法抗血管生成疗法”示意图示意图细胞癌变细胞癌变小肿瘤小肿瘤肿瘤生长肿瘤生长分泌生长因子分泌生长因子诱发新生血管诱发新生血管新生血管向肿瘤供养新生血管向肿瘤供养癌细胞通过血管扩散癌细胞通过血管扩散肿瘤休眠肿瘤休眠血血 管
2、管阻断新生血管阻断新生血管血血 管管血血 管管新生血管生成与肿瘤生长、转移的关系Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期恶变前期恶性肿瘤恶性肿瘤肿瘤生长肿瘤生长血管侵袭血管侵袭微转移处于微转移处于休眠状态休眠状态明显的转移明显的转移(肿瘤无血管肿瘤无血管)(血管新生开始血管新生开始)(肿瘤形成血管肿瘤形成血管)(肿瘤细胞进入血管内肿瘤细胞进入血管内)(远道种植远道种植)(再次形成新生血管再次形成新生血管)30,663 p
3、apers published on angiogenesis from 1967 - April 20071,846 as of April 1, 20070500100015002000250030003500400045005000196719691971197319751977197919811983198519871989199119931995199719992001200320052007YearsNumber of papers4456 in 20063 in 197138 in 1980198 in 1990AngiostatinEndostatinAvastinMacuge
4、nThe VEGF family are critical tumor-secreted angiogenic factorsThe vascular endothelial growth factor (VEGF) family are critical tumor secreted signaling molecules that stimulate angiogenesis and lymphangiogenesisThere are five members of the VEGF family (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E) VEGF
5、-BVEGF-AVEGF-EVEGF-CVEGF-DVEGFs bind to VEGF receptors on endothelial cells VEGF family members bind to surface receptors on endothelial cells There are three VEGF receptors: VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3 VEGFR-1 and VEGFR-2 stimulate angiogenesis, VEGFR-3 stimulates angiogenesis and lymphangiogenes
6、isVEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3Different VEGF family members bind and activate different VEGF receptorsVEGFR-1 is activated by VEGF-A and VEGF-BVEGFR-2 is activated by VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D, and VEGF-EVEGFR-3 is activated by VEGF-C and VEGF-DOreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285. 内皮抑素内皮抑素 ESES 最初是从鼠的成血管
7、细胞瘤株培养液中最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。 内皮抑素内皮抑素 ES ES 是由细胞外基质成分胶原是由细胞外基质成分胶原 的羧基的羧基末端水解而来，含有末端水解而来，含有184184个氨基酸，分子量为个氨基酸，分子量为20 KD20 KD。 试验研究发现内皮抑素试验研究发现内皮抑素 ES ES 具有强烈抑制血管生成的具有强烈抑制血管生成的作用。作用。内皮抑素内皮抑素 EndostatinEndostatin 的发现的发现内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 ( (一一) ) Endostatin 能作
8、用于 VEGF 的受体 KDR/Flk-1，阻止 VEGF介导的信号传导。 Kim YM, et al. JBC, 2002, 277(31):27872-27879.干扰血管生成因子的作用：干扰血管生成因子的作用： 与与 bFGFbFGF 竞争结合，干扰其信号转导途径。竞争结合，干扰其信号转导途径。 下调下调 VEGF mRNA VEGF mRNA 和蛋白表达，直接阻断和蛋白表达，直接阻断 VEGF VEGF 受体的信号转导，从而抑制受体的信号转导，从而抑制VEGFVEGF介导的内皮细介导的内皮细胞迁移和血管生成。胞迁移和血管生成。内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 ( (一一) )Haj
9、itou A, et al. FASEB J. 2002, 16(13): 1802-1804.Urbich C, et al. FASEB J. 2002, 16(7): 706-708. 基质金属蛋白酶 MMP-2 在血管生成中发挥重要作用，Endostatin能结合 MMP-2 的催化活性区，阻断其作用。 Lee SJ, et al. FEBS letters, 2002:147-152.内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 ( (二二) ) Endostatin 能结合于 Tropomyosin, 破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。 MacDonald
10、NJ, et al. JBC, 2001, 276(27): 25190-25196内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 ( (三三) ) Endostatin 能抑制 Wnt 信号通路，促进 b-catenin 的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S 期的比例引起细胞周期停滞。 Hanai JI, et al. JCB, 2002, 158(3):529-539.内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 ( (四四) )对内皮细胞凋亡的影响：对内皮细胞凋亡的影响： ES ES 的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性活性,
11、 ,抑制抑制 bcl22 bcl22 、bcl2xl bcl2xl 和和bad bad 表达有关表达有关, , 而没而没有改变有改变 baxbax、p53 p53 、cdc25Acdc25A、p38 MAPK p38 MAPK 的基因表达。的基因表达。 ES ES 还能破坏微丝的完整性抑制内皮细胞的运动还能破坏微丝的完整性抑制内皮细胞的运动, ,诱导内皮细胞凋亡诱导内皮细胞凋亡, ,最终抑制肿瘤的生长最终抑制肿瘤的生长内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 ( (五五) )Shichiri M, et al. FASEB J, 2001, 15(6):1044-1053.Dixelius J,
12、et al. Blood, 2000, 95(11):3403-3411. Endostatin inhibits 65 different tumor types and modifies 12% of the human genome to downregulate pathological angiogenesis without side-effects. In humans, endostatin has virtually no toxicity and has revealed no resistance even when it has been administered to
13、 patients every day for up to 3.5 years without interruption. Endostatin, therefore, represents a model of a broad spectrum angiogenesis inhibitor that in the future could be a platform anti-cancer agent for coadministration with other therapies.内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 ( (五五) )Folkman J. Experimental Cel
14、l Research, 2005.Folkman J. Experimental Cell Research, 2005.内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 ( (六六) )Beyond Chemotherapy: Novel TherapeuticsReplace Current Therapy?Adjunct to Current Therapy?Combined with Chemotherapy,Radiotherapy and Surgery Endostatin 缺失的小鼠体内肿瘤生长速度加快2-3倍；而 Endostatin 表达水平高1.6倍的小鼠体内肿瘤生长速度相对于正常小
15、鼠减慢3倍。 Sund M, et al. PNAS, 2005, 102(8):2934-2939.内皮抑素的基因敲除试验内皮抑素的基因敲除试验内皮抑素与内皮抑素与DownDown综合症综合症 Down Syndrome (DS) Down Syndrome (DS) 又叫又叫2121 三体综合症，患者因为三体综合症，患者因为有有3 3条条2121号染色体而表现为智力障碍。号染色体而表现为智力障碍。EndostatinEndostatin 基因位基因位于于2121号染色体上，因此，号染色体上，因此，DS DS 患者血中患者血中 EndostatinEndostatin 水平水平较正常升高较正
16、常升高1/31/3。一个有趣的现象是这类患者中的实体瘤。一个有趣的现象是这类患者中的实体瘤发病率明显较正常人低。发病率明显较正常人低。 ZorickZorick T, et al. European Journal of Human T, et al. European Journal of Human Genetics, 2001, 9:811-814.Genetics, 2001, 9:811-814.肺癌分子靶向治疗进展肺癌分子靶向治疗进展上海第六人民医院 沈策博士靶向治疗靶向治疗定义: 肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体
17、、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。 器官靶向细胞靶向分子靶向主要分子靶向治疗的药物分类主要分子靶向治疗的药物分类 细胞受体细胞受体 西妥昔单抗西妥昔单抗 信号传导信号传导 吉非替尼吉非替尼 抗血管生成 Endostar靶点：即对癌细胞的生长和增殖起关键作用的特定位点。如细胞膜表皮生长因子受体、突变的基因、肿瘤的功能蛋白、受体和相应的配体、信号传导通路中的特定酶位点、以及与肺癌细胞增殖、分裂、侵袭和转移相关的基因理想的靶向：满足尽可能高的特异选择性，有特定的靶点，即理想的靶向：满足尽可能高的特异选择性
18、，有特定的靶点，即靶点在正常组织不表达或少表达，而在肿瘤组织特异性表达，靶点在正常组织不表达或少表达，而在肿瘤组织特异性表达，从而能特异性杀伤肿瘤细胞，不作用或仅很少作用于正常细胞。从而能特异性杀伤肿瘤细胞，不作用或仅很少作用于正常细胞。主要分子靶向治疗的药物主要分子靶向治疗的药物 小分子表皮生长因子受体（小分子表皮生长因子受体（EGFREGFR）酪氨酸激酶抑制剂）酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼吉非替尼(Gefitinib(Gefitinib，Iressa, Iressa, 易瑞沙易瑞沙) )；埃罗替尼（；埃罗替尼（Erlotinib, TarcevaErlotinib, Tarceva）抗抗EG
19、FREGFR的单抗的单抗 西妥昔单抗（西妥昔单抗（Cetuximab, ErbituxCetuximab, Erbitux）抗抗人表皮生长因子受体人表皮生长因子受体-2(HER2) 2 2的单抗的单抗 赫赛汀（赫赛汀（Trastuzumab, HerceptinTrastuzumab, Herceptin）Bcr-AblBcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼（伊马替尼（ImatinibImatinib）血管内皮生长因子受体抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂 Bevacizumab(Avastin)Bevacizumab(Avastin)抗抗CD20CD20的单抗的单抗 利妥昔单
20、抗（利妥昔单抗（RituximabRituximab美罗华 ）IGFR-1IGFR-1（促生长因子受体 ）激酶抑制剂激酶抑制剂 NVPNVPAEW541AEW541（胃肠道基质瘤 ）mTORmTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）激酶抑制剂）激酶抑制剂 CCICCI779779治疗局部晚期或转移性乳腺癌泛素蛋白酶体抑制剂泛素蛋白酶体抑制剂 BortezomibBortezomib分子靶向药物机理分类分子靶向药物机理分类 单克隆抗体 西妥昔单抗（西妥昔单抗（Cetuximab, Cetuximab, ErbituxErbitux）赫赛汀（赫赛汀（Trastuzumab, Trastuzumab, He
21、rceptinHerceptin）Bevacizumab(Avastin)Bevacizumab(Avastin)利妥昔单抗（利妥昔单抗（RituximabRituximab） 小分子化合物 吉非替尼吉非替尼(Gefitinib(Gefitinib，Iressa, Iressa, 易瑞沙易瑞沙) )埃罗替尼（埃罗替尼（Erlotinib, Erlotinib, TarcevaTarceva）伊马替尼（伊马替尼（ImatinibImatinib）NVPNVPAEW541AEW541CCICCI779779NSCLC in NCCN guidline2009靶向治疗对肺癌治疗的影响靶向治疗对肺癌治
22、疗的影响 治疗个体化变得更具操作性 治疗变得更加简便易行 传统的化疗理念(提高剂量强度和密度)将得到修正,用“有的放矢”的靶向治疗取代“斩尽杀绝” 为解决细胞毒药物的多药耐药性提供了新的选择；使改善肿瘤病人的生存质量成为现实； 可能为脑转移找到新的治疗手段肺癌肺癌EGFREGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂靶向治疗酪氨酸激酶小分子抑制剂靶向治疗 表皮生长因子受体(EGFR)是原位基因cerbB一1(her一1)表达产物。 40一50的非小细胞肺癌过度表达EGFR。 EGFR与配体形成二聚体能激活酪氨酸激酶(TK)，使肿瘤细胞增殖分裂和永生化 针对EGFR的靶向治疗在肺癌领域中将广泛运用 吉非替尼和厄
23、洛替尼。吉非替尼吉非替尼(gefitinib(gefitinib，IressaIressa，易瑞沙，易瑞沙) ) 药首先于药首先于2002年年7月月5日在日本被批准用于治疗晚日在日本被批准用于治疗晚期期NSCLC 2005年中国食品药品监管局批准用于治疗局部晚年中国食品药品监管局批准用于治疗局部晚期或远处转移的期或远处转移的NSCLC含铂类方案及多西紫衫醇含铂类方案及多西紫衫醇化疗失败的患者。化疗失败的患者。 口服小分子口服小分子TK抑制剂抑制剂 主要使癌细胞阻滞于主要使癌细胞阻滞于G1期。期。 可以抑制非小细胞肺癌可以抑制非小细胞肺癌(NSCLC)和其他肿瘤如结和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌
24、、前列腺癌、乳腺癌细胞的生直肠癌、头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌细胞的生长及存活长及存活吉非替尼吉非替尼(gefitinib(gefitinib。IressaIressa，易瑞沙，易瑞沙) )作用机制作用机制 竞争竞争EGFREGFR酪氨酸激酶催化区域上酪氨酸激酶催化区域上MgMgATPATP结合位点，阻断其信号传递结合位点，阻断其信号传递 抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡促进细胞凋亡 抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤血管生成吉非替尼吉非替尼(gefitinib(gefitinib。IressaIressa，易瑞沙，易瑞沙) )特点特点 起效快,77患者在一
25、个月内可见效果 效果客观可视，80的患者可见肿瘤缩小 患者选择性高：亚裔人群、腺癌尤其是细支气管肺泡癌、女性、非吸烟者疗效好 对脑转移的治疗具有一定价值GefitinibGefitinib在中国的注册临床试验在中国的注册临床试验 客观缓解率客观缓解率2727 疾病控制率疾病控制率54541 1 中位无进展生存时间中位无进展生存时间9797天天 1 1年生存率年生存率4444 中位生存期中位生存期11111 1个月个月厄洛替尼厄洛替尼( (erlofiniberlofinib。TarcevaTarceva，特罗凯，特罗凯) ) 2004年年11月月18日美国日美国FDA正式批准上市，用于治正式批
26、准上市，用于治疗至少接受过一种化疗方案失败的局部进展期或疗至少接受过一种化疗方案失败的局部进展期或转移性转移性NScLc。 高效、高特异性、可逆、选择性、口服的高效、高特异性、可逆、选择性、口服的HERlEGFRTK抑制剂。抑制剂。 通过抑制肿瘤细胞生长或促进肿瘤细胞凋亡达到通过抑制肿瘤细胞生长或促进肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤作用抗肿瘤作用新英格兰医学杂志 2005年联合化疗一线治疗模式联合化疗一线治疗模式 2005年年ASCO年会上报道的年会上报道的ECOG 4599研究成为晚期研究成为晚期NSCLC治疗的里程碑式研究治疗的里程碑式研究,该研究比较了该研究比较了卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇贝伐单抗贝伐
27、单抗的治疗效果。联合贝伐单抗组的治疗效果。联合贝伐单抗组OS显著延长显著延长2.3个个月月,达到达到12.5个月。这是晚期个月。这是晚期NSCLC一线治疗有史以来第一线治疗有史以来第一项一项OS超过一年的临床研究。超过一年的临床研究。 2007年年ASCO年会报道了年会报道了AVAIL研究研究,比较了比较了吉西他滨吉西他滨+顺顺铂铂贝伐单抗贝伐单抗的治疗效果。与不联合贝伐单抗组相比的治疗效果。与不联合贝伐单抗组相比,联合联合贝伐单抗组贝伐单抗组PFS显著延长显著延长,即使是低剂量即使是低剂量(7.5 mg/kg)贝伐单贝伐单抗抗,同样可起到延长同样可起到延长PFS的作用。的作用。 2008今年
28、今年ASCO年会报道了另一项年会报道了另一项期临床研究期临床研究FLEX研研究究,比较了比较了长春瑞滨长春瑞滨+顺铂顺铂西妥昔单抗西妥昔单抗治疗晚期治疗晚期NSCLC的的效果。联合西妥昔单抗组效果。联合西妥昔单抗组OS显著延长显著延长1.2个月个月,达到达到11.3个个月月,1年生存率为年生存率为47%。与化疗序贯使用模式与化疗序贯使用模式FAST-ACTFAST-ACT研究比较了吉西他滨研究比较了吉西他滨+ +顺铂方案序贯或不序贯厄洛替尼治疗的疗效顺铂方案序贯或不序贯厄洛替尼治疗的疗效与安全性与安全性, ,其中厄洛替尼在每个化疗周期的第其中厄洛替尼在每个化疗周期的第15281528天给药。虽
29、然序贯厄洛替天给药。虽然序贯厄洛替尼组尼组8 8周和周和1616周无进展率与对照组无显著差异周无进展率与对照组无显著差异, ,但但PFSPFS显著延长显著延长31%,31%,达达7.27.2周周, ,且疾病进展风险显著下降且疾病进展风险显著下降43%43%。两组血液学不良反应发生率相似。两组血液学不良反应发生率相似, ,序贯厄洛替序贯厄洛替尼组皮疹和尼组皮疹和腹泻腹泻发生率有所增高。发生率有所增高。该研究显示该研究显示, ,厄洛替尼与化疗序贯一线治疗晚期肺癌可能是一种有希望的治疗厄洛替尼与化疗序贯一线治疗晚期肺癌可能是一种有希望的治疗模式模式, ,如何进一步优化方案取得更大获益如何进一步优化方
30、案取得更大获益, ,尚待尚待期临床研究进一步探索。期临床研究进一步探索。厄洛替尼在多西他赛之后序贯使用可增强后者的厄洛替尼在多西他赛之后序贯使用可增强后者的M M期阻滞和诱导凋亡的作用期阻滞和诱导凋亡的作用, ,提示靶向与化疗序贯得当可能有协同作用。提示靶向与化疗序贯得当可能有协同作用。化疗后的维持治疗模式化疗后的维持治疗模式 该模式要求维持治疗药物可有效延长疾病该模式要求维持治疗药物可有效延长疾病进展时间进展时间(TTP)(TTP)或或OS,OS,且耐受性好且耐受性好, ,无累积毒无累积毒性。性。 已有两项已有两项期临床研究结果显示期临床研究结果显示, ,培美曲塞培美曲塞和吉西他滨用于含铂两
31、药联合化疗后的维和吉西他滨用于含铂两药联合化疗后的维持治疗持治疗, ,可显著延长可显著延长TTPTTP或或PFS 1.6PFS 1.6个月左右。个月左右。 目前目前, ,尚无尚无EGFR-TKIEGFR-TKI用于维持治疗的用于维持治疗的期临期临床研究发表。正在进行中的床研究发表。正在进行中的SATURNSATURN研究结研究结果明年有望公布果明年有望公布, ,值得期待。值得期待。药物副作用药物副作用小小 结结 靶向治疗是肿瘤治疗历史上的一个飞跃，靶向治疗是肿瘤治疗历史上的一个飞跃，既往的细胞周期性化疗药物将逐渐让位于既往的细胞周期性化疗药物将逐渐让位于靶向治疗药物。靶向治疗药物。 所谓的靶向治疗，将会随着新药物的逐渐所谓的靶向治疗，将会随着新药物的逐渐出现，逐渐淡化靶向的概念。取而代之的出现，逐渐淡化靶向的概念。取而代之的是药物机理的分类概念。是药物机理的分类概念。
